黃超 段盈霜 谷柳瑩 馬駿麒 姜雯娟

[摘要]?膿毒癥是由宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而引起的可危及生命的器官功能障礙，是一種高發(fā)病率和高病死率的疾病。近年來，膿毒癥的相關(guān)研究取得了一定的進(jìn)展，但其病死率仍居高不下。膿毒癥的高病死率與診斷和治療延遲有直接關(guān)系。早期識(shí)別并給予及時(shí)治療可有效改善患者預(yù)后，降低病死率。研究表明，單核細(xì)胞分布寬度是一種新型膿毒癥生物標(biāo)志物。被激活單核細(xì)胞的形態(tài)異質(zhì)性使其可用于膿毒癥的早期診斷及病情和預(yù)后評(píng)估，具有檢測便捷和成本低等特點(diǎn)。本文對(duì)單核細(xì)胞分布寬度的生物學(xué)特征及其在膿毒癥中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述，以期為膿毒癥的早期診斷及病情和預(yù)后評(píng)估拓寬思路。

[關(guān)鍵詞]?膿毒癥；單核細(xì)胞分布寬度；感染；生物標(biāo)志物

[中圖分類號(hào)]?R459.7??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.026

膿毒癥是全球性公眾健康問題之一，是世界范圍內(nèi)造成患者死亡的主要原因之一。研究數(shù)據(jù)顯示，2017年全球共有約4890萬例登記的膿毒癥患者、約1100萬例膿毒癥相關(guān)死亡病例，其死亡病例數(shù)占全球所有死亡病例數(shù)的19.7%[1]。當(dāng)前，膿毒癥的發(fā)病率仍持續(xù)升高。膿毒癥的早期診斷不僅能極大地提高患者的生存率，改善患者預(yù)后，還可降低醫(yī)療保健成本[2]。因此，膿毒癥的早期診斷是其臨床治療的主要目標(biāo)。膿毒癥是一種異質(zhì)性綜合征，其大量、多維的臨床表現(xiàn)和生物學(xué)特征阻礙了膿毒癥的研究進(jìn)展。目前，研究發(fā)現(xiàn)的大部分膿毒癥生物標(biāo)志物不屬于實(shí)驗(yàn)室檢測的常規(guī)項(xiàng)目，檢測價(jià)格昂貴；有的膿毒癥生物標(biāo)志物的靈敏度和特異性較差；有的膿毒癥生物標(biāo)志物處于實(shí)驗(yàn)研究階段，以至于都無法在臨床推廣應(yīng)用。因此，急需一種信息量豐富、檢測方便、成本較低、結(jié)果可靠的生物標(biāo)志物輔助臨床醫(yī)師快速識(shí)別膿毒癥。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞分布寬度（monocyte?distribution?width，MDW）對(duì)膿毒癥有較高的早期診斷及病情和預(yù)后評(píng)估價(jià)值，已被認(rèn)為是一種新型的膿毒癥生物標(biāo)志物[3-4]。本文對(duì)MDW的生物學(xué)特征及其在膿毒癥中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述，以期為膿毒癥的早期診斷及病情和預(yù)后評(píng)估拓寬視野。

1??MDW的生物學(xué)特征

MDW是單核細(xì)胞響應(yīng)感染時(shí)發(fā)生細(xì)胞形態(tài)變異性增加的衡量標(biāo)準(zhǔn)，這種變異性在病原體誘導(dǎo)單核細(xì)胞活化后的感染早期階段增加[5]。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞腫脹是膿毒癥患者M(jìn)DW變化的基礎(chǔ)，MDW與膿毒癥炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期事件相關(guān)聯(lián)[6]。MDW可通過血液分析儀（UniCel?DxH900等）中的體積、電導(dǎo)率和散射技術(shù)進(jìn)行測定[7]。MDW的檢測結(jié)果受樣本采集后保存時(shí)間和溫度的影響。儀器制造商建議在樣本采集2h后進(jìn)行分析測定。另有研究建議在樣本采集后4h內(nèi)完成測定，最好不超過6h，且不建議冷藏，除非可在樣本采集后60min內(nèi)進(jìn)行檢測；此外，抗凝劑（EDTA-K3、EDTA-K2）的選擇也會(huì)對(duì)MDW的測定結(jié)果產(chǎn)生影響[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)，患者的年齡和性別對(duì)MDW沒有任何影響，MDW與患者的病理生理狀況密切相關(guān)[10]。

2??MDW對(duì)膿毒癥診斷價(jià)值的研究

當(dāng)前，臨床中常用的膿毒癥診斷指標(biāo)包括降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive?protein，CRP）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)等。上述指標(biāo)雖有一定的診斷效果，但無法迅速、準(zhǔn)確地早期診斷膿毒癥，可能使患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。MDW可作為早期診斷膿毒癥的生物標(biāo)志物。Crouser等[11]基于膿毒癥-2和膿毒癥-3標(biāo)準(zhǔn)對(duì)來自不同急診科的患者進(jìn)行MDW分析，發(fā)現(xiàn)無論應(yīng)用哪種標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)MDW值>20.0U時(shí)，MDW均具有早期診斷膿毒癥的價(jià)值，且靈敏度和特異度較高。Polilli等[12]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者的MDW水平顯著高于無膿毒癥患者；當(dāng)MDW<20時(shí)，MDW對(duì)膿毒癥的陰性預(yù)測值非常高，對(duì)菌血癥的陰性預(yù)測值可達(dá)到100%。Agnello等[13]評(píng)估MDW在急診科膿毒癥早期識(shí)別中的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)MDW的最佳臨界值為23.50時(shí)，膿毒癥的診斷性能得到大幅提升，其靈敏度和特異度分別為0.920和0.929，高于CRP。此外，在將MDW用于重癥監(jiān)護(hù)病房患者膿毒癥預(yù)測的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，MDW＞23與膿毒癥的高陽性預(yù)測值相關(guān)，MDW≤20與膿毒癥的高陰性預(yù)測值相關(guān)，可見MDW是重癥監(jiān)護(hù)病房患者膿毒癥診斷的可靠生物標(biāo)志物[14-15]。MDW可幫助臨床醫(yī)師評(píng)估重癥監(jiān)護(hù)病房患者發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。MDW是一種有希望用于老年膿毒癥患者早期預(yù)測的生物標(biāo)志物，其可改善老年膿毒癥患者的早期預(yù)測結(jié)果[16]。Hou等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在≥6歲的兒童中，MDW＞23與其膿毒癥的早期診斷有關(guān)。由此可見，無論應(yīng)用哪種膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)，無論是在急診科還是重癥監(jiān)護(hù)病房，無論是中年患者、老年患者還是兒童患者，MDW對(duì)膿毒癥都有一定的篩查和診斷價(jià)值，是一種可靠、強(qiáng)有力的膿毒癥生物標(biāo)志物。

3??MDW與常見膿毒癥生物標(biāo)志物及評(píng)分的比較研究

3.1??MDW與常用膿毒癥生物標(biāo)志物的比較研究

一般而言，臨床醫(yī)師對(duì)前往醫(yī)院就診的患者一般不會(huì)考慮膿毒癥，通常情況下會(huì)給予血常規(guī)檢查，而非必要?jiǎng)t不會(huì)給予膿毒癥檢查；若白細(xì)胞水平異常，再行進(jìn)一步檢查。這無疑延遲了臨床對(duì)存在嚴(yán)重感染、癥狀表現(xiàn)不明顯或潛在膿毒癥患者的診斷，拖延治療時(shí)間。MDW的測定無需額外血液樣本，可第一時(shí)間采集樣本并快速獲得檢測結(jié)果[18]。Woo等[19]在急診科早期膿毒癥檢測的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，MDW與CRP、PCT的診斷性能相當(dāng)；當(dāng)MDW的臨界值為19.8時(shí)，其靈敏度為83.0%，高于CRP和PCT。另有多項(xiàng)研究也證實(shí)，MDW與PCT、CRP在膿毒癥中的診斷能力相當(dāng)[20-21]。Huang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，MDW診斷膿毒癥的匯總靈敏性顯著高于PCT。MDW不受手術(shù)刺激的影響，而CRP、PCT和白細(xì)胞計(jì)數(shù)則會(huì)受到手術(shù)刺激的影響[23]。CRP的峰值晚于MDW，MDW通常在病原體入侵12h內(nèi)升高[16]。顯而易見，MDW較PCT和CRP更具可靠性，其還有可能成為監(jiān)測術(shù)后敗血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可靠生物標(biāo)志物。

3.2??MDW與膿毒癥常用評(píng)分的比較研究

膿毒癥的及時(shí)診斷和恰當(dāng)管理可改善患者的臨床結(jié)局。目前，臨床常應(yīng)用多種評(píng)分促進(jìn)膿毒癥的早期識(shí)別。其主要包括快速膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)價(jià)（quick?sepsis-related?organ?failure?assessment，qSOFA）、全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic?inflammatory?response?syndrome，SIRS）標(biāo)準(zhǔn)、國家早期預(yù)警評(píng)分（national?early?warning?score，NEWS）和改良早期預(yù)警評(píng)分（modified?early?warning?score，MEWS）。qSOFA基于患者的意識(shí)狀態(tài)、呼吸頻率和收縮壓變量進(jìn)行膿毒癥篩查。因這些參數(shù)在其他多種急性疾病中也會(huì)出現(xiàn)，qSOFA缺乏一定的特異性和靈敏性[24]。SIRS標(biāo)準(zhǔn)在膿毒癥診斷方面優(yōu)于qSOFA，但特異性較低[25]。由此可見，二者都不是理想的膿毒癥篩查工具；但將MDW與SIRS標(biāo)準(zhǔn)和qSOFA聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可提高早期膿毒癥檢測的準(zhǔn)確性[26]。Lin等[16]研究表明，NEWS在早期膿毒癥檢測方面的表現(xiàn)優(yōu)于MEWS，在老年患者中增加MDW檢測可彌補(bǔ)NEWS、MEWS低特異性及qSOFA低敏感性的不足。然而矛盾的是，Wattanasit等[27]研究認(rèn)為，NEWS不太可能有助于膿毒癥的診斷及住院和院內(nèi)患者病死率的預(yù)測。由此可見，上述常用評(píng)分在膿毒癥的早期識(shí)別中并不完美，而MDW可彌補(bǔ)這些評(píng)分的不足。

4??MDW與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用價(jià)值的研究

大量研究表明，MDW與其他膿毒癥生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)應(yīng)用某種生物標(biāo)志物的診斷性能高。MDW與白細(xì)胞計(jì)數(shù)聯(lián)合應(yīng)用可提高膿毒癥的檢測性能；當(dāng)兩種生物標(biāo)志物的數(shù)值均異常時(shí)，診斷膿毒癥的特異性可提高至94.6%[28]。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，MDW與白細(xì)胞計(jì)數(shù)聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)應(yīng)用MDW可提高膿毒癥診斷的準(zhǔn)確性[20]。Agnello等[29]將MDW與平均單核細(xì)胞體積聯(lián)合組成膿毒癥指數(shù)（sepsis?index，SI），SI不僅可提高膿毒癥診斷的特異性，而且不會(huì)降低其靈敏度，可以提高診斷性能。將MDW與多個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷性能。Malinovska等[30]研究發(fā)現(xiàn)，將MDW、白細(xì)胞計(jì)數(shù)與中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高診斷性能，其對(duì)膿毒癥、膿毒性休克的敏感度分別為92.2%和97.7%。Hou等[31]將MDW、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值和qSOFA組成新的模型，發(fā)現(xiàn)該模型評(píng)分≥2分時(shí)可區(qū)分患者是否需要早期應(yīng)用抗生素。

5??MDW對(duì)膿毒癥病情評(píng)估的研究

MDW不僅可作為膿毒癥診斷的生物標(biāo)志物，還可評(píng)估膿毒癥患者病情的嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn)，MDW升高的幅度與患者感染的嚴(yán)重程度和器官功能障礙呈正相關(guān)。Malinovska等[30]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥伴感染性休克患者的MDW最高，膿毒癥無休克患者的MDW次之，對(duì)照組患者的MDW最低，呈下降趨勢。Piva等[32]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥幸存者的MDW從第一次入院到住院結(jié)束呈逐漸下降趨勢。另外值得特別注意的是，住院期間臨床診斷膿毒癥時(shí)的MDW顯著高于入院時(shí)[15]。

6??MDW對(duì)膿毒癥預(yù)后評(píng)估的研究

MDW與膿毒癥患者最終結(jié)局之間存在顯著關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)入院24h內(nèi)患者進(jìn)行MDW測定，更易識(shí)別那些具有更高致命結(jié)果發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者，同時(shí)死亡患者的MDW最高[33]。在創(chuàng)傷患者開展MDW相關(guān)研究，當(dāng)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者入院時(shí)的MDW>21時(shí)，患者更可能出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、多器官功能障礙綜合征；與低MDW相比，這類患者的住院時(shí)間更長、病死率更高[34]。成人和新生兒患者的MDW升高可能與不利的短期和長期結(jié)局有關(guān)[35]。

7??小結(jié)與展望

MDW檢測快速、簡單、低成本及穩(wěn)定性好等特性使得其在膿毒癥的早期診斷及病情和預(yù)后評(píng)估中有極高的應(yīng)用價(jià)值。MDW與其他常見生物標(biāo)志物和（或）臨床評(píng)分聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，診斷結(jié)果更可靠、更準(zhǔn)確，可達(dá)到最佳診斷性能。但目前，MDW對(duì)膿毒癥的診斷沒有明確的參考值。此外，在迄今為止進(jìn)行的研究中沒有對(duì)那些接受免疫抑制劑治療和正在接受生物制劑治療的患者進(jìn)行MDW評(píng)估，也沒有MDW與膿毒癥患者感染類型及使用抗生素治療后患者反應(yīng)的監(jiān)測研究。未來，亟需更多MDW在膿毒癥診療中的相關(guān)研究，以進(jìn)一步提高膿毒癥的臨床診斷能力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–12）

（修回日期：2024–05–07）