本文以罕見(jiàn)病性發(fā)育異常為例，闡述罕見(jiàn)病診斷難的原因，對(duì)破解罕見(jiàn)病診斷難提出建議，進(jìn)一步促進(jìn)社會(huì)各界參與對(duì)罕見(jiàn)病患者的扶助，切實(shí)改善他們的處境。

因?yàn)椤昂币?jiàn)”導(dǎo)致診斷難

性發(fā)育異常（DSD）是指由于基因、環(huán)境、飲食、接觸化學(xué)毒品等各種原因造成新生兒外生殖器外觀、性腺性質(zhì)、染色體之間存在矛盾的先天性或遺傳性疾病。這其實(shí)是一系列具有類似臨床表現(xiàn)的疾病的統(tǒng)稱，它們相通的也是最常見(jiàn)的表現(xiàn)為從患兒的外生殖器外觀上無(wú)法判斷性別。

如上所述，性發(fā)育異常是一系列相似疾病的統(tǒng)稱，如果細(xì)究可以將之分為數(shù)十種不同病因。但無(wú)論何種病因所致，其發(fā)病率均屬于罕見(jiàn)病范疇，從最高的接近0.6%至最低的0.1～0.2，均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于絕大多數(shù)新生兒常見(jiàn)病與先天性畸形。這就導(dǎo)致了國(guó)內(nèi)外大部分基層的婦產(chǎn)科與兒科醫(yī)師可能在其整個(gè)職業(yè)生涯中都很難遇到1例類似患者，而當(dāng)真的遇到此類疾病時(shí)，又會(huì)因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)不足而不知所措，甚至無(wú)法識(shí)別，造成嚴(yán)重的誤診、漏診。同時(shí)有限的檢測(cè)技術(shù)手段也束縛了醫(yī)師進(jìn)一步探索的可行性，時(shí)至今日也缺乏特別有效的方法來(lái)快速甄別罕見(jiàn)病。專業(yè)的醫(yī)師尚且如此，患者更加無(wú)所適從。更棘手的是此類病情又涉及患者極度隱私的問(wèn)題，部分患者與家長(zhǎng)在不威脅到生命安全的前提下，選擇了“鴕鳥(niǎo)政策”，長(zhǎng)時(shí)間諱疾忌醫(yī)，使得醫(yī)學(xué)界對(duì)于此類疾病的臨床資料收集極少而且非常分散，極少有專家與醫(yī)療機(jī)構(gòu)能夠系統(tǒng)地對(duì)這類患者作出精確診斷、治療與研究，更遑論總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行學(xué)術(shù)交流與發(fā)表學(xué)術(shù)論文。同時(shí)，醫(yī)學(xué)教材的編寫(xiě)與醫(yī)學(xué)專業(yè)的授課，遵循的是循證醫(yī)學(xué)的原則，對(duì)于學(xué)術(shù)界極少討論和發(fā)表論文的領(lǐng)域闡述不夠，造成下一代的醫(yī)學(xué)人才對(duì)于該病同樣知之甚少。因此，長(zhǎng)久以來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)于性發(fā)育異常的診斷始終處于非常初級(jí)的階段，常常需要走許多彎路，即使在有經(jīng)驗(yàn)的機(jī)構(gòu)，也需要進(jìn)行比常見(jiàn)疾病多得多的檢查方能初見(jiàn)眉目，導(dǎo)致此類患者的診療周期也會(huì)隨之相應(yīng)延長(zhǎng)。

對(duì)于任何一種罕見(jiàn)病而言，要提高診療精確度與效率，只有盡量將其變成“非罕見(jiàn)病”這一途徑。

更需要指出的是，性發(fā)育異常的臨床表現(xiàn)變化很大，根據(jù)現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)很難對(duì)所有的患者在青春發(fā)育期前作出明確診斷，對(duì)其將來(lái)的性發(fā)育作出準(zhǔn)確預(yù)估。由于現(xiàn)有的病例報(bào)道非常稀少，不足以使臨床醫(yī)師總結(jié)經(jīng)驗(yàn)與提煉疾病規(guī)律，進(jìn)行有把握的預(yù)判。換言之，目前對(duì)于性發(fā)育異常的診療具有很大程度的不確定性，很可能醫(yī)師就患兒當(dāng)時(shí)的狀況作出的抉擇，在一段時(shí)間后被發(fā)現(xiàn)是不符合患兒的性發(fā)育特性的，需要對(duì)患兒進(jìn)行再次評(píng)估并開(kāi)展商討，必要時(shí)甚至需要更改之前的診療方案。而且從現(xiàn)有的資料來(lái)看，患者到了成人期除了性發(fā)育之外還會(huì)出現(xiàn)新的問(wèn)題（包括性功能與生育能力的低下與喪失等），因此目前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為性發(fā)育異常的診療需要覆蓋全生命周期。只有對(duì)此類患者進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤隨訪，才能掌握稀少寶貴的臨床資料并總結(jié)他們的病情特點(diǎn)、治療效果、各種并發(fā)癥與最后轉(zhuǎn)歸。因此對(duì)于性發(fā)育異常等罕見(jiàn)疾病，往往需要消耗大量的醫(yī)療資源才能進(jìn)行最終確診與妥善治療。

提高診療精確度與效率

那么如何來(lái)解決這一難題呢？對(duì)于任何一種罕見(jiàn)病而言，要提高診療精確度與效率，只有盡量將其變成“不罕見(jiàn)病”這一途徑。具體而言可以從以下途徑著手：第一，國(guó)家在各省市設(shè)立1～2個(gè)專病中心或者按區(qū)域在全國(guó)范圍設(shè)立數(shù)個(gè)中心即可。不鼓勵(lì)所有醫(yī)院都開(kāi)展類似疾病的診療，這樣只會(huì)將本來(lái)較少的病例更加分散，病例數(shù)過(guò)少就無(wú)法為臨床醫(yī)師提供足夠可靠的經(jīng)驗(yàn)與研究方向?，F(xiàn)有的科研設(shè)計(jì)與臨床研究需要積累足夠的病例、血液和組織樣本才能取得令人信服的結(jié)果。因此，集中力量進(jìn)行相關(guān)疑難雜癥的攻關(guān)，有利于降低醫(yī)療與科研成本，有利于在醫(yī)療研究方面取得快速突破。第二，要提高基層醫(yī)院與人民群眾對(duì)于此類疾病的認(rèn)識(shí)程度。并不需要上述人群能精確診斷罕見(jiàn)病，但可以通過(guò)科普、講座、學(xué)習(xí)班等形式讓他們知道有此類疾病及患者的存在，普及一些基本知識(shí)，讓他們意識(shí)到該病的危害性與及時(shí)診療的重要性，隨后提供他們就醫(yī)和轉(zhuǎn)診的途徑，使得患者少走彎路，盡快進(jìn)入專病中心進(jìn)行正規(guī)診療。第三，醫(yī)院與科研機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行高端探索。大多數(shù)罕見(jiàn)病之所以診療困難，除了臨床醫(yī)師本身經(jīng)驗(yàn)少以外，更多是因?yàn)槿梭w出現(xiàn)了目前醫(yī)療技術(shù)不能識(shí)別的問(wèn)題，換言之，以現(xiàn)有的醫(yī)療思維與技術(shù)進(jìn)行診療，大概率是低效的摸索與試錯(cuò)。而臨床醫(yī)師即使本身科研思維能力較強(qiáng)，因?yàn)榫τ邢抟仓荒馨汛蠖鄶?shù)時(shí)間留給臨床工作，對(duì)于前沿科技的敏感程度與熟練程度也不如專業(yè)科研人員。因此，應(yīng)該鼓勵(lì)醫(yī)院與高級(jí)科研機(jī)構(gòu)進(jìn)行密切合作，由臨床醫(yī)師提供思路、資料與樣本，由科研人員進(jìn)行探索病因、研究機(jī)理、開(kāi)發(fā)新藥等一系列工作，取得相應(yīng)成果后再返回臨床進(jìn)行驗(yàn)證與應(yīng)用。專業(yè)人員各司其職才能更有效率。第四，由國(guó)家牽頭設(shè)立罕見(jiàn)病專病數(shù)據(jù)庫(kù)和基因庫(kù)，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)資源共享。這也是能顯著提高研究效率與基層醫(yī)生學(xué)習(xí)速度的重要手段之一。

罕見(jiàn)病能否通過(guò)大范圍的常規(guī)產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)和篩查？這也是許多人關(guān)心的話題。部分罕見(jiàn)病在胎兒期可能就會(huì)有所表現(xiàn)，能通過(guò)常規(guī)的產(chǎn)檢早期發(fā)現(xiàn)及處理。但更多的罕見(jiàn)病，包括性發(fā)育異常在內(nèi)，會(huì)因?yàn)樘浩诒憩F(xiàn)不明顯、常規(guī)產(chǎn)檢手段敏感性不夠等多種原因?qū)е略衅跓o(wú)法診斷。但是如果一對(duì)夫妻已經(jīng)生育過(guò)一例甚至多例性發(fā)育異?；純海碚撋鲜强梢酝ㄟ^(guò)基因遺傳學(xué)診斷明確他們是否攜帶致病基因，預(yù)測(cè)再次懷孕后仍為性發(fā)育異常患兒的概率有多少，隨后通過(guò)羊水穿刺、絨毛膜活檢等一系列非常規(guī)手段進(jìn)行甄別，也可以通過(guò)人工輔助生殖技術(shù)篩去含有已知致病基因的胚胎，避免再次生育患有同樣疾病的孩子。相關(guān)部門(mén)也應(yīng)該鼓勵(lì)有罕見(jiàn)病家族史的家庭進(jìn)行相關(guān)篩查，必要時(shí)給予相應(yīng)補(bǔ)助或減免，減少家庭再次生育的顧慮。

目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于大多數(shù)罕見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)還處于初級(jí)階段，對(duì)于許多罕見(jiàn)病的臨床共識(shí)一年一變，甚至?xí)霈F(xiàn)完全相反的認(rèn)識(shí)。例如，以前對(duì)于SF1基因突變導(dǎo)致的性發(fā)育異?；純和ǔ?huì)建議選擇女性并早期切除睪丸，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)這些患者如果保留睪丸至青春期，不少個(gè)體會(huì)出現(xiàn)雄性化特征發(fā)育，比如陰莖增大、出現(xiàn)喉結(jié)、聲音低沉等性征，患者自身也會(huì)對(duì)“女性”這一個(gè)體標(biāo)識(shí)產(chǎn)生困惑，甚至進(jìn)而產(chǎn)生“變性”的需求。因此目前臨床重新建議對(duì)于此類患者可以觀察到青春期后再做性別抉擇。但這樣的不確定性對(duì)于患者和家屬來(lái)說(shuō)是一件非常痛苦和困難的事情，因?yàn)椴幌癯Ｒ?jiàn)疾病，他們可以通過(guò)面診、網(wǎng)絡(luò)搜索資料、自學(xué)醫(yī)學(xué)指南共識(shí)而獲得基本正確的引導(dǎo)與建議，罕見(jiàn)病患者和家屬容易陷入雜亂無(wú)章的信息中變得思路混亂。所以一方面應(yīng)該鼓勵(lì)專業(yè)的有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心定時(shí)更新共識(shí)與指南，同時(shí)加強(qiáng)科普宣傳，在各地定期以義診、學(xué)習(xí)班與疾病學(xué)校等形式進(jìn)行篩查與宣講；另一方面建議成立全國(guó)范圍的罕見(jiàn)病專家聯(lián)盟或?qū)W組，使得各地的患者能夠通過(guò)轉(zhuǎn)診或正規(guī)途徑接觸到聯(lián)盟內(nèi)的專家。而從患者角度而言，也可以鼓勵(lì)患有類似疾病的群體在醫(yī)師幫助下形成互助群、微信群與俱樂(lè)部，相互交流就醫(yī)心得與治療經(jīng)驗(yàn)，醫(yī)師也可以參與或旁聽(tīng)，適當(dāng)時(shí)候加以解答與幫助。

（作者系上海市兒童醫(yī)院泌尿外科副主任醫(yī)師）