【關(guān)鍵詞】 SAPHO綜合征；司庫奇尤單抗；生物制劑；醫(yī)案

SAPHO綜合征特征是以滑膜炎（synovitis）、痤瘡（acne）、膿皰?。╬ustulosis）、骨肥厚（hyperostosis）、骨炎（osteomyelitis）為特征的綜合征，是一種罕見的皮膚和風(fēng)濕性炎癥表現(xiàn)，診斷具有挑戰(zhàn)性。本案患者在明確掌跖膿皰病（palmoplantarpustulosis，PPP）后，發(fā)生腰背、胸肋骨疼痛，核掃描發(fā)現(xiàn)前胸壁骨質(zhì)改變是最特異性的診斷性表現(xiàn)，治療過程中先后給予激素、非甾體抗炎藥、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑和白細(xì)胞介素-17A（IL-17A）抑制劑司庫奇尤單抗，癥狀好轉(zhuǎn)，炎癥指標(biāo)正常，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男，42歲，2022年11月1日就診。以反復(fù)四肢多發(fā)膿皰伴腰背胸骨痛8年余為主訴。患者2015年前無明顯誘因出現(xiàn)雙手掌、雙足底皮膚紅斑，伴有小膿皰，有脫屑，就診多家醫(yī)院皮膚科，明確診斷為PPP。先后予阿維A膠囊、復(fù)方甘草酸苷片口服，鹵米松乳膏外涂，雙手掌、雙足底皮膚紅斑有好轉(zhuǎn)，但停藥反復(fù)。2017年4月逐漸出現(xiàn)腰背部及雙側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛不適，影響日常生活，晨起腰背部無明顯僵硬感。后逐漸出現(xiàn)雙肩關(guān)節(jié)疼痛，無腫脹，左側(cè)胸骨處鈍痛，活動轉(zhuǎn)身后疼痛加重，不影響呼吸，無心慌、胸悶表現(xiàn)。疼痛無放射其他部位，呈游走性間斷發(fā)作，VAS評分7分。就診外院風(fēng)濕科和骨科查HLA-B27、類風(fēng)濕因子（RF）和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）均正常，紅細(xì)胞沉降率（ESR）65 mm·h-1，C反應(yīng)蛋白（CRP）15.2 mg·dL-1；骨掃描提示第5腰椎及骶骨骨代謝活躍；雙髖關(guān)節(jié)MRI提示左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎，伴髂骨骨髓水腫，兩側(cè)髖關(guān)節(jié)腔少量積液。予洛索洛芬鈉片每次60 mg，每日3次，口服。后自服布洛芬膠囊、阿維A膠囊；醋酸潑尼松每次15 mg，每日2次。期間因口干、唇炎等不良反應(yīng)停服阿維A膠囊，皮疹未發(fā)，但腰骶、胸骨疼痛癥狀間斷發(fā)作，擬“脊柱關(guān)節(jié)炎？”收住入院。病程中無足跟、外周小關(guān)節(jié)腫痛、晨僵，無雙肩、雙膝、雙肘關(guān)節(jié)疼痛，無指、趾炎，無反復(fù)虹膜炎，無眼干，無光過敏，無脫發(fā)，無雙手遇冷變白發(fā)紫。否認(rèn)銀屑病和家族史。體格檢查：雙側(cè)“4”字試驗陰性，左肩關(guān)節(jié)、胸骨有壓痛，左側(cè)髖關(guān)節(jié)有壓痛。實驗室檢查：血、尿、便常規(guī)正常，ESR 27 mm·h-1，CRP 6.35 mg·L-1，生化常規(guī)正常，RF、ASO、ANA、ENA、ANCA譜陰性，免疫電泳、免疫球蛋白、補體正常，血鈣、磷、甲狀旁腺素正常，HLA-B27陰性，T-spot.TB陰性。骨密度L4 Tscore-2.6。胸部CT：兩肺紋理增多。骶髂關(guān)節(jié)CT：左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)髂側(cè)關(guān)節(jié)面密度增高，L5～S1椎體終板炎。全身骨顯像：胸骨、雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)、骶骨異常放射性濃聚灶，提示局部骨代謝活躍。胸鎖關(guān)節(jié)CT：雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)骨皮質(zhì)連續(xù)，骨質(zhì)結(jié)構(gòu)完整，未見明顯異常密度影。胸骨柄左緣（左側(cè)第1前肋與胸骨關(guān)節(jié)處）局部骨密度增高，局部骨質(zhì)破壞，左側(cè)第1前肋與胸骨關(guān)節(jié)面毛糙、間隙偏窄。①雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)未見明顯異常；②附見左側(cè)第1前肋與胸骨關(guān)節(jié)炎。診斷：①SAPHO綜合征；②骨質(zhì)疏松癥。住院期間在給予非甾體抗炎藥、元素鈣和阿法骨化醇片基礎(chǔ)上（2020年11月和2022年

11月）予唑來磷酸抗骨質(zhì)吸收。2020年11月13日給予重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白

50 mg皮下注射，每周1次，癥狀有好轉(zhuǎn)，VAS評分3分。2020年12月15日給予培賽利珠單抗注射液每月1次，皮下注射，癥狀緩解，維持18個月后，癥狀仍有反復(fù)，VAS評分5分，不能排除藥物抗抗體反應(yīng)。2022年7月30日調(diào)整為司庫奇尤單抗注射液150 mg負(fù)荷劑量后，每月1次，皮下注射至今?，F(xiàn)在腰背、胸骨疼痛癥狀緩解，未有皮疹再發(fā)，ESR、CRP正常。一直密切隨訪中。

2 討 論

SAPHO綜合征是一種罕見的自身炎癥性疾病。其發(fā)病機制尚不清楚，據(jù)報道遺傳因素、環(huán)境因素（如感染）及免疫失調(diào)等多因素可能參與發(fā)病過程。炎癥反應(yīng)涉及多種細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-8、IL-18和TNF-α［1］。其臨床表現(xiàn)差異較大，有多樣骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)，包括受累部位疼痛、腫脹。這些表現(xiàn)可能呈慢性或發(fā)作性、復(fù)發(fā)性、局灶性或多灶性［2］。其中，胸壁和下頜骨是最常受累部位，表現(xiàn)為骨質(zhì)增生和骨炎。相鄰關(guān)節(jié)可發(fā)展為炎癥或強直［3］。而皮損常為暴發(fā)性痤瘡、聚合性痤瘡、膿皰性銀屑病、化膿性汗腺炎和PPP等。PPP發(fā)生率可達(dá)60%［4］，約70%的患者從皮膚癥狀到關(guān)節(jié)癥狀不足2年。而本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)也更迭多次，1994年由KAHN等［5］提出，在2003年被修訂。即符合以下任意一條：骨和（或）關(guān)節(jié)病伴有PPP；骨和（或）關(guān)節(jié)病伴有嚴(yán)重型痤瘡；成人孤立的無菌性骨肥厚或骨炎（除外痤瘡丙酸桿菌）；兒童慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎；骨和（或）關(guān)節(jié)病伴有炎性腸病，但同時除外感染性骨炎、骨腫瘤、非炎癥性致密性骨炎。可見本病主要依據(jù)共存表現(xiàn)作出臨床診斷。本案有典型的PPP加骨掃描示特征性“牛頭征”，前胸壁骨質(zhì)改變是最特異性診斷，即特征性皮膚損害和典型部位的影像學(xué)確立診斷。

SAPHO的治療基于病例報告、系列研究或?qū)＜乙庖姡?］。常見藥物包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗生素、雙膦酸鹽和生物制劑。對于關(guān)節(jié)疼痛首選非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素，僅對少數(shù)患者有效。JUNG等［7］報道10例SAPHO綜合征在胸鎖關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，部分改善良好。維A酸類（如阿維A、異維A酸）對PPP、痤瘡等皮損獲益［8］。有報道雙膦酸鹽對SAPHO綜合征反應(yīng)良好［9-10］。SAKELLARIOU［11］報道地舒單抗注射治療SAPHO綜合征取得令人鼓舞的療效。2002年以來有報道對常規(guī)治療不耐受者加用TNF抑制劑（英夫利昔單抗、依那西普或阿達(dá)木單抗）顯效［12-14］。近年發(fā)現(xiàn)IL-23/Th17軸可能參與并導(dǎo)致SAPHO綜合征骨質(zhì)增生模式［15］。在不同疾病活動度或使用不同藥物治療的SAPHO綜合征患者中觀察到了Th17軸的激活［16］。國內(nèi)有報道用司庫奇尤單抗成功治療SAPHO患者［17-18］。系統(tǒng)評價支持以上幾種機制，包括TNF-α抑制劑在骨關(guān)節(jié)和皮膚方面的療效，而抗IL-17和IL-12/IL-23治療的效果一般［19］。

本案患者最初運用維A酸、外用皮質(zhì)類固醇控制癥狀，2年后出現(xiàn)中軸脊柱關(guān)節(jié)（腰骶部、左胸肋骨）累及，依次予受體融合蛋白、單克隆抗體、IL-17A抑制劑生物制劑治療，PPP未再反復(fù)。值得一提的是，TNF-α抑制劑（依那西普）用于治療PPP［20］，但也可能會誘發(fā)PPP［21-22］，但筆者隨訪過程中并未發(fā)現(xiàn)。本病的進展常呈發(fā)作和緩解交替，惰性發(fā)展過程。有學(xué)者隨訪120例SAPHO綜合征患者5年以上，發(fā)現(xiàn)進展緩慢，有良好遠(yuǎn)期預(yù)后［23］。

綜上所述，本文報道1例SAPHO綜合征應(yīng)用生物制劑治療病情得到控制，曲折的診治過程提醒各?？漆t(yī)師仔細(xì)追問病史，避免誤診和漏診。治療很大程度上是受到脊柱關(guān)節(jié)病用藥策略的啟發(fā)，生物制劑和小分子物質(zhì)的應(yīng)用是難治性患者的選擇之一。本病可能代表一種慢性“反應(yīng)性”骨炎，提醒長期隨訪至關(guān)重要。

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收稿日期：2024-03-07；修回日期：2024-04-28