【摘 要】 2型糖尿病合并骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，中西醫(yī)對本病認(rèn)識不盡相同，治療方案也多種多樣，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2型糖尿病與骨關(guān)節(jié)炎存在年齡、肥胖、遺傳等共同致病因素，參與疾病的炎癥因子及調(diào)控炎癥信號通路相同，2型糖尿病也被認(rèn)為是促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生與發(fā)展的重要因素。強(qiáng)調(diào)早診斷、早治療，將降低血糖與緩解疼痛作為治療目標(biāo)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，2型糖尿病合并骨關(guān)節(jié)炎病機(jī)可概括為肝腎虛損、瘀血阻滯，以補(bǔ)益肝腎、活血化瘀為治療原則，針對不同個體，辨證使用中藥復(fù)方、單體、貼敷或針灸，可實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)治療。期待未來加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合治療，制定中西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化診療方案。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿??；骨關(guān)節(jié)炎；胰高血糖素樣肽-1受體激動劑；二甲雙胍；皮質(zhì)類固醇；中藥；針灸；綜述

糖尿病是以多飲、多食、多尿，以及消瘦為主要表現(xiàn)的一種內(nèi)分泌代謝性疾病，其病因復(fù)雜多樣，造成胰島素分泌或作用缺陷，危害巨大。目前，我國主要以2型糖尿?。╰ype2 diabetes mellitus，T2DM）的流行為主，約占糖尿病患者總數(shù)的90%［1-2］。骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是慢性并伴有退行性變的骨關(guān)節(jié)疾病，其臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)畸形、疼痛以及活動功能障礙，嚴(yán)重者甚至?xí)埣?，對患者生活質(zhì)量造成巨大影響，全球發(fā)病率已達(dá)15%［3］。T2DM與OA密切相關(guān)，互為因果，T2DM由于血糖升高異常，高糖環(huán)境下引起軟骨細(xì)胞外基質(zhì)代謝失調(diào)，促使軟骨細(xì)胞凋亡，加速OA的發(fā)生［4］；同時，由于OA患者活動有限，運(yùn)動量下降，導(dǎo)致體內(nèi)糖分能量消耗降低，血糖調(diào)控能力明顯不足，使血糖控制惡化［5］。近年來，T2DM合并OA（T2DM-OA）發(fā)病情況常見，具有顯著相關(guān)性，流行病學(xué)研究報道，T2DM患者患OA的總風(fēng)險及OA患者患T2DM的總風(fēng)險分別為1.46，1.41，T2DM患者的OA患病率及OA患者的T2DM患病率分別為29.5%、14.4%［6］。OA是一種代謝性疾病，與許多代謝性因素相關(guān)，其中T2DM被認(rèn)為是OA病情進(jìn)展的重要風(fēng)險因素［7］，T2DM-OA患者的臨床癥狀及軟骨退變情況較非糖尿病患者更嚴(yán)重，影像學(xué)表現(xiàn)更典型［8］。

T2DM-OA患者中，除血糖及關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀外，還常常合并代謝綜合征及心血管疾病等［9］。本病病程遷延，治療難度大，成為當(dāng)前社會面臨的嚴(yán)重健康問題，因而加強(qiáng)對T2DM-OA的研究，具有重要意義。中西醫(yī)在不同理論指導(dǎo)下治療T2DM-OA均取得良好療效，本文將從中西醫(yī)2個方面對T2DM-OA的病因病機(jī)和治療方法進(jìn)行總結(jié)，以期為后續(xù)治療提供依據(jù)。

1 T2DM-OA的西醫(yī)學(xué)認(rèn)識

西醫(yī)學(xué)研究表明，OA與T2DM存在密切關(guān)聯(lián)，T2DM被認(rèn)為是促進(jìn)OA發(fā)生與發(fā)展的重要因

素［10］。T2DM與OA均是代謝相關(guān)性疾病，存在年齡、肥胖、遺傳等共同致病因素，參與疾病的炎癥因子及調(diào)控炎癥信號通路相同，且存在諸多重合的基因表達(dá)，如miRNA-27a-3p、miRNA-98-5p、miRNA-26a-5p、miRNA-34a-5p同時在T2DM及OA中發(fā)揮重要的調(diào)控作用［11-12］。T2DM與幾種結(jié)締組織改變有關(guān)，包括骨和軟骨，使得骨密度下降，導(dǎo)致患者更容易發(fā)生骨骼疾?。?3］。葡萄糖濃度過高可使軟骨細(xì)胞遭到破壞，使OA中已經(jīng)形成的軟骨再次遭到破壞，對軟骨細(xì)胞的代謝也存在影響［14］。此外，T2DM也會對滑膜造成影響，高糖環(huán)境會誘發(fā)滑膜炎的發(fā)生。LUO等［15］研究顯示，滑膜液中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的高水平表達(dá)可能是DM患者多發(fā)OA的重要原因。

對于T2DM患者來說，營養(yǎng)攝入及體育鍛煉都是健康生活的一部分。美國糖尿病協(xié)會認(rèn)為，良好的生活方式管理是糖尿病護(hù)理的一個基本方面；但下肢OA會限制體育鍛煉，從而不利于T2DM患者血糖控制［16］。KENDZERSKA等［17］研究表明，OA疼痛致膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)活動受限，久坐不動的生活方式可顯著促進(jìn)55歲以上患者T2DM的發(fā)展。

2 T2DM-OA的中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)中并無T2DM-OA的病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)及癥狀，可歸屬于“消渴”及“骨痹”范疇。T2DM屬“消渴病”，“消渴”一詞首見于《素問·奇病論篇》，曰：“此肥美之所發(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！备鶕?jù)中醫(yī)學(xué)對消渴病的認(rèn)識，病因歸屬為先天稟賦不足，后天飲食失節(jié)，或情志失調(diào)，亦或勞逸失調(diào)等，病機(jī)為陰虛燥熱。消渴病病位在肺、胃、腎，且以腎為主。OA屬“骨痹”范疇，《素問·痹論篇》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！薄蹲C治匯補(bǔ)》曰：“元精內(nèi)虛，而三氣所襲，不能隨時祛散，流注經(jīng)絡(luò)，久而成痹?！币虼?，骨痹病因概括為外因風(fēng)寒濕邪、風(fēng)濕熱邪、跌撲損傷，內(nèi)因?yàn)閯谝菔д{(diào)、體虛、稟賦不足、嗜食肥甘等；主要病機(jī)為經(jīng)絡(luò)閉阻［18］。T2DM-OA的病機(jī)參考“消渴”合并“骨痹”，可概括為肝腎虛損，瘀血阻滯。肝腎虛損致腰膝酸軟，關(guān)節(jié)濡養(yǎng)不足，氣血陰陽虛損致使血行不暢而成瘀阻，引起本病的發(fā)生。

3 T2DM-OA的西醫(yī)治療

西醫(yī)對T2DM-OA的治療以降糖藥物與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇為主，同時輔以控制飲食、加強(qiáng)體育運(yùn)動、改變不良生活方式，或手術(shù)治療。降糖藥物主要有促胰島素分泌劑、胰島素增敏劑等。治療觀念強(qiáng)調(diào)早診斷、早干預(yù)，將降低血糖與緩解疼痛作為治療目標(biāo)［19］。

3.1 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰島素樣激素，在它的刺激下，胰腺β細(xì)胞可分泌葡萄糖依賴性胰島素。但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)二肽基肽酶4（DPP-4）對GLP-1的快速降解，使GLP-1不適于直接臨床應(yīng)用，由此催生出GLP-1類似物，如利拉魯肽、利司那肽、艾塞那肽等。該類藥物可減緩DPP-4降解，目前用于治療T2DM［20］。CHEN等［21］發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可激活GLP-1受體（GLP-1R），保護(hù)軟骨細(xì)胞，減少凋亡，并可減少炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的釋放，減輕大鼠膝關(guān)節(jié)OA模型軟骨退行性變。MEUROT等［22］通過實(shí)驗(yàn)證明，利拉魯肽可顯著降低軟骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中IL-6、前列腺素和一氧化氮的分泌以及炎癥基因的表達(dá)，減輕OA小鼠疼痛模型的疼痛相關(guān)行為，具有抗炎和鎮(zhèn)痛特性。DU等［23］研究表明，利司那肽通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子如IL-6和IL-8抑制炎癥反應(yīng)，并阻斷包括c-Jun n-末端激酶（JNK）、激活蛋白1（AP-1）和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路，改善氧化應(yīng)激，防止成纖維樣滑膜細(xì)胞死亡。目前，GLP-1類似物在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險也較低，但其臨床療效仍待進(jìn)一步研究。

3.2 二甲雙胍 二甲雙胍為雙胍類口服降血糖藥，目前臨床中廣泛應(yīng)用于T2DM的治療。該藥物主要通過提高胰島素敏感性、調(diào)節(jié)血糖水平發(fā)揮作用。其抗糖尿病作用是通過阻斷線粒體呼吸鏈激活A(yù)MPK介導(dǎo)的，導(dǎo)致單磷酸腺苷（AMP）/三磷酸腺苷（ATP）比值升高［24］。BAKER等［25］研究證實(shí)，二甲雙胍治療可顯著降低發(fā)生OA的風(fēng)險，對OA的發(fā)展具有保護(hù)性關(guān)聯(lián)，以二甲雙胍治療或預(yù)防OA的方式被應(yīng)用于臨床。YAN等［26］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍抑制OA軟骨細(xì)胞鐵死亡，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，緩解骨關(guān)節(jié)炎硬化。此外，二甲雙胍緩解小鼠軟骨下骨硬化的微觀結(jié)構(gòu)變化，減少異型血管生成。

LI等［27］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胃內(nèi)及膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射二甲雙胍的OA小鼠關(guān)節(jié)軟骨電鏡下?lián)p傷減輕，OARSI評分明顯降低。體外實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍不僅可以降低IL-1β的水平，還可以通過激活A(yù)MPK途徑提高Ⅱ型膠原的生成。FENG等［28］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍后的OA小鼠軟骨外植體的OARSI評分較低，MMP-13陽性細(xì)胞較少，證實(shí)二甲雙胍通過調(diào)節(jié)AMPK/mTOR信號通路，能夠有效緩解軟骨退化和衰老。

3.3 關(guān)節(jié)內(nèi)注射 關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇被廣泛用于治療OA。關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類固醇（如甲基潑尼松龍和曲安奈德酮）通常與局部麻醉劑（如利多卡因）聯(lián)合使用，以控制急性關(guān)節(jié)痛，效果在最初24～48 h內(nèi)起效，并可能持續(xù)長達(dá)4個月［29］。HABIB等［30］發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射甲基潑尼松龍可升高果糖胺水平，但只高于平均基線果糖胺水平的4.1%，且只有初期血糖水平短暫上升，對血糖影響較輕。研究發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射曲安奈德血糖水平顯著升高，在24 h內(nèi)達(dá)到最高，并在13 d內(nèi)血糖水平恢復(fù)正常［31］。關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射后可發(fā)生高血糖，盡管血糖升高時間短、水平較低，但僅限于血糖控制良好的糖尿病患者使用，并且在注射類固醇后要定期監(jiān)測血糖水平。

3.4 非藥物方式 手術(shù)治療通常是關(guān)節(jié)置換術(shù)、關(guān)節(jié)鏡病灶清創(chuàng)術(shù)等，當(dāng)上述所有方法都不能控制關(guān)節(jié)疼痛時進(jìn)行手術(shù)。SHOHAT等［32］研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者術(shù)后較高的血糖變異性與手術(shù)部位和假體周圍關(guān)節(jié)感染的發(fā)生率增加有關(guān)，應(yīng)努力控制術(shù)后早期的血糖變異性。李應(yīng)男等［33］臨床證實(shí)，踝關(guān)節(jié)鏡方法治療T2DM-OA手術(shù)切口較小，愈合快，能夠減少術(shù)后并發(fā)癥，顯著改善關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況。其他如體育運(yùn)動也可減輕T2DM-OA患者關(guān)節(jié)疼痛。研究表明，多模式運(yùn)動方案，包括一系列活動（有氧、阻力和柔韌性運(yùn)動），每周進(jìn)行2次中低強(qiáng)度溫水池運(yùn)動、每周2次的拉伸訓(xùn)練，并在12周的計劃中持續(xù)進(jìn)行［34］。對于肥胖的T2DM-OA患者，通過改善飲食，減輕體質(zhì)量也可以減少炎癥因子的釋放，減輕膝關(guān)節(jié)負(fù)荷，從而緩解關(guān)節(jié)疼痛［35］。對于病態(tài)肥胖的成年T2DM-OA患者可采用減肥手術(shù)治療，術(shù)后患者體質(zhì)量明顯減輕，并且對改善膝關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬等癥狀有很好的效果［36］。

4 T2DM-OA的中醫(yī)治療

4.1 中藥復(fù)方 吳鑫宇等［37］認(rèn)為，“陰虛燥熱，腎精虛衰”為T2DM-OA的主要病機(jī)，故使用補(bǔ)陰清熱的大補(bǔ)陰丸治療，該藥物可有效降低糖尿病大鼠血糖，減少關(guān)節(jié)液中IL-6、TNF-α及TGF-β1 mRNA表達(dá)量，減輕骨關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)。張鴿

等［38］以補(bǔ)氣活血、滋陰養(yǎng)血為基礎(chǔ)，輔以參芪降糖顆粒治療62例T2DM-OA患者，發(fā)現(xiàn)參芪降糖顆?？山档脱装Y因子表達(dá)水平，降低血糖，不良反應(yīng)癥狀輕微。陳燕斌等［39］認(rèn)為T2DM-OA以痰瘀交阻證較為多見，采用熟地黃、淮山藥、枸杞子等組成的中藥復(fù)方治療，可明顯減輕患者關(guān)節(jié)痛感、腫脹感，促進(jìn)關(guān)節(jié)功能活動好轉(zhuǎn)。張澤群［40］以地黃骨痛康膠囊治療肝腎陰虛、筋脈瘀滯證T2DM-OA患者70例，證明該藥可減輕患者膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬，且對患者血糖無明顯影響。

4.2 中藥單體 RAN等［41］發(fā)現(xiàn)，五味子素B降低MMP-3、IL-6水平，并促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的上調(diào)，通過抑制NF-κB-MAPK信號通路改善軟骨細(xì)胞炎癥和OA。有研究報道，姜黃素通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路，促進(jìn)COX-2和5-LOX活性，參與能量代謝的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，證實(shí)對OA、T2DM和血脂異常有治療作用［42］。張征［43］研究發(fā)現(xiàn)，對甲氧基肉桂酸可降低血糖，有效抑制破骨細(xì)胞的分化及骨吸收能力，有良好的抗氧化活性。研究表明，藏紅花及其活性物質(zhì)可以改變DM及OA患者miRNA的表達(dá)，對于此類疾病的預(yù)防與治療具有明顯優(yōu)勢［44］。

4.3 中藥貼敷 肖穎馥［45］以“溫陽通絡(luò)”為治療依據(jù)，采用溫經(jīng)通絡(luò)方局部熱敷治療T2DM-OA，結(jié)果表明，熱敷關(guān)節(jié)后可明顯緩解患者疼痛、關(guān)節(jié)僵硬，且對于關(guān)節(jié)酸痛患者效果較佳。劉麗

霞［46］以伸筋草、透骨草等藥物組成的中藥方劑濕敷局部患處，證實(shí)該藥可顯著降低IL-6、IL-1β含量和疼痛VAS評分，明顯改善患者疼痛狀況。金娜等［47］以自擬方糖痹消封包熱敷于膝關(guān)節(jié)處，可抗炎鎮(zhèn)痛，有效緩解肢體涼、痛、麻等不適，加快局部組織細(xì)胞代謝，降低炎性物質(zhì)影響。徐菊茂等［48］以獨(dú)活、蒼術(shù)等藥物組成的中藥方劑熱敷及熏噴膝關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹明顯減輕，膝關(guān)節(jié)功能活動恢復(fù)正常。

4.4 針灸治療 孫亮等［49］研究發(fā)現(xiàn)，針刺內(nèi)外膝眼、陽陵泉、梁丘等穴位，可以顯著改善關(guān)節(jié)僵硬、活動受限，降低VAS評分，促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。宋延龍［50］采用針刺陽陵泉、足三里、梁丘等穴位治療T2DM-OA患者84例，可顯著緩解疼痛，促進(jìn)靜脈回流，減輕膝關(guān)節(jié)局部肌肉痙攣。萬興［51］發(fā)現(xiàn)，電針刺激犢鼻、內(nèi)膝眼、陰陵泉等穴位，可有效干擾糖尿病患者胰島素抵抗，改善T2DM-OA患者疼痛，且血糖、糖化血紅蛋白均顯著下降。SEBAYANG等［52］采用激光針灸可顯著降低患者血糖、血脂水平，減輕體質(zhì)量，改善關(guān)節(jié)負(fù)重。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，T2DM-OA造成了嚴(yán)重的健康負(fù)擔(dān)，因此需要得到更多的關(guān)注。對于早期T2DM患者應(yīng)及早進(jìn)行干預(yù)，以延緩OA的發(fā)生與發(fā)展，治療目標(biāo)應(yīng)側(cè)重于保守方法，以關(guān)節(jié)疼痛緩解為導(dǎo)向，嚴(yán)格控制血糖。西藥對T2DM-OA患者疼痛的影響機(jī)制尚不清楚，其作用可能與降低炎癥相關(guān)蛋白的高表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。對于T2DM-OA患者應(yīng)積極控制血糖水平，改善胰島素抵抗；西藥治療作用快，但易出現(xiàn)血糖控制不穩(wěn)定、肝腎功能損傷等問題。關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療時，應(yīng)密切關(guān)注患者血糖水平，做好術(shù)前評估，以降低術(shù)后不良并發(fā)癥風(fēng)險。對于T2DM-OA患者，中醫(yī)多以“補(bǔ)肝益腎，活血化瘀”為治療原則，針對不同個體辨證論治，可實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)治療，有效改善臨床癥狀。中藥貼敷及針灸治療應(yīng)用范圍廣泛、操作簡單、起效較快，且不良反應(yīng)低，安全高效?，F(xiàn)階段，T2DM-OA病理、生理機(jī)制尚不清楚，用于治療T2DM-OA的藥物對血糖的影響仍然是一個多層面且復(fù)雜的問題?，F(xiàn)有治療方法雖多樣，但療程及療效尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療規(guī)范性有待完善。本文對T2DM-OA近年來的中西醫(yī)治療進(jìn)行綜述，以期在未來的治療中可加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合，為制定中西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化診療方案提供一定參考。

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收稿日期：2024-02-26；修回日期：2024-04-05