【摘要】目的 探討采用利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿?。═2DM）伴超重或肥胖患者的臨床效果，并分析對(duì)患者糖脂代謝指標(biāo)的影響和安全性，為臨床治療該疾病提供參考依據(jù)。方法 選擇2022年1月至2024年1月于赤峰松山醫(yī)院進(jìn)行診治的T2DM伴超重或肥胖患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，分別為對(duì)照組（50例，常規(guī)二甲雙胍治療）和研究組（50例，二甲雙胍+利拉魯肽治療）。兩組患者均持續(xù)治療3個(gè)月，比較兩組患者治療前和治療3個(gè)月后的糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，以及治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療3個(gè)月后兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c和血清TG、TC、LDL-C水平較治療前均降低，且研究組均低于對(duì)照組；血清HDL-C水平較治療前均升高，且研究組高于對(duì)照組（均P<0.05）；治療期間兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 相較于單獨(dú)使用二甲雙胍治療，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM伴超重或肥胖患者能更有效地改善患者的糖、脂代謝水平，且并未增加患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病 ; 超重 ; 肥胖 ; 利拉魯肽 ; 二甲雙胍 ; 糖脂代謝

【中圖分類號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.18.0076.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.18.025

2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2， T2DM）常伴隨胰島素抵抗和胰島素分泌不足，若未及時(shí)治療，長(zhǎng)期的高血糖水平會(huì)使心腦血管疾病、眼部疾病等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大大提高。而超重和肥胖則是T2DM的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，與不良的生活方式、遺傳因素及環(huán)境因素等密切相關(guān)。T2DM伴超重或肥胖已成為一種全球性的公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生活質(zhì)量[1]。二甲雙胍可抑制肝臟的葡萄糖釋放并改善胰島素抵抗?fàn)顩r，以此來實(shí)現(xiàn)降低血糖的作用，但對(duì)于機(jī)體胰島素分泌不足的改善作用有限[2]。利拉魯肽屬于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，能夠通過多種作用機(jī)制促進(jìn)胰島素分泌，有效調(diào)節(jié)血糖水平，同時(shí)有助于減少內(nèi)臟脂肪，抑制體質(zhì)量增加，可彌補(bǔ)單一二甲雙胍治療的不足之處，進(jìn)而有利于提高臨床療效[3]。鑒于此，本研究旨在分析在常規(guī)二甲雙胍的用藥基礎(chǔ)上給予T2DM伴超重或肥胖患者利拉魯肽聯(lián)合治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022年1月至2024年1月于赤峰松山醫(yī)院進(jìn)行診治的T2DM伴超重或肥胖患者100例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組。對(duì)照組（50例）患者中男性21例，女性29例；年齡51～79歲，平均（66.52±7.34）歲；BMI 29～39 kg/m2，平均（34.63±3.28）kg/m2；病程6～21年，平均（14.56±3.27）年。研究組（50例）患者中男性26例，女性24例；年齡50～80歲，平均（67.48±7.51）歲；BMI 29～40 kg/m2，平均（34.88±3.13）kg/m2；病程5～22年，平均（14.78±3.10）年。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴與《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；⑵BMI>28 kg/m2，伴有超重或肥胖；⑶7.0%≤糖化血紅蛋白（HbA1c）≤12.0%。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病；⑵有甲狀腺疾病、庫(kù)欣綜合征等內(nèi)分泌疾病史；⑶伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；⑷有胃腸道疾病或胃腸道手術(shù)史；⑸對(duì)本研究所用藥物過敏?；颊呔栽竻⑴c本研究且已簽署知情同意書，赤峰松山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者進(jìn)行常規(guī)二甲雙胍治療。指導(dǎo)患者口服鹽酸二甲雙胍片（浙江亞太藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020106，規(guī)格：0.25 g/片），初始劑量為0.5 g/次，2次/d，2周后依據(jù)患者的耐受性及血糖控制效果及時(shí)調(diào)整劑量，每周逐步將劑量增加0.5 g，最大劑量≤2.0 g/次。研究組患者在常規(guī)二甲雙胍的用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療。將利拉魯肽注射液[連云港潤(rùn)眾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20240026，規(guī)格：3 mL∶18 mg（筆芯）]進(jìn)行皮下注射，初始劑量設(shè)定為0.6 mg/次，1次/d。隨后根據(jù)患者的耐受性及血糖控制效果，逐步調(diào)整劑量至1.2 mg/次，1次/d。兩組患者的治療周期均為3個(gè)月，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血糖水平及藥物不良反應(yīng)情況。治療期間，兩組患者應(yīng)遵循醫(yī)師給出的飲食指導(dǎo)建議，選擇低糖、低脂且富含纖維的膳食結(jié)構(gòu)，并嚴(yán)格控制高碳水化合物食物的攝入量，同時(shí)須嚴(yán)格戒煙限酒。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴糖代謝水平。分別采集兩組患者治療前和治療3個(gè)月后的肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min進(jìn)行離心，5 min后將上層血清提取出來，檢測(cè)空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及HbA1c水平，儀器選用全自動(dòng)生化分析儀（上?？迫A實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司，型號(hào)：ZY-1200M）。⑵脂代謝水平。分別于治療前和治療3個(gè)月后采用與⑴同樣的方法采集血液并提取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。⑶不良反應(yīng)。比較兩組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、低血糖、體質(zhì)量減輕過快、肝功能異常、過敏反應(yīng)、頭痛的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率等于各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者糖代謝水平比較 與治療前比，治療3個(gè)月后兩組患者HbA1c、FPG、2 h PG水平均降低，且研究組均較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者脂代謝水平比較 與治療前比，治療3個(gè)月后兩組患者血清TG、TC、LDL-C水平均降低，且研究組均較對(duì)照組更低；血清HDL-C水平均升高，且研究組較對(duì)照組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

肥胖是產(chǎn)生胰島素抵抗、導(dǎo)致胰島素細(xì)胞功能下降的重要影響因素之一，存在肥胖癥的患者可能伴隨不同程度的高胰島素血癥，進(jìn)而影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，因此，肥胖與T2DM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。采取及時(shí)有效的干預(yù)措施，恢復(fù)胰島素細(xì)胞功能，控制血糖水平是臨床治療T2DM伴超重或肥胖患者的主要原則。

作為臨床治療T2DM的一線藥物，二甲雙胍可通過抑制肝臟的葡萄糖輸出，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗?fàn)顩r，從而達(dá)到降低血糖的效果，已在臨床上得到廣泛應(yīng)用[6]。然而，超重或肥胖的T2DM患者胰島素抵抗癥狀更嚴(yán)重，機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，需要分泌更多胰島素來維持血糖穩(wěn)定，但隨著胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭，會(huì)使血糖水平異常升高，造成高血壓、腦血栓等心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，使血糖控制更加困難，進(jìn)一步加重肥胖，形成惡性循環(huán)[7]。

利拉魯肽可刺激胰島β細(xì)胞增殖分化，有效增強(qiáng)胰島細(xì)胞分泌功能，同時(shí)對(duì)機(jī)體胰高血糖素和胃泌素的分泌具有一定的抑制作用，進(jìn)而起到延長(zhǎng)腸胃排空時(shí)間，降低患者食欲的作用，有利于降低患者體質(zhì)量，進(jìn)而提高臨床療效，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸[8]。本研究中，與對(duì)照組比，治療3個(gè)月后研究組患者HbA1c、FPG、2 h PG水平均更低，這提示在T2DM伴超重或肥胖患者中進(jìn)行利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療可有效改善患者的糖代謝水平。分析其原因，二甲雙胍主要通過抑制肝糖原的異生過程，進(jìn)而使外周組織對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)改善胰島素抵抗、降低血糖的治療效果；利拉魯肽兼具保護(hù)β細(xì)胞免受凋亡和刺激胰島細(xì)胞分泌的雙重作用，有助于維持血糖穩(wěn)態(tài)，二者聯(lián)合治療可發(fā)揮藥物協(xié)同作用，從不同的作用機(jī)制共同發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝水平的作用[9]。

低密度脂蛋白是膽固醇運(yùn)送至肝外組織細(xì)胞的載體，高密度脂蛋白是將肝外組織中的膽固醇運(yùn)送到肝內(nèi)組織細(xì)胞的載體，當(dāng)患者發(fā)生脂代謝紊亂時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致血清低密度脂蛋白水平升高，血清高密度脂蛋白水平下降，使LDL-C在動(dòng)脈壁大量蓄積，使動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)大大增加[10]。本研究中，治療3個(gè)月后研究組患者血清TG、TC、LDL-C水平較對(duì)照組均降低；血清HDL-C水平較對(duì)照組更高，這提示在常規(guī)二甲雙胍用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療有利于調(diào)節(jié)T2DM伴超重或肥胖患者的血脂代謝水平，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)有效控制血糖的目的。利拉魯肽不僅可通過增加胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌來降低血糖，還具有抑制肝臟膽固醇和機(jī)體游離脂肪酸合成的作用，有利于調(diào)節(jié)機(jī)體脂代謝水平；而二甲雙胍則主要通過改善胰島素抵抗、降低血糖來間接影響血脂代謝。兩者聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同增效作用，通過不同的作用機(jī)制共同發(fā)揮更強(qiáng)的血脂調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而提升臨床療效[11]。盡管這兩種藥物在單獨(dú)使用時(shí)都表現(xiàn)出了一定的療效，但它們?cè)谂R床應(yīng)用中也存在一些不足之處，利拉魯肽可能會(huì)引起胃腸道不適等不良反應(yīng)，而二甲雙胍則可能引發(fā)乳酸酸中毒等風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此，在聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物時(shí)，需要對(duì)其臨床療效及安全性進(jìn)行更為深入的評(píng)估。本研究中，兩組患者于治療期間發(fā)生不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示給予T2DM伴超重或肥胖患者利拉魯肽與二甲雙胍兩者聯(lián)合用藥的治療方式并未顯著增加其不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其治療安全性得到了初步驗(yàn)證。

綜上，給予T2DM伴超重或肥胖患者利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合治療，能更有效地改善患者的糖、脂代謝水平，且并未增加患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好。未來的研究可以進(jìn)一步探討不同劑量組合、治療周期及長(zhǎng)期隨訪的臨床療效和安全性，以期為該治療方案的臨床應(yīng)用提供更全面的證據(jù)和支持。

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作者簡(jiǎn)介：李俊華，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌疾病診治。

通信作者：韓祥瑞，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌疾病診治。E-mail：hlqheb30@126.com