孫云鳳 陶疊宏 蔣玉霞 吳海英 蔣慧芳

[摘要]?惡性血液病是一類由白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等多種疾病組成的血液惡性腫瘤。由于患者的免疫狀態(tài)低下，容易合并各種機會性感染。其中毛霉菌病常見于合并免疫抑制的血液病患者，由于它缺乏特異性臨床表現(xiàn)，常常出現(xiàn)誤診和漏診，致死率極高?，F(xiàn)本文報道了3例惡性血液病合并毛霉菌病的臨床特征以及診治過程，以提高臨床醫(yī)生對毛霉菌病的認(rèn)識，減少漏診和誤診。

[關(guān)鍵詞]?急性白血病；淋巴瘤；侵襲性真菌病；毛霉菌病

[中圖分類號]?R733；R519.8????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.032

毛霉菌病是由毛霉目真菌引起的感染性疾病，常見于接受血液病治療或造血干細(xì)胞移植后的免疫抑制人群，病死率高[1]。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，是導(dǎo)致惡性血液病患者毛霉菌感染的重要原因。毛霉菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理明確，和/或標(biāo)本培養(yǎng)到毛霉菌。然而很多患者的病灶活檢不容易獲得，以及培養(yǎng)的陽性率低、周期長，給診斷帶來了困難。臨床中，利用影像學(xué)結(jié)合宏基因組二代測序的方法，為部分難以診斷的毛霉菌感染提供了治療依據(jù)。本文報告的3例毛霉菌病患者中，1例是通過組織病理學(xué)診斷，1例是組織病理學(xué)和宏基因組二代測序均明確診斷，另外1例通過影像學(xué)結(jié)合宏基因組二代測序診斷，并及時的給予了抗毛霉菌治療，取得了較好的療效。

1??病例資料

病例1，女性患者，73歲，因“確診急性髓系白血病1年余”于2023年2月11日收住浙江省立同德醫(yī)院血液科?；颊?年余前因為反復(fù)乏力，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為急性粒細(xì)胞白血病部分分化型。分別于2021年11月12日、2021年12月23日、2022年2月9日、2022年3月24日、2022年5月10日行阿扎胞苷+維奈克拉治療，期間復(fù)查骨髓均完全緩解。后患者自行停止治療。2022年9月12日復(fù)查骨髓提示原始粒細(xì)胞占18%，考慮白血病復(fù)發(fā)，遂分別于2022年10月6日、2022年11月19日、2023年2月18日再次予阿扎胞苷+維奈克拉方案治療。期間復(fù)查骨髓部分緩解。2023年4月10日復(fù)查骨髓提示原始細(xì)胞占78.5%，提示白血病進(jìn)展。2023年4月11日患者右臉頰部腫脹，2023年4月15日臉頰部B超：右面部低回聲區(qū)，炎性病變考慮。故先后予哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、利奈唑胺、伏立康唑等抗感染治療，效果不佳。2023年4月19日腮腺MRI：右側(cè)腮腺、頜下腺及周圍軟組織腫脹，炎性病變首先考慮。遂于2023年4月20日行面部腫塊穿刺。最后穿刺病理回報，經(jīng)過討論以及院外會診，面部腫塊穿刺標(biāo)本免疫組化：CD20、CD30、CD117、MPO、TdT、PCK、CD3、CK均（–），CD163、CD68組織細(xì)胞（+），SMA平滑?。?）、Ki-67（+，?20%）。特殊染色：PAS（+）、PASM（+）、黏液卡紅（–）、抗酸（–）。病理診斷：右面部腫塊穿刺組織纖維及平滑肌組織內(nèi)見粗大霉菌菌絲，形態(tài)學(xué)上考慮為毛霉菌。故先后給予兩性霉素B、泊沙康唑針劑抗真菌治療。其后患者臉頰部腫塊逐漸增大，上下嘴唇腫脹變硬，上下嘴唇中間出現(xiàn)組織壞死，黑痂，病變逐漸蔓延至鼻腔以及整個臉部，病變處出現(xiàn)壞死，并呈黑色壞死樣組織，同時患者外周血原始細(xì)胞不斷增加，患者及家屬最終放棄進(jìn)一步治療，于2023年5月16日自動出院回家。

病例2，男，56歲，因“確診急性髓系白血病半年余”于2023年1月30日收住浙江省立同德醫(yī)院血液科?；颊?022年7月因乏力納差至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為急性粒單核細(xì)胞白血病。2022年7月23日開始VHAA（高三尖杉酯堿針+阿糖胞苷針+阿柔比星+維奈克拉）方案化療。2022年7月24日起患者出現(xiàn)高熱、咯血，伴有胸悶氣急，肺部CT提示左肺上葉尖后段腫塊，先后予卡泊芬凈、伏立康唑抗感染后癥狀好轉(zhuǎn)。2022年8月8日患者再次出現(xiàn)反復(fù)高熱、咯血，進(jìn)一步行外周血宏基因組二代測序提示：雅致小克銀漢霉34個序列數(shù)。結(jié)合患者左肺上葉尖后段腫塊，中間伴有壞死，影像學(xué)符合真菌表現(xiàn)（圖1）。故考慮肺毛霉菌感染合并毛霉菌敗血癥。予調(diào)整抗感染方案為：兩性霉素B?40mg每天1次+泊沙康唑片300mg每天1次聯(lián)合抗真菌治療?；颊唧w溫有所好轉(zhuǎn)，期間復(fù)查肺部CT提示左肺上葉尖后段腫塊有所縮小。在抗感染的基礎(chǔ)上，分別于2022年9月16日、2022年10月27日行VA（維奈克拉+阿糖胞苷）方案化療。期間復(fù)查骨髓提示完全緩解，骨髓白血病細(xì)胞殘留陰性?；颊甙籽〉玫嚼硐肟刂?，經(jīng)過抗真菌治療4個月后，患者左肺上葉尖后段腫塊較前明顯縮小，于2022年12月29日在全身麻醉下行左肺上葉切除術(shù)，切除標(biāo)本特殊檢查：3#：真菌免疫熒光（+）；4#：抗酸（–），六胺銀（–），黏卡（–），PAS（–），TB熒光（–），真菌免疫熒光（–）；5#～6#：真菌免疫熒光（–）。病理診斷：（左肺上葉切除標(biāo)本）慢性肺炎伴肺泡上皮增生，局灶見真菌菌團(tuán)，支氣管切緣無著變，自檢支氣管旁淋巴結(jié)4枚呈反應(yīng)性增生。術(shù)后繼續(xù)口服泊沙康唑片?300mg每天1次鞏固抗真菌治療，病情控制理想。

病例3，女，29歲，因“確診彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤2年余”于2023年7月11日收住浙江省立同德醫(yī)院血液科?；颊?020年10月因腹痛就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，當(dāng)時腹部增強CT：中下腹小腸腸壁增厚，走形紊亂伴盆腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，淋巴瘤？進(jìn)一步行腹部腫塊穿刺，病理提示：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型，非生發(fā)中心型。進(jìn)一步行全身PET-CT以及骨髓檢查。診斷為彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤（non-GCB型，ⅢA期，IPI評分3）。確診后先后經(jīng)過R-CHOP、R-DHAP、R-CHOPE、R-ICE、R-GDP方案化療，其后經(jīng)過CAR-T治療后進(jìn)展。患者組織病理CD30+，遂給予維布妥昔單抗聯(lián)合依托泊苷化療，治療后患者淋巴瘤有所好轉(zhuǎn)。2022年1月患者出現(xiàn)右側(cè)腰痛，并有反復(fù)發(fā)熱，腹部增強CT提示右腎上極低密度影。2022年1月27日行右腎上極占位穿刺活檢，穿刺標(biāo)本免疫組化：CD20（–）、CD19（–）、PAX-5（–）、MUM1（–）、Ki-67（個別+）、PAX-8（–）、CK（pan）（+）。病理診斷：右腎占位穿刺活檢大片凝固型壞死組織。當(dāng)時患者反復(fù)發(fā)熱，進(jìn)一步行外周血宏基因組二代測序提示：米黑根毛霉168個序列數(shù)。結(jié)合外周血病原學(xué)依據(jù)，以及影像學(xué)表現(xiàn)，考慮腎臟毛霉菌感染，遂予兩性霉素B+泊沙康唑針劑抗真菌治療。最后右腎占位穿刺標(biāo)本經(jīng)過特殊染色，病理補充報告提示：六胺銀（+）、PAS（+），真菌（PISH）（+）。右腎占位穿刺活檢壞死組織中查見真菌菌絲，毛霉菌首先考慮。經(jīng)過抗真菌治療后，患者發(fā)熱、腰痛有所緩解，隨后再進(jìn)行了3次維布妥昔單抗+依托泊苷化療，患者淋巴瘤穩(wěn)定?；颊邇尚悦顾谺聯(lián)合泊沙康唑片劑治療半年余，兩性霉素B總使用時間約20個月。期間復(fù)查腹部CT提示右腎上極病灶逐漸縮小（圖2）?；颊吒腥静≡钗站徛ㄗh手術(shù)治療，由于腎臟病灶血管包繞，手術(shù)出血風(fēng)險大，患者及其家屬難以接受手術(shù)風(fēng)險，拒絕手術(shù)治療。該患者目前在繼續(xù)兩性霉素B抗真菌治療的基礎(chǔ)上，同時進(jìn)行淋巴瘤的治療。

2??討論

毛霉菌廣泛分布于空氣、發(fā)霉食物和土壤中，其孢子可通過吸入、食入或外傷等途徑感染人體[2]。近年來，血液病診治人群增加及三唑類抗真菌藥物預(yù)防應(yīng)用，使毛霉菌病發(fā)病率呈逐年升高趨勢。毛霉菌病的一個典型特征是血管浸潤，導(dǎo)致出血、血栓形成和組織壞死，并促進(jìn)其傳播[3-5]。

毛霉菌病根據(jù)感染部位不同分為肺毛霉病、鼻 眶 腦毛霉病、皮膚毛霉病、腎毛霉病、胃腸毛霉病以及播散性毛霉病等臨床類型[6-8]。毛霉菌病的臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)改變均無特異性，并且缺乏特異的抗原檢測方法?；罱M織檢查病理明確是診斷毛霉菌的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于毛霉菌病灶組織容易壞死，再加上穿刺活檢所獲得的組織標(biāo)本有限，極可能取到的是病灶的壞死組織，導(dǎo)致確診率降低，臨床應(yīng)用有一定的局限性。使用宏基因組二代測序的方法來診斷毛霉菌病的報道越來越多[9-11]。

本文報道的3例患者中，病例1患者白血病未緩解，反復(fù)高熱、顏面部出現(xiàn)腫塊，最終病理活檢確診為毛霉菌感染。病例2患者白血病誘導(dǎo)治療中，出現(xiàn)發(fā)熱、咯血，肺部CT提示左肺腫物伴有壞死，因血小板低下，未行穿刺活檢，但外周血宏基因組二代測序檢測到毛霉菌序列。病例3患者在淋巴瘤治療過程中，出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，腰痛，腹部CT提示右腎上極占位，當(dāng)時行腎臟占位穿刺，病理提示大片凝固型壞死組織。由于當(dāng)時考慮是否為腫瘤性占位，未行穿刺標(biāo)本宏基因測序。由于患者反復(fù)發(fā)熱，進(jìn)一步外周血宏基因組二代測序檢測到毛霉菌序列，結(jié)合影像學(xué)改變，考慮腎臟病灶為毛霉菌感染可能性大，給予了抗毛霉菌治療，最后病理補充報告以及影像學(xué)改善均證實了筆者的判斷。病例2患者雖未通過病理活檢取得毛霉菌感染的依據(jù)，但是通過宏基因組測序的方法測得毛霉菌序列，并及時的給予了抗毛霉菌的治療，并且在抗真菌治療后，患者的臨床癥狀好轉(zhuǎn)，影像學(xué)改善，進(jìn)一步證實了毛霉菌感染的診斷。

毛霉菌感染一旦確診后，應(yīng)及時的給予抗真菌治療，同時去除危險因素、積極的控制基礎(chǔ)疾病。毛霉菌病治療的首選藥物是兩性霉素B脂質(zhì)體，泊沙康唑、艾沙康唑同樣在臨床中有廣泛使用。由于抗真菌藥物難以穿透壞死組織，單純的抗真菌治療無法使病灶完全吸收，并且目前抗真菌的療程尚不明確[2，12-14]。而多項研究表明，抗真菌治療聯(lián)合手術(shù)治療，可顯著改善患者的生存率[15-17]。

綜上所述，血液病患者合并毛霉菌感染后，感染進(jìn)展快，病死率高。組織病理學(xué)依據(jù)仍舊是診斷毛霉菌感染最重要的依據(jù)。宏基因組二代測序的方法為部分難以確診的患者提供了治療的依據(jù)。盡早啟動抗毛霉菌藥物并聯(lián)合外科手術(shù)是治療成功的關(guān)鍵，同時也是保障基礎(chǔ)疾病治療的基礎(chǔ)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–12–10）

（修回日期：2024–04–24）