李 航綜述， 鄭文旭審校

隨著我國人口老齡化進(jìn)展，腦小血管?。╟erebral small vessel disease， CSVD）作為神經(jīng)系統(tǒng)常見性增齡性疾病，發(fā)病率日益增高。CSVD 起病隱匿，危害大，隨著疾病進(jìn)展可導(dǎo)致殘疾和失能，嚴(yán)重危害我國人民健康。近年來CSVD 的危險因素、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)以及評價體系等方面的研究有了快速進(jìn)展，人們對CSVD 的認(rèn)識有了顯著提高。然而CSVD的有效治療方法仍有限，因此其治療方法的探索也成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。本文將近年來有關(guān)CSVD的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行梳理和總結(jié)，旨在探索腦小血管病治療新靶點(diǎn)和此領(lǐng)域未來發(fā)展方向。

1 腦小血管病概述

CSVD 是指各種病因影響腦內(nèi)小動脈及其遠(yuǎn)端分支、微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。CSVD的病因復(fù)雜，起病隱襲。隨著疾病發(fā)展，可能會出現(xiàn)卒中、認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動障礙和情緒障礙，以及心臟、腎臟、眼睛和全身疾?。?］。CSVD 最常見的兩種病理是由衰老、高血壓和其他血管危險因素引起的動脈硬化，以及由β 淀粉樣蛋白沉積引起的腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy， CAA）。本文重點(diǎn)討論最常見的動脈硬化型腦小血管病。

腦小血管病目前的診斷依賴于影像學(xué)表現(xiàn)，國際專家組于2013 年提出了CSVD 影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)STRIVE（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging）［2］，為CSVD 的研究和臨床診療提供了重要規(guī)范和參考。2023 年CSVD 國際影像標(biāo)準(zhǔn)STRIVE-2［3］對 CSVD 的影像表現(xiàn)進(jìn)行了嚴(yán)格、統(tǒng)一的術(shù)語定義，包括7 項(xiàng)影像學(xué)表現(xiàn)：（1）近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）；（2）腔隙； （3）腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）；（4）血管周圍間隙（perivascular space，PVS）；（5）腦微出血（cerebral microbleed，CMB）；（6）皮質(zhì)表面鐵沉積；（7）皮質(zhì)微梗死。在行彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）檢查時，偶發(fā)DWI陽性病灶的發(fā)生比例高達(dá)10%以上。STRIVE-2 提出偶發(fā)DWI 陽性病灶，即：DWI 上偶然發(fā)現(xiàn)軸面直徑≤20 mm的高信號病變，可作為一個新的CSVD征象。

神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展為CSVD 發(fā)病機(jī)制研究提供了重要工具，先進(jìn)的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術(shù)不但可以反映腦小血管病嚴(yán)重程度，還能反映血管的功能及動態(tài)變化。彌散張量成像（diffusion tensor imaging， DTI）中的平均擴(kuò)散率和各向異性分?jǐn)?shù)是衡量腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的指標(biāo)。一些基于擴(kuò)散張量成像分析的新的影像標(biāo)記物可反映CSVD 早期病理改變，因而可用于監(jiān)測疾病進(jìn)展或作為臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)，如骨架化平均擴(kuò)散率峰寬（peak width of skeletonized mean diffusivity，PSMD）、沿血管周圍間隙彌散張量成像（diffusion tensor imaging along perivascular space，DTI-APLS）、自由水彌散張量成像（free-water diffusion tensor imaging，F(xiàn)W-DTI）等。靜息態(tài)功能磁共振成像（restingstate functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）可用于評估腦血管反應(yīng)性和腦組織功能活動，可評價腦功能網(wǎng)絡(luò)在不同CSVD 病理類型及復(fù)雜癥狀中的作用。7T 超高場強(qiáng)磁共振提供的高空間分辨率可用于檢測腦組織的微結(jié)構(gòu)損傷，還可實(shí)現(xiàn)單個穿通動脈成像。有了這些先進(jìn)的影像工具可以更好地將新的病理生理學(xué)見解轉(zhuǎn)化為新的治療方法。開發(fā)新療法的一個重要步驟是更好的臨床試驗(yàn)方法。腦小血管疾病臨床試驗(yàn)框架（Framework for Clinical Trials in Cerebral Small Vessel Disease，F(xiàn)INESSE）［4］為CSVD 的試驗(yàn)設(shè)計提供了建議，為腦小血管病治療藥物的規(guī)范化研究提供參考。

2 傳統(tǒng)治療方法

由于在危險因素和組織病理學(xué)特征等方面存在相似性，腦小血管病的治療可借鑒急性腦卒中的防治方法，如降壓、抗血小板治療等。但由于腦小血管病具有特殊性，常規(guī)的腦卒中治療對腦小血管病來說并不完全適用，需根據(jù)患者個體的情況綜合評估［5］。

2.1 降壓治療 在CSVD 的降壓治療方面，SPS3（the Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes）研究納入3 020 例腔隙性腦梗死患者，平均隨訪3.7 年，結(jié)果提示相較于常規(guī)降壓組（130～140 mmHg），強(qiáng)化降壓組（低于130 mmHg）的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險有下降趨勢［6］。SPS3研究顯示強(qiáng)化降壓并不會影響認(rèn)知下降的速度［7］。2018 年一篇納入4 項(xiàng)研究、共1 396 例患者的Meta 分析提示，強(qiáng)化降壓治療能夠延緩腦白質(zhì)病變的進(jìn)展［8］。曾有學(xué)者認(rèn)為對于存在腦血流自動調(diào)節(jié)受損的CSVD 患者，尤其是核磁共振上有腦白質(zhì)高信號大片狀融合和多發(fā)腔隙性梗死灶的患者，過度降低血壓可能會加重腦白質(zhì)損傷和認(rèn)知功能障礙。然而，2021 年P(guān)RESERVE（Prospective Study of Pravastatin in Elderly at Risk）研究以癥狀性腔隙性梗死合并腦白質(zhì)病變的患者為目標(biāo)人群，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降壓（低于125 mmHg）并不會加重腦白質(zhì)損傷［9］，提示強(qiáng)化降壓可能是安全的。SPRINT MIND（the Systolic Blood Pressure Intervention Trial Sub-study termed Memory and Cognition in Decreased Hypertension）研究則提示與標(biāo)準(zhǔn)降壓組相比，強(qiáng)化降壓組腦白質(zhì)病變進(jìn)展較慢［10］；與標(biāo)準(zhǔn)降壓相比，強(qiáng)化降壓組的全腦血流量增加而非減少［11］；血壓變異性可能通過影響腦灌注而影響認(rèn)知功能［12］，降低血壓變異性對控制CSVD 有重要意義。SPRINT-MIND研究事后分析顯示，與其他種類降壓藥相比，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣離子拮抗劑能延緩腦白質(zhì)高信號進(jìn)展［13］，使用降低血壓變異性的抗高血壓藥物可能更為有效。2021 年歐洲卒中雜志對CSVD降壓治療的建議是對高血壓性CSVD 患者（≥140/90 mmHg）使用降壓治療［14］。總之，高血壓是CSVD最主要的危險因素，進(jìn)行強(qiáng)化降壓能夠有效預(yù)防CSVD疾病發(fā)生及延緩進(jìn)展。對于不同年齡、不同病因的CSVD 患者，應(yīng)綜合考慮降壓藥物的作用機(jī)制，進(jìn)行個體化降壓治療，血壓的控制目標(biāo)需長期、大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 溶栓治療 CSVD 導(dǎo)致的卒中往往為輕型卒中，其溶栓治療效果及安全性的研究結(jié)論存在爭議。 PRISMS（Potential of rt-PA for Ischemic Strokes with Mild Symptoms）研究旨在評估輕型卒中患者（NIHSS 評分為0～5 分，并且沒有明確的致殘性功能缺損）使用阿替普酶的療效和安全性。該研究未證實(shí)阿替普酶會使發(fā)病3 h內(nèi)輕型卒中患者獲益［15］。2021年ENCHANTED（the Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke）研究對比了低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶對腔隙性與非腔隙性急性缺血性卒中的療效和安全性的差異，仍推薦使用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶［16］。一項(xiàng)Meta 分析研究提示，CSVD 引起的缺血性卒中接受靜脈阿替普酶溶栓治療似乎安全有效，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以達(dá)到最高推薦水平［17］。

TRACE-2 （Tenecteplase Rreperfusion Therapy in Acute Ischemic Cerebrovascular Event 2）研究為替奈普酶作為靜脈溶栓的替代方案提供了高質(zhì)量證據(jù)［18］，然而對于CSVD 患者的安全性、有效性及適合劑量仍缺乏深入研究?？傊瑢τ贑SVD 患者行靜脈溶栓需個體化評估獲益與風(fēng)險。對于存在大量腦微出血或嚴(yán)重腦白質(zhì)高信號的患者，靜脈應(yīng)用溶栓藥物可能會增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險，建立可靠的溶栓風(fēng)險預(yù)測模型將具有重要的臨床價值。

2.3 抗血小板治療 SPS3 研究結(jié)果提示，在3 020 名近期腔隙性卒中患者中，雙聯(lián)抗血小板治療（氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林）與單獨(dú)使用阿司匹林比較，并不能顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，反而會增加出血和死亡的風(fēng)險［19］。CHANCE（Clopidogrel in Highrisk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events）研究和POINT（Platelet-oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke）研究的匯總分析顯示，對于輕型缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作患者，雙聯(lián)抗血小板預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于單抗，然而此益處似乎僅限于發(fā)病前21 d［20］。陳會生教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的ARAMIS（the Antiplatelet vs Rt-PA for Acute Mild Ischemic Stroke）研究則證實(shí)發(fā)病4.5 h 以內(nèi)、NIHSS 評分≤5 分的輕度非致殘性缺血性卒中患者接受雙聯(lián)抗血小板治療是安全的，并且不劣于接受阿替普酶靜脈溶栓治療［21］。總之，鑒于CSVD同時具有缺血和出血風(fēng)險的雙向性，抗血小板藥物的應(yīng)用應(yīng)根據(jù)有無急性卒中發(fā)作病史、CSVD病因分型、影像學(xué)表現(xiàn)等權(quán)衡獲益與風(fēng)險后慎重選擇。存在血壓變異性大、重度腦白質(zhì)高信號以及大量腦微出血的患者應(yīng)慎用抗血小板藥物［22］。

2.4 降脂治療 降脂治療是腦血管病的有效防治策略，SPARCL（the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels）研究提示使用阿托伐他汀鈣降低缺血性卒中各種亞型患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，包括CSVD 所致卒中［23］。有研究表明，CSVD 患者服用他汀類藥物可延緩腦白質(zhì)高信號進(jìn)展和認(rèn)知功能下降［24］。他汀類藥物除降低膽固醇外，還具有改善內(nèi)皮功能、抗炎、神經(jīng)保護(hù)等多效性作用。阿托伐他汀應(yīng)用于高同型半胱氨酸血癥小鼠可改善其對新物體識別任務(wù)的認(rèn)知功能，提示阿托伐他汀可能通過降低血漿總同型半胱氨酸和相關(guān)基因表達(dá)來改善高同型半胱氨酸血癥誘導(dǎo)的認(rèn)知變化［25］。

2.5 認(rèn)知障礙藥物治療 CSVD 相關(guān)認(rèn)知功能障礙是血管性認(rèn)知功能障礙的重要亞型，也是導(dǎo)致血管性癡呆的常見原因之一。CSVD 主要影響執(zhí)行功能和信息處理速度，而近期一項(xiàng)薈萃分析研究則提示CSVD 可影響所有認(rèn)知域［26］。根據(jù)《腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國診療指南（2019）》推薦［27］，可選擇的改善認(rèn)知功能的藥物主要包括：（1）膽堿酯酶抑制劑：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏；（2）非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑：美金剛。其他藥物對CSVD 認(rèn)知障礙的有效性仍有待進(jìn)一步研究。

2.6 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥治療體現(xiàn)了整體觀、辨證論治的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀念，其與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)相互補(bǔ)充，在預(yù)防和治療腦小血管病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。大秦艽湯是治療腦卒中的經(jīng)典方劑，目前應(yīng)用于治療腦血管性癡呆療效顯著，其有效成分可能通過靶向Caspse-3、P53 等靶點(diǎn)調(diào)節(jié)多種信號通路，并通過減少對腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷來治療CSVD［28］。補(bǔ)陽還五湯是一種傳統(tǒng)的中草藥配方，有研究發(fā)現(xiàn)其可激活PKA/CREB 通路逆轉(zhuǎn)線粒體功能障礙，抑制大鼠海馬神經(jīng)元凋亡，在治療認(rèn)知障礙方面具有潛力［29］。大量中成藥物對腦小血管病及相關(guān)認(rèn)知障礙的療效臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，如燈銀腦通膠囊［30］、天麻醒腦顆粒等，其結(jié)果值得期待。

3 潛在治療靶點(diǎn)

3.1 保護(hù)內(nèi)皮功能 內(nèi)皮功能障礙已被認(rèn)為是CSVD 的發(fā)病機(jī)制之一。內(nèi)皮功能障礙還與血腦屏障受損和腦血流量降低有關(guān)，這些機(jī)制均參與了CSVD 的發(fā)生發(fā)展。內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是一組在血液中循環(huán)的細(xì)胞，它們尋找內(nèi)皮或血管損傷的區(qū)域并予以修復(fù)。EPCs 水平和功能似乎隨著疾病的嚴(yán)重程度增加而下降，因此EPCs 水平可能是追蹤C(jī)SVD 進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物［31］。臨床前研究顯示缺血后的EPCs 移植可以促進(jìn)血管生成，增加梗死周圍區(qū)域的毛細(xì)血管密度，并增加皮質(zhì)腦血流量，EPCs 給藥后梗死體積減少［32］。與安慰劑組相比，接受EPCs 的患者在3 個月的隨訪中不良事件較少［33］。

干細(xì)胞治療是一種很有前景的用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）在CSVD 模型中通過重塑微血管、恢復(fù)血腦屏障功能、減少Aβ 蛋白積聚而抑制進(jìn)行性腦萎縮，對CSVD 具有潛在的治療價值［34］。骨髓干細(xì)胞移植治療慢性腦血管病值得進(jìn)一步研究。另外，有研究提示血漿外泌體的表達(dá)與血管內(nèi)皮損傷、突觸功能異常、炎癥反應(yīng)等機(jī)制有關(guān)，可作為一種敏感的預(yù)測CSVD 的生物標(biāo)志物［35］，且與CSVD 認(rèn)知功能障礙的發(fā)展有關(guān)。細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）通過將其運(yùn)載物轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞中而介導(dǎo)細(xì)胞間的通訊。來自糖尿病大鼠腦內(nèi)皮細(xì)胞的EVs可強(qiáng)烈抑制神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生新的神經(jīng)母細(xì)胞并損害腦血管內(nèi)皮功能，用健康大鼠的腦內(nèi)皮細(xì)胞的EVs 治療可改善老糖尿病大鼠的認(rèn)知功能［36］。

前列腺素E3（prostaglandin E3，PGE3）的缺失可以減輕高血壓誘導(dǎo)的血管重塑和血管認(rèn)知障礙，阻斷PGE3 受體可能是治療CSVD 的一種有前途的策略［37］。單硝酸異山梨酯（isosorbide mononitrate，ISMN），一種一氧化氮（nitricoxide，NO）供體，增強(qiáng)一氧化氮環(huán)鳥苷磷酸二酯酶PDE5 抑制劑途徑。西洛他唑增強(qiáng)前列環(huán)素環(huán)腺苷酸途徑。內(nèi)皮功能依賴于這兩種途徑，因此，ISMN和西洛他唑均能改善血管內(nèi)皮功能。2023 年LACI-2（the Lacunar Intervention Trial-2）研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組參與者相比，ISMN降低了卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險和認(rèn)知障礙風(fēng)險；西洛他唑降低了功能依賴的風(fēng)險；ISMN 聯(lián)合西洛他唑降低了復(fù)合結(jié)局指標(biāo)、功能依賴的風(fēng)險、認(rèn)知障礙風(fēng)險，改善了生活質(zhì)量［38］。此研究提示ISMN 和西洛他唑用于治療CSVD具有良好的耐受性和安全性。

3.2 調(diào)節(jié)血腦屏障 周細(xì)胞是腦毛細(xì)血管的壁細(xì)胞，維持血腦屏障，調(diào)節(jié)腦血流量，并保護(hù)神經(jīng)元免受缺血性損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，周細(xì)胞缺乏的小鼠在早期再灌注過程中腦血流量降低26%，周細(xì)胞缺乏會導(dǎo)致卒中小鼠更嚴(yán)重的腦損傷、血腦屏障破壞和神經(jīng)元變性，而3K3A-APC 可以保護(hù)大腦免受周細(xì)胞缺乏引起的加速損傷［39］，可能具有保護(hù)血腦屏障的臨床轉(zhuǎn)化價值。

Harpagoside 是中藥玄參的主要生物活性成分，有研究發(fā)現(xiàn)其可減輕血管緊張素誘導(dǎo)的血腦屏障破壞［40］，可能是治療高血壓性CSVD的有效藥物。

3.3 控制血管炎癥 免疫衰老（immunosenescence）被認(rèn)為可加重內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障損傷，減輕免疫炎癥反應(yīng)可能會延緩增齡相關(guān)CSVD的進(jìn)展。但抑制炎癥反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)藥物治療尚需進(jìn)行更深入的研究。腸道菌群可能通過影響免疫衰老在CSVD 的病理生理過程中發(fā)揮作用［41］。有研究發(fā)現(xiàn)CSVD 相關(guān)的腸道菌群變化可通過激活RoRγt信號誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞介素-17A （interleukin-17A， IL-17A），加快炎癥老化的速度，從而對CSVD 的疾病發(fā)展及轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響［42］。另有研究提示巨噬細(xì)胞來源的遷移小體及其介導(dǎo)的補(bǔ)體激活途徑可能是腦淀粉樣血管變性的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)［43］。米諾環(huán)素是一種小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑，在CSVD 模型中可減輕神經(jīng)炎癥，減輕腦白質(zhì)損傷，改善行為表現(xiàn)［44］。包括芬戈利莫、那他珠單抗和利妥昔單抗的其他免疫調(diào)節(jié)藥物已被用于治療神經(jīng)炎癥性疾病，未來它們有潛力成為CSVD 治療的候選藥物［45］。

4 展 望

盡管CSVD 對公共衛(wèi)生具有重要意義，但經(jīng)證實(shí)有效的治療方法很有限。涉及內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障完整性以及免疫炎癥等機(jī)制相關(guān)的藥物治療成為研究熱點(diǎn)。然而腦小血管病是動態(tài)性、全腦性疾病，內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、周細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間密切聯(lián)系且相互作用，所以基于整個神經(jīng)血管網(wǎng)絡(luò)的多靶點(diǎn)治療可能是更加有效的干預(yù)策略。目前的研究大多聚焦于卒中及血管性癡呆，還需進(jìn)一步開展針對不同病因、不同表型的CSVD 的大型臨床試驗(yàn)。除急性卒中和認(rèn)知障礙，CSVD還會導(dǎo)致淡漠、抑郁、排尿障礙等臨床癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，對此類癥狀的干預(yù)仍有待進(jìn)一步研究。除藥物治療外，腦小血管病的非藥物干預(yù)療法及神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，包括迷走神經(jīng)刺激、經(jīng)顱磁刺激、缺血預(yù)適應(yīng)、高壓氧治療［46］、認(rèn)知功能康復(fù)訓(xùn)練等，也具有廣闊的發(fā)展前景。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李航負(fù)責(zé)設(shè)擬定寫作思路、查閱文獻(xiàn)、起草論文；鄭文旭負(fù)責(zé)論文修改并定稿。