【摘要】 兒童肥胖發(fā)病率逐年升高，已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn)。研究表明，生命早期腸道菌群的改變可通過影響機(jī)體營養(yǎng)吸收與代謝、誘發(fā)炎癥反應(yīng)及腸-腦軸的調(diào)控等機(jī)制導(dǎo)致兒童肥胖的發(fā)展。目前，雙歧桿菌和嗜黏蛋白阿克曼菌被發(fā)現(xiàn)能夠降低體內(nèi)脂肪含量、發(fā)揮抗炎特性及增強(qiáng)腸道屏障功能，而普雷沃氏菌則與膳食纖維誘導(dǎo)的個(gè)體糖代謝改善密切相關(guān)。針對(duì)具有改善機(jī)體糖脂代謝作用的部分腸道菌群進(jìn)行轉(zhuǎn)化應(yīng)用，將有助于兒童肥胖的早期防治。本文主要介紹了生命早期腸道菌群的組成變化對(duì)兒童肥胖的影響以及腸道菌群參與肥胖發(fā)病的機(jī)制，重點(diǎn)闡述了短鏈脂肪酸在調(diào)節(jié)腸道菌群和改善肥胖中的最新研究進(jìn)展，旨在為從腸道菌群視角干預(yù)兒童肥胖的發(fā)展提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 腸道菌群；兒童肥胖；機(jī)制；短鏈脂肪酸

【中圖分類號(hào)】 R 378.2 R 725.892.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0809

Intestinal Flora：an Important Participant in Childhood Obesity

LUO Yu1，2，LUO Dan2，3，TANG Binzhi1，2，3*

1.Clinical College of University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu 610054，China

2.Department of Pediatrics，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People's Hospital，Chengdu 610072，China

3.School of Medicine and Life Science of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610075，China

*Corresponding author：TANG Binzhi，Associate chief physician；E-mail：tangbinzhi@uestc.edu.cn

【Abstract】 The increasing incidence of childhood obesity has emerged as a novel challenge in the realm of global public health. Studies have demonstrated that alterations in the composition of intestinal flora during the early stages of life contribute to the development of obesity by influencing nutrient absorption and metabolism，triggering inflammatory responses，and regulating the communication between the gut and brain. Currently，Bifidobacterium and Akkermansia muciniphila have been found to reduce body fat content，exhibit anti-inflammatory properties，and enhance intestinal barrier function，whereas Prevotella is strongly associated with improvements in individual glucose metabolism induced by dietary fiber. Translational application of specific intestinal flora benefits to body glycolipid metabolism is helpful for the early prevention and therapy of pediatric obesity. This review elucidates the impact of early-life changes in intestinal flora composition on childhood obesity explores the mechanisms by which intestinal flora contributes to obesity pathogenesis，and specifically focuses on recent advances in utilizing short-chain fatty acids for the regulation of intestinal flora and the amelioration of obesity，aiming to provide a theoretical foundation for the intervention of childhood obesity from the perspective of intestinal flora.

【Key words】 Intestinal flora；Pediatric obesity；Mechanism；Short-chain fatty acids

兒童肥胖在全世界的流行日趨嚴(yán)重，尤其在中低等收入國家，如太平洋島嶼地區(qū)［1］?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》指出，我國6歲以下兒童超重和肥胖比例達(dá)到10%，6～17歲兒童、青少年接近20%，成年居民超重率和肥胖率分別為34.3%和16.4%［2］。肥胖引起的機(jī)體能量代謝紊亂，不僅影響兒童正常的生長(zhǎng)發(fā)育，還會(huì)增加成年期2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）以及某些癌癥（如乳腺癌、肝癌）的發(fā)病率和死亡率，有數(shù)據(jù)顯示肥胖人群的壽命要比正常人群短7年，故兒童肥胖癥已成為全球關(guān)注的公共健康問題［3］。

既往認(rèn)為，兒童肥胖主要取決于遺傳和環(huán)境因素（如高熱量飲食和缺乏體育活動(dòng)）。近年來，越來越多的研究表明，腸道菌群已成為影響肥胖的主要內(nèi)源性因素。其中，厚壁菌門與擬桿菌門被認(rèn)為是與肥胖風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的腸道菌群中重要的成員［4］。由于不同個(gè)體之間腸道微生物組成的差異非常大，且同一個(gè)體存在菌群組成、基因表達(dá)及其功能的變異，上述復(fù)雜性增加了闡明腸道菌群與兒童肥胖的關(guān)系及其作用機(jī)制的難度。近年來的一系列研究提示，人類腸道菌群的豐度、多樣性及穩(wěn)定性與兒童肥胖的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可以從宮內(nèi)菌群暴露、分娩方式及地理因素等多方面影響兒童的能量代謝途徑，誘導(dǎo)腸道菌群紊亂，促進(jìn)兒童肥胖的發(fā)生［5］。

1 本文文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間設(shè)定為建庫至2023年8月，中文檢索詞包括“腸道菌群”“兒童肥胖”“短鏈脂肪酸”“炎癥”，英文檢索詞包括“Intestinal flora”“Childhood obesity”“Short-chain fatty acids”“Inflammation”。納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)內(nèi)容涉及腸道菌群與兒童肥胖的關(guān)系、腸道菌群促進(jìn)兒童肥胖發(fā)生機(jī)制。排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文主題無關(guān)聯(lián)、質(zhì)量差、無法獲得全文的文獻(xiàn)。最終納入文獻(xiàn)70篇。

2 腸道微生態(tài)與兒童肥胖

兒童肥胖不僅是一個(gè)獨(dú)立的疾病，更是導(dǎo)致T2DM、代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）、心血管疾病、NAFLD等疾病的重要誘因之一。多項(xiàng)研究表明肥胖的發(fā)生、發(fā)展與腸道微生態(tài)密切相關(guān)［6］。腸道中存在人體最主要、最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，由腸道組織、細(xì)胞，約100萬億個(gè)細(xì)菌組成的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物共同構(gòu)成。通過腸道宏基因組計(jì)劃和人類微生物群系項(xiàng)目，科學(xué)家從人類腸道中分離出2 172種細(xì)菌，其中386種屬于絕對(duì)厭氧菌，將檢測(cè)到的細(xì)菌分為12個(gè)門，其中變形桿菌門、厚壁菌門、放線菌門和擬桿菌門占93.5%［7］。腸道菌群維持著宿主多種生理穩(wěn)態(tài)，如發(fā)酵不能消化的膳食化合物、參與膽固醇和膽汁酸的轉(zhuǎn)化及通過腸-腦軸間接調(diào)節(jié)情緒和社會(huì)行為等。當(dāng)腸道內(nèi)的菌群數(shù)量或結(jié)構(gòu)改變時(shí)，這種穩(wěn)態(tài)將被打破，從而引起炎癥性腸病、胃腸道癌癥等多種疾?。?］。

1歲嬰兒的腸道菌群多樣性已開始向成人腸道菌群轉(zhuǎn)化。2歲半～3歲時(shí)，幼兒與成人體內(nèi)腸道菌群的構(gòu)成已趨于一致。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)肥胖兒童及成人的腸道菌群呈現(xiàn)出厚壁菌門增多而擬桿菌門減少的特點(diǎn)［9］。但也有分析指出肥胖者腸道菌群存在厚壁菌門、雙歧桿菌屬減少而擬桿菌門無變化的情況［10］。因此，有學(xué)者認(rèn)為相較于擬桿菌門，厚壁菌門更能作為一種有效的肥胖預(yù)判指標(biāo)，在促進(jìn)熱量存儲(chǔ)和體質(zhì)量增加方面發(fā)揮更重要的作用［11］。關(guān)于肥胖兒童腸道菌群的變化規(guī)律，國際上尚無一致結(jié)論。既往研究結(jié)果顯示，厚壁菌門與擬桿菌門的相對(duì)比例與動(dòng)物及成人肥胖密切相關(guān)，肥胖者的腸道菌群組具有低多樣性的特點(diǎn)，且肥胖的進(jìn)展與雙歧桿菌屬、艾克曼菌屬的數(shù)量減少密切相關(guān)［12］。由此可推測(cè)，尋找特征性的腸道菌群組成或數(shù)量改變有利于預(yù)測(cè)肥胖狀態(tài)?；诖?，美國梅奧診所的研究人員提出了“腸道微生物組健康指數(shù)（gut microbiome health index，GMHI）”這一新概念，這是一種基于糞便宏基因組樣本的種級(jí)分類圖譜，將健康受試者和非健康受試者（如結(jié)腸癌、糖尿病、心臟病或肥胖癥患者）的2組糞便樣本中相關(guān)微生物物種的相對(duì)豐度進(jìn)行比較，最終確定了50種可用于確定健康微生物組特征的特定微生物物種。這種方法獨(dú)立于傳統(tǒng)的臨床診斷，有望定義肥胖的新概念［13］。

3 腸道菌群影響兒童肥胖的因素

3.1 生命早期因素

腸道菌群的建立從胎兒期或生后開始，3～4歲達(dá)到穩(wěn)定，這一時(shí)期腸道菌群受到干擾，將影響12～14歲時(shí)體質(zhì)量增長(zhǎng)和肥胖的發(fā)展［9］。圍產(chǎn)期和生命早期（生后第1年）是腸道菌群定植的黃金時(shí)間，存在著影響嬰幼兒腸道菌群豐度和多樣性的諸多因素，包括宮內(nèi)菌群暴露、分娩方式、喂養(yǎng)方式、抗生素使用等，這些因素可通過改變腸道菌群組成增加兒童肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.1 宮內(nèi)菌群暴露：既往認(rèn)為健康的胎兒處于無菌環(huán)境，但目前證據(jù)顯示，胎盤、羊水及胎膜中可能存在細(xì)菌。DAS等［14］研究發(fā)現(xiàn)母體中的腸道微生物可從子宮轉(zhuǎn)移至胎兒體內(nèi)，在胎糞中能夠檢測(cè)出細(xì)菌，這為胎盤微生物群落的存在提供了可能性。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)人類胎盤微生物群與口腔微生物群的組成相似，胎盤微生物群可能源于口腔細(xì)菌的移位［15］。然而，DE GOFFAU等［16］通過全基因組測(cè)序分析了537名女性的胎盤樣本，發(fā)現(xiàn)在健康妊娠期間，作為母胎界面的胎盤并無微生物定植，因此胎盤不可能成為嬰兒微生物群宮內(nèi)發(fā)育的主要渠道。一項(xiàng)分析了76份足月分娩產(chǎn)婦胎盤的研究也指出，觀察到的微生物可能是污染造成的，并不代表胎盤微生物的存在［17］。目前對(duì)胎盤微生物群的了解有限，但顯而易見的是，過早的宮內(nèi)菌群暴露將不利于胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育和妊娠結(jié)局，會(huì)增加羊膜炎、胎兒畸形甚至流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，母體腸道菌群可能影響子代的代謝健康。常規(guī)飼養(yǎng)的母鼠后代在接觸高脂飲食后體質(zhì)量迅速增長(zhǎng)，并伴隨高體脂、高血脂。而在孕鼠飲食中補(bǔ)充膳食纖維后，即使向子鼠投喂高脂飲食，也不易引起肥胖，這可能與高纖維飲食可以促進(jìn)母體的腸道細(xì)菌產(chǎn)生丙酸鹽，并通過母體血液進(jìn)入胚胎體內(nèi)有關(guān)［18］。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果暗示孕鼠補(bǔ)充膳食纖維可能有助于子鼠預(yù)防肥胖等代謝性疾病，但這一結(jié)論是否也適用于人類還有待后續(xù)驗(yàn)證。當(dāng)然，母親圍產(chǎn)期長(zhǎng)期抗生素的應(yīng)用也會(huì)影響陰道中乳桿菌生長(zhǎng)，抑制嬰兒出生后的優(yōu)勢(shì)菌群定植力，并非所有陰道乳酸菌都有利于妊娠結(jié)局，例如，惰性乳桿菌是導(dǎo)致早產(chǎn)的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，而卷曲乳桿菌則對(duì)早產(chǎn)具有保護(hù)作用［19］。

3.1.2 分娩方式：分娩方式是影響腸道菌群垂直傳播的關(guān)鍵因素之一。經(jīng)陰道分娩的嬰兒，新生兒腸道菌群結(jié)構(gòu)與母親陰道及皮膚菌群相似，乳桿菌占主導(dǎo)地位，其次是普雷沃氏菌。在生后第4～7天，雙歧桿菌占優(yōu)勢(shì)，相對(duì)豐度最高。經(jīng)剖宮產(chǎn)娩出的新生兒，其定植菌群則源于母親皮膚細(xì)菌和醫(yī)院的環(huán)境細(xì)菌，以葡萄球菌占優(yōu)勢(shì)，其次是丙酸桿菌和棒狀桿菌［20］。LEE等［21］發(fā)現(xiàn)經(jīng)剖宮產(chǎn)娩出的新生兒腸道中擬桿菌門的豐度和多樣性較低，而厚壁菌門多樣性偏高。目前，擬桿菌門的低豐度和低多樣性已被證實(shí)與過敏性疾病相關(guān)［22］。當(dāng)然，剖宮產(chǎn)導(dǎo)致嬰兒微生物群的差異可能還與妊娠期并發(fā)癥、圍生期抗生素使用以及分娩時(shí)環(huán)境消毒情況有關(guān)。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)16年的隊(duì)列研究顯示，剖宮產(chǎn)后代的肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于順產(chǎn)后代，有剖宮產(chǎn)史的產(chǎn)婦，其順產(chǎn)生出的后代肥胖風(fēng)險(xiǎn)較連續(xù)剖宮產(chǎn)者的后代低31%［23］。但也有研究認(rèn)為剖宮產(chǎn)與兒童肥胖之間沒有顯著關(guān)系：RIVA等［24］經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，雖然剖宮產(chǎn)兒童體質(zhì)量高于順產(chǎn)兒童，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總體而言，多項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究與Meta分析均提示，經(jīng)剖宮產(chǎn)分娩的子代在兒童期至成年期患肥胖的風(fēng)險(xiǎn)均高于經(jīng)陰道分娩者［25］。當(dāng)前我國剖宮產(chǎn)率已達(dá)45%，遠(yuǎn)超世界平均水平的21.1%，是世界上剖宮產(chǎn)率較高的國家之一［26］。為降低兒童肥胖的發(fā)病率，應(yīng)盡量減少或避免不必要的剖宮產(chǎn)。

3.1.3 喂養(yǎng)方式：母乳中的人乳寡糖可以選擇性地塑造有益菌群，從而改善腸道菌群的失衡。而配方奶中則缺乏塑造嬰兒胃腸道菌群的噬菌體、碳水化合物和免疫因子［27］。母乳喂養(yǎng)者腸道菌群以雙歧桿菌為主，其作為健康嬰兒微生物群的標(biāo)志，具有改善糖耐量和減輕腸道弱炎癥的作用。配方奶喂養(yǎng)的嬰兒，雙歧桿菌不再為優(yōu)勢(shì)菌，表現(xiàn)為大腸埃希菌、梭菌及擬桿菌等細(xì)菌比例升高［28］。雖然配方奶無法替代母乳，但盡量選擇使用含有強(qiáng)化母乳中關(guān)鍵物質(zhì)的配方奶將更有利于嬰兒健康。在進(jìn)食固體食物前，嬰兒已基本具備了消化植物多糖的能力。LAURSEN等［29］發(fā)現(xiàn)，隨著斷奶和固體輔食的加入，嬰兒逐漸形成與成人腸道相似的微生物群，表現(xiàn)為擬桿菌、梭狀芽孢桿菌和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk）的定植隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。而母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒在加入配方奶后，腸道厚壁菌門比例會(huì)增高，這可能是早期喂養(yǎng)方式的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致肥胖的機(jī)制之一［30］。

3.1.4 抗生素的使用：0～6月齡是腸道菌群對(duì)抗生素暴露較為敏感的時(shí)期。歐洲多國的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，嬰兒期使用抗生素會(huì)增加兒童早期肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，男孩尤為明顯［31］。GU等［32］通過16S rRNA基因測(cè)序技術(shù)評(píng)價(jià)氟喹諾酮和β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)小鼠腸道菌群的短期影響，結(jié)果顯示僅4 d的抗生素暴露就會(huì)顯著降低腸道細(xì)菌的α和β多樣性。目前，關(guān)于早期抗生素暴露與兒童肥胖的相關(guān)性仍有爭(zhēng)議。部分學(xué)者認(rèn)為，早期抗生素暴露對(duì)于肥胖的發(fā)生具有累積效應(yīng)，與抗生素次數(shù)、持續(xù)時(shí)間有關(guān)。而國外一項(xiàng)針對(duì)607名兒童的隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抗生素早期暴露與兒童超重和肥胖的發(fā)生無關(guān)。他們認(rèn)為回顧性研究?jī)H評(píng)估了偶然使用抗生素的暴露效應(yīng)，而現(xiàn)有證據(jù)局限于觀9/iFi4I7gSAA0hkE5gbXrg==察性研究，證據(jù)等級(jí)有限［33］?？偟膩碚f，兒童的生長(zhǎng)發(fā)育是一個(gè)連續(xù)且不可逆的過程，應(yīng)重視在早期發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期接觸抗生素后對(duì)肥胖的可能影響。通過研究抗生素與兒童肥胖癥相關(guān)的腸道菌群的變化關(guān)系及可能機(jī)制，可為生命早期更加謹(jǐn)慎地使用抗生素提供理論基礎(chǔ)。

3.2 飲食與行為

飲食習(xí)慣和模式對(duì)腸道菌群的影響可能超過遺傳因素，容易導(dǎo)致飲食成分偏好菌群的大量繁殖［34］。其中，高脂飲食是導(dǎo)致兒童營養(yǎng)性肥胖的主要原因。NAKAYAMA等［35］發(fā)現(xiàn)，以高脂和高糖為特征的西餐會(huì)導(dǎo)致腸道菌群中普雷沃氏菌減少，促進(jìn)兒童肥胖的發(fā)生；而在以碳水化合物為基礎(chǔ)飲食的兒童腸道中則觀察到普雷沃氏菌增加和擬桿菌門的減少。普雷沃氏菌通常被視為與健康素食相關(guān)的“益生菌”，具有非纖維素多糖和果膠分解作用。與非素食者相比，素食者擁有更多的普雷沃氏菌和更高的普雷沃氏菌/擬桿菌比率，這與膳食纖維誘導(dǎo)的葡萄糖代謝改善有關(guān)［35］。研究表明，高脂或高碳水化合物飲食可通過腸-腦軸促使小膠質(zhì)細(xì)胞釋放白介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α），誘發(fā)下丘腦基底部的炎癥反應(yīng)，引起對(duì)瘦素（食欲調(diào)節(jié)激素）的中樞抵抗，進(jìn)而促進(jìn)胰島素抵抗及T2DM的發(fā)展；還可激活腸上皮細(xì)胞中蛋白酶受體，導(dǎo)致腸上皮緊密連接蛋白ZO-1和Occludin表達(dá)下調(diào)，使腸道機(jī)械屏障破損，增加腸壁通透性，引起腸道炎癥性疾病的發(fā)生［36-37］。通過觀察青春期小鼠（4周齡）的食物攝入以及記錄24 h內(nèi)背迷走神經(jīng)復(fù)合體神經(jīng)元活動(dòng)的變化趨勢(shì)，研究人員發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食會(huì)擾亂大腦中控制飽腹感的生物鐘，表現(xiàn)為減少神經(jīng)干細(xì)胞節(jié)律的活性，增加日間的食物攝取量，最終導(dǎo)致暴飲暴食和肥胖［38］。目前，一些防腐劑、乳化劑及合成甜味劑被發(fā)現(xiàn)能通過改變腸道菌群多樣性來增加兒童肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中丙酸及其鈉鹽、鈣鹽（有機(jī)酸類防腐劑）被認(rèn)為可能是一類“代謝干擾物”，能夠增加人類患T2DM和肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)［39］。

3歲以前腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成還與嬰幼兒的行為特點(diǎn)有關(guān)。乳房皮膚表面的細(xì)菌可能會(huì)在母乳喂養(yǎng)時(shí)直接進(jìn)入嬰兒腸道。PANNARAJ等［40］對(duì)107對(duì)健康的母嬰抽取母乳、乳暈皮膚和嬰兒糞便中的3種樣本，發(fā)現(xiàn)每天攝入超過75%母乳的嬰兒能夠從母乳中獲得27.7%的胃腸道細(xì)菌，另有10.3%來自乳暈皮膚。而嬰幼兒吮手指、學(xué)爬和走路以及手與地面或物品接觸等行為，較成人易接觸到更多的細(xì)菌，增加感染機(jī)會(huì)。在現(xiàn)代社會(huì)，久坐不動(dòng)、熬夜等不良生活方式也會(huì)促進(jìn)肥胖。因此，減少高脂飲食、含糖飲料等食物攝取及加強(qiáng)體育鍛煉是預(yù)防兒童肥胖的有效措施。

3.3 地理因素

2018年，廣東省腸道菌群計(jì)劃通過數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)區(qū)域因素對(duì)菌群的影響顯著大于年齡、疾病、生活方式等其他因素，認(rèn)為地域是人群中腸道菌群變異的顯著性因素［41］。不同地理位置對(duì)腸道菌群組成差別的影響可能源于生活方式和飲食文化的差異。據(jù)報(bào)道，歐洲嬰兒腸道菌群之間存在“地理梯度”，表現(xiàn)為北歐（瑞典、蘇格蘭）嬰兒的雙歧桿菌和梭狀芽孢桿菌豐度較高，而南歐（西班牙、意大利等）嬰兒腸道中乳桿菌和類桿菌豐度較高［42］。與意大利兒童相比，布基納法索農(nóng)村中1～6歲兒童的腸道菌群中厚壁菌門顯著減少，而普雷沃氏菌和木聚糖菌屬豐富，推測(cè)這是由于非洲兒童富含多糖的飲食塑造了他們的腸道微生物群，可最大限度地從植物纖維中攝取能量，同時(shí)也使其免受腸道炎癥和非傳染性結(jié)腸疾病的困擾［43］。在美國等發(fā)達(dá)國家中，嬰兒糞便中檢出的厚壁菌門和放線菌門的數(shù)量均較非洲嬰兒低［44］。與發(fā)展中地區(qū)相比，發(fā)達(dá)地區(qū)明顯具備健全完善的醫(yī)療衛(wèi)生條件及服務(wù)設(shè)施，更能為新生兒提供有益菌的定植環(huán)境。

4 腸道菌群作用于兒童肥胖的機(jī)制

4.1 影響能量吸收

腸道細(xì)菌及其衍生代謝物在調(diào)節(jié)糖脂代謝和能量供需平衡方面發(fā)揮著獨(dú)特而復(fù)雜的作用。健康狀態(tài)下，擬桿菌可分解復(fù)雜的碳水化合物及植物纖維，有益于機(jī)體吸收單糖和營養(yǎng)素。LIU等［45］通過小鼠灌胃實(shí)驗(yàn)研究證明多形擬桿菌能夠降低小鼠血清中谷氨酸濃度，增加脂肪細(xì)胞的脂肪分解和脂肪酸氧化過程，從而降低脂肪堆積。但既往一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出，當(dāng)無菌小鼠在接種了來自普通小鼠腸道提取出的多形擬桿菌2周后，體內(nèi)脂肪增加了57%，這是因多形擬桿菌促進(jìn)了小鼠降解和吸收脂類食物的基因表達(dá)，使其腸道吸收過多的脂肪［46］。擬桿菌同時(shí)兼顧益生機(jī)制與致病性，和其他腸道菌群一樣與人體有著復(fù)雜而微妙的關(guān)系，因此，應(yīng)辨證性地看待兒童腸道菌群的作用。

通常在人體內(nèi)負(fù)責(zé)消化植物多糖的糖苷水解酶非常有限，但乳桿菌屬、瘤胃球菌屬等厭氧菌可大量合成這種酶來分解膳食纖維，在結(jié)腸近端合成丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽等短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）。目前普遍認(rèn)為，產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌和丁酸鹽本身便有益于人類健康。SCFAs對(duì)人體健康的利弊主要取決于代謝產(chǎn)物的濃度或器官位置。丁酸鹽是結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來源，而其他SCFAs則經(jīng)門靜脈入肝，乙酸鹽可參與脂肪酸和膽固醇的合成，丙酸鹽則成為糖異生的底物［47-48］。研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs能夠刺激小腸和大腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)腸道對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，還可通過介導(dǎo)游離脂肪酸受體2來調(diào)節(jié)酪酪肽（peptide tyrosine tyrosine，PYY）和胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1），形成能量調(diào)節(jié)的負(fù)反饋通路，抑制食欲［49］。另外，SCFAs還可作用于G蛋白偶聯(lián)受體41（G-protein coupled receptor 41，GPR41）和GPR43，抑制脂肪在肝臟的積累，加速肝外組織未結(jié)合脂質(zhì)和葡萄糖的分解代謝，提高胰島素敏感性［50］。最新研究指出，肥胖者的腸道菌群產(chǎn)生的總SCFAs顯著減少，丙酸鹽占比升高，而且發(fā)現(xiàn)丙酸鹽可通過誘導(dǎo)特異性DNA甲基化（cg26345888位點(diǎn)），使肥胖個(gè)體更易患T2DM。而對(duì)超重或肥胖者結(jié)腸遠(yuǎn)端快速灌注乙酸鹽或SCFAs混合物（含乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽），則會(huì)增加其空腹時(shí)脂質(zhì)氧化速率和安靜時(shí)的能量消耗［51］。SCFAs的產(chǎn)生受宿主腸道共生細(xì)菌比例的顯著影響，干擾腸道共生細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致SCFAs產(chǎn)生的種類比例失調(diào)，加速肥胖及MS的發(fā)生。

4.2 改變代謝途徑

腸道菌群的代謝產(chǎn)物主要通過腸道吸收、肝腸循環(huán)或腸道菌群引起腸道通透性改變等途徑進(jìn)入體循環(huán)。作為腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物，SCFAs顯著影響脂肪組織代謝，其中乙酸鹽可抑制β腎上腺素能受體介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪分解，這種抗脂解作用可能與G蛋白偶聯(lián)受體依賴的激素敏感性脂肪酶的磷酸化被抑制有關(guān)［52］。動(dòng)物模型證明，外源性補(bǔ)充SCFAs混合物可抑制膽固醇合成，減少動(dòng)物肝臟脂肪積累，其潛在機(jī)制與通過AMPK-乙酰CoA羧化酶途徑增加肝臟脂質(zhì)氧化和降低肝臟脂肪酸合成酶活性有關(guān)［53］。在腸道菌群紊亂的情況下，與腸道菌群相關(guān)的代謝產(chǎn)物，如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、琥珀酸鹽的生成增加，也會(huì)引起代謝紊亂，促進(jìn)肥胖發(fā)生。LPS作為典型的革蘭陰性菌外膜糖脂，除引起炎癥反應(yīng)外，目前還被發(fā)現(xiàn)可以通過介導(dǎo)胰島素抵抗促進(jìn)T2DM、NAFLD等疾病的發(fā)展［54］。琥珀酸鹽作為產(chǎn)丙酸鹽細(xì)菌發(fā)酵合成丙酸鹽的一種中間體，其含量上升會(huì)導(dǎo)致人體脂質(zhì)分解能力減弱，造成脂質(zhì)堆積導(dǎo)致肥胖。VADDER等［55］發(fā)現(xiàn)，添加低聚果糖（益生元）后，高脂飲食小鼠腸道糖異生被激活，小鼠肥胖結(jié)局得以改善。

膽汁酸是腸道微生物群豐度、多樣性和代謝活性的決定性因素之一。同時(shí)，腸道菌群也會(huì)代謝膽汁酸，從而影響人體脂質(zhì)代謝及腸道健康。在發(fā)育過程中，初級(jí)膽汁酸濃度增加會(huì)導(dǎo)致新生兒小腸中表達(dá)膽汁酸代謝基因的細(xì)菌富集。而初級(jí)膽汁酸經(jīng)腸道微生物代謝生成的次級(jí)膽汁酸作用更為復(fù)雜，包括參與腸肝循環(huán)、乳化脂類、促進(jìn)脂質(zhì)消化等功能［56］。膽汁酸的合成受到法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）負(fù)反饋調(diào)節(jié)。FXR可通過增強(qiáng)腸道保護(hù)相關(guān)基因的表達(dá)，抑制回腸中細(xì)菌過度生長(zhǎng)和黏膜損傷。EVANS團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)高脂飲食的小鼠中總膽汁酸、次級(jí)膽汁酸增加后伴隨腸道通透性增加，這與FXR介導(dǎo)的ZO-1蛋白表達(dá)減少以及盲腸和血漿膽汁酸濃度的改變有關(guān)［57］。此外，COLLINS等［58］指出，在MS患者中，厚壁菌門豐度降低和次級(jí)膽汁酸的消耗與胰島素敏感性降低趨勢(shì)一致，而微生物群依賴性次級(jí)膽汁酸水平的增加則與NAFLD相關(guān)。除代謝產(chǎn)物外，Akk的減少亦被證明與肥胖小鼠發(fā)生T2DM關(guān)系密切，表現(xiàn)為T2DM模型小鼠腸道中Akk的豐度降低，在其飲食中補(bǔ)充Akk或其外膜蛋白Amuc_1100可防止高脂飲食誘導(dǎo)的MS的發(fā)展，并有效改善小鼠的葡萄糖耐量［59］。需注意的是，過量補(bǔ)充Akk可能導(dǎo)致腸道黏膜被過度降解，增加腸漏、過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)

機(jī)體對(duì)LPS的免疫反應(yīng)引起的全身持續(xù)性輕度炎癥是肥胖的特征之一。肥胖個(gè)體血漿中包括TNF-α、IL-6及脂聯(lián)素等炎癥因子的增加，進(jìn)一步證明了亞臨床炎癥狀態(tài)的存在，而這些炎癥因子還與NAFLD、T2DM等代謝性疾病的發(fā)病有關(guān)。其中，高脂飲食是腸道菌群改變誘導(dǎo)腸道炎癥過程中一個(gè)不可忽視的促進(jìn)因素。SCHERTZER等［60］通過向敲除核苷酸齊聚反應(yīng)域1/2（nucleotide binding oligomerization domain receptor 1/2，NOD1/2）基因的小鼠喂食高脂飲食發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)腸道微生物群紊亂后，可激活NOD蛋白，促進(jìn)NOD樣受體調(diào)控炎性體的形成，通過巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子TNF-α，加速肥胖小鼠發(fā)生胰島素抵抗，但此過程也可能與先天性免疫有關(guān)。國外一項(xiàng)關(guān)于肥胖個(gè)體飲食類型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，地中海飲食會(huì)增加產(chǎn)生羅氏菌屬和顫旋菌屬的豐度，而富含復(fù)合碳水化合物飲食將增加普雷沃氏菌和普拉梭菌屬的豐度，兩種飲食均增加了胰島素敏感性［61］。通過向高脂飲食的大鼠補(bǔ)充益生菌制劑（雙歧桿菌、乳桿菌），發(fā)現(xiàn)可減少血漿中的LPS和IL-1β含量，降低炎癥指數(shù)，達(dá)到增加胰島素敏感性、改善肥胖的效果［62］。通過補(bǔ)充益生菌、益生元以期改善機(jī)體炎癥狀態(tài)、促進(jìn)兒童腸道健康可能是一種有效的干預(yù)策略。但需注意的是，每個(gè)人擁有的微生物組是獨(dú)特的，單純地相信批量制造的益生菌制劑會(huì)以相同的方式起到相同的作用這一觀點(diǎn)本身就不正確?；谖⑸锝M區(qū)域化、個(gè)體化等特點(diǎn)，微生物組信息庫、微生物組個(gè)性化療法等概念近年內(nèi)已被提出，未來有望構(gòu)建一個(gè)完善的、敏感的微生物信息標(biāo)志庫，來判斷腸道微生態(tài)的多樣性和分布規(guī)律，以早期發(fā)現(xiàn)與干預(yù)肥胖。但因微生物組測(cè)序工作量龐大且受制于試驗(yàn)志愿者人數(shù)、資金投入等因素，目前還處于平臺(tái)建立階段。

4.4 腸-腦軸

腸-腦軸是一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)體液交流系統(tǒng)，由胃腸道和大腦雙向調(diào)控，包括中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)以及下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸，具有調(diào)節(jié)免疫、炎癥和應(yīng)激反應(yīng)等功能，是維持人體代謝平衡的重要信號(hào)軸。腸道菌群產(chǎn)生的多種神經(jīng)活性因子已被證明能在情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［63］。2017年，腸道菌群可引起情緒和社會(huì)行為的改變被首次證實(shí)。通過采集兩組女性的大腦磁共振圖像發(fā)現(xiàn)，與腸道富含擬桿菌屬組的女性相比，腸道富含普氏菌屬組的女性海馬體活躍度更低，更易出現(xiàn)諸如焦慮、悲痛和易怒等負(fù)面情緒［64］。2021年，REISSLAND等［65］發(fā)現(xiàn)孕婦患有抑郁和焦慮等心理問題會(huì)導(dǎo)致新生兒低出生體質(zhì)量，結(jié)合近期關(guān)于胰島素抵抗中的宿主-微生物的研究，推測(cè)這主要與毛螺菌科等腸道菌群參與介導(dǎo)的包括胰島素樣生長(zhǎng)因子在內(nèi)的多種激素、神經(jīng)介質(zhì)分泌減少有關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)將為進(jìn)一步探究腸道菌群影響神經(jīng)功能的機(jī)制奠定基礎(chǔ)［66］。

目前研究認(rèn)為，SCFAs可通過游離脂肪酸受體直接調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)定以及饑餓和飽腹激素的平衡。孕婦腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生的SCFAs還可通過GPR43和GPR41影響胎兒腸道、胰腺和神經(jīng)的發(fā)育。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，SCFAs可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞成熟，促使小膠質(zhì)細(xì)胞分化為其他類型的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞［18］。SHULMAN教授團(tuán)隊(duì)以小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)乙酸鹽是導(dǎo)致肥胖的關(guān)鍵因素：經(jīng)腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生大量的乙酸鹽被吸收入血后，通過跨越血腦屏障激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)，促使胰島素分泌，啟動(dòng)細(xì)胞的儲(chǔ)能程序；同時(shí)副交感神經(jīng)又促進(jìn)胃釋放胃饑餓素，產(chǎn)生饑餓感而增加攝食［67］。長(zhǎng)此以往，肥胖會(huì)因能量攝入與消耗支出失衡導(dǎo)致。而CANFORA等［53］發(fā)現(xiàn)向小鼠腹腔注射SCFAs混合物可以通過刺激迷走神經(jīng)傳入抑制小鼠的能量攝入。

腸道菌群產(chǎn)生的一系列神經(jīng)活性分子對(duì)于調(diào)節(jié)腸道功能也至關(guān)重要，如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）、乙酰膽堿和兒茶酚胺等。多項(xiàng)研究表明，5-HT的合成、合成進(jìn)度及終止主要是受腸道菌群調(diào)控［68］。YANO等［69］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過SCFAs誘導(dǎo)5-HT合成，可影響宿主進(jìn)食時(shí)的情緒，使其更傾向于選擇菌群偏好性食物，促進(jìn)不良飲食習(xí)慣的形成，加劇腸道菌群紊亂。BHATTARAI等［68］發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)會(huì)下調(diào)5-HT受體的表達(dá)并抑制5-HT分泌，降低5-HT對(duì)宿主腸-腦軸-色氨酸轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)控作用，引發(fā)胰島素抵抗。GABA作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中典型的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能刺激進(jìn)食，增加能量積累，誘導(dǎo)肥胖發(fā)生。同樣，慢性或急性應(yīng)激狀態(tài)也會(huì)激活HPA軸，增加腸壁通透性，促進(jìn)腸道炎癥發(fā)生。另外，作用于迷走神經(jīng)的膽堿能抗炎信號(hào)途徑有利于減輕LPS引發(fā)的全身輕度炎癥［70］。當(dāng)迷走神經(jīng)信號(hào)功能失調(diào)時(shí)，代謝產(chǎn)物及炎癥因子等均可通過腸-腦軸的雙向調(diào)節(jié)作用引起相關(guān)腸道疾病的發(fā)生，如炎癥性腸病和腸易激綜合征。

5 總結(jié)

腸道菌群的研究將為肥胖的防治提供更多的理論依據(jù)，而針對(duì)腸道菌群的個(gè)體化干預(yù)將為兒童肥胖癥的防治提供新思路。在未來的研究中，需要進(jìn)一步了解肥胖的易感因素，明確腸道菌群微生態(tài)的建立、變化的影響因素及其與肥胖相關(guān)的分子機(jī)制。有望構(gòu)建一個(gè)敏感的、早期發(fā)現(xiàn)肥胖的微生物標(biāo)志物庫，填補(bǔ)腸道微生物與兒童肥胖之間關(guān)系的現(xiàn)有空白，這將有助于為兒童肥胖的管理開啟新的思路。

作者貢獻(xiàn)：羅宇負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究資料的整理、論文撰寫；羅丹負(fù)責(zé)研究資料的收集、文獻(xiàn)整理；唐彬秩負(fù)責(zé)論文修訂、文章的質(zhì)量控制、最終版本修訂、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

羅宇：https：//orcid.org/0000-0002-2858-4322

唐彬秩：https：//orcid.org/0000-0001-7936-3282

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（收稿日期：2023-10-03；修回日期：2023-12-16）

（本文編輯：賈萌萌）