王寅翎 王 彬

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津,300381)

糖尿病骨質(zhì)疏松(Diabetes Osteoporosis,DOP)是由糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)引起的骨骼系統(tǒng)的慢性并發(fā)癥,常表現(xiàn)為骨痛、骨骼畸形、骨折風(fēng)險增加、骨量降低、骨脆性增加、骨微結(jié)構(gòu)異常等[1]。近年來,隨著生活方式改變,如低體力活動、過量紅肉攝入等,導(dǎo)致肥胖、高脂血癥等高危因素增多,DM患病率逐年攀升[2],DOP也逐漸成為了繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要原因。其導(dǎo)致的骨質(zhì)流失及骨微結(jié)構(gòu)的惡化大大增加了骨折風(fēng)險,嚴(yán)重影響患者骨質(zhì)健康及生命質(zhì)量[3-4]。

絡(luò)病即絡(luò)脈病變,是廣泛存在于多種內(nèi)傷疑難雜病和外感重癥中的一種病理狀態(tài),其以絡(luò)脈瘀阻,絡(luò)虛不榮為主要病機(jī),以絡(luò)脈輸布滲灌氣血功能障礙為主要特點,使機(jī)體臟腑失于濡養(yǎng),進(jìn)而推動疾病發(fā)展[5]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為,絡(luò)脈瘀阻與微循環(huán)障礙密切相關(guān),活血通絡(luò)本質(zhì)即為改善微循環(huán)障礙[6],而微循環(huán)障礙即絡(luò)脈瘀滯則為DOP發(fā)生的重要環(huán)節(jié)[7]。既往臨床調(diào)查證明,DOP患者在臟腑虧虛基礎(chǔ)上多并發(fā)氣虛血瘀證,而絡(luò)虛通補法作為其重要治療手段,已被臨床廣泛應(yīng)用并認(rèn)可。故本文基于絡(luò)病理論,探討絡(luò)病-微循環(huán)障礙-DOP之間的相關(guān)性以及絡(luò)虛通補法在DOP中的應(yīng)用,擬為DOP的診治提供新的方向。

1 中醫(yī)理論及溯源

《靈樞》首次對絡(luò)脈的形態(tài)及功能進(jìn)行了描述：“節(jié)之交,三百六十五會者,絡(luò)脈之滲灌諸節(jié)者也”“經(jīng)脈者,行血氣而營陰陽,濡筋骨,利關(guān)節(jié)?！闭f明了絡(luò)脈通達(dá)內(nèi)外的分布特點以及滲灌氣血于全身各節(jié)的生理功能[8]。而在病理上,絡(luò)脈則具是病邪入侵的通路之一,《素問·繆刺論篇》有云：“今邪客于皮毛,入舍于孫絡(luò),留而不去,閉塞不通,不得入于經(jīng),流溢于大絡(luò),而生奇病也。”當(dāng)人體正氣虧虛時,邪氣侵襲傷絡(luò)而發(fā)絡(luò)病,氣血運行不暢則“閉塞不通”,五臟六腑失于濡養(yǎng),同時抵御外邪能力下降,導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。清代醫(yī)家葉天士則在《臨證指南醫(yī)案》中首次提出“久病入絡(luò)”理論,“初為氣結(jié)在經(jīng),久則血傷入絡(luò)”,再次強(qiáng)調(diào)絡(luò)脈“不通”是病變的主要原因,認(rèn)為疾病初起多見于氣分而在經(jīng),諸病日久不愈則邪氣深入,傷及血分而在絡(luò),發(fā)為絡(luò)病[9]。

絡(luò)脈病變廣泛存在于慢性病病理演變過程中,“久發(fā)頻發(fā)之恙,必傷及絡(luò),絡(luò)乃聚血之所,久病,病必瘀閉”。中醫(yī)古籍中無具體診斷與DOP相對應(yīng),可歸屬于中醫(yī)“消渴”合并“骨痿”之范疇[10],多位醫(yī)家提出脾腎等臟腑虛損為該病發(fā)病基礎(chǔ)、痰瘀致脈絡(luò)瘀滯為致病的重要因素：消渴日久、纏綿不愈,脾病腎虧則髓無以生,氣虛推動無力則血行瘀滯;肝腎陰虛則骨生化乏源,加之陰虛燥熱耗其津,津血同源,瘀血內(nèi)生;瘀阻脈絡(luò),骨絡(luò)無所養(yǎng),發(fā)為骨痿[11]。此外,DOP多以骨節(jié)酸疼、筋骨羸劣、腿脛消細(xì)為主癥,與《臨證指南醫(yī)案》中“絡(luò)中氣血,寒熱虛實,稍有留邪,皆能致痛”的論述一致,且該病病情反復(fù)、纏綿不愈,從消渴至消渴骨痿并發(fā)多需數(shù)年時間,符合“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”的特點[12]。

綜上所述,DOP隸屬于絡(luò)病范疇,病性本虛標(biāo)實,病位在絡(luò),證屬絡(luò)脈瘀阻、骨失所養(yǎng),與腎肝脾等臟腑虧虛密切相關(guān),治宜并用通絡(luò)及補虛之法,寓通于補,扶正以祛邪。

2 絡(luò)病-微循環(huán)障礙-DOP的相關(guān)性

2.1 絡(luò)病與微循環(huán)障礙 近代吳以嶺院士對絡(luò)病理論進(jìn)行了深入研究,指出“久病入絡(luò)、久痛入絡(luò)、久瘀入絡(luò)”的絡(luò)病發(fā)病特點,闡明絡(luò)病以“瘀阻”“郁滯”“絀急”為主要病機(jī)變化[13-15]。仝小林等[16]和鄭玉嬌等[17]則根據(jù)DM及其并發(fā)癥的發(fā)展規(guī)律,提出將消渴病改稱為“糖絡(luò)病”,即由血糖增高等因素所引起的絡(luò)脈損傷,認(rèn)為糖絡(luò)病以絡(luò)滯-絡(luò)瘀-絡(luò)閉(損)為主要演變過程,在傳統(tǒng)消渴治療的基礎(chǔ)上更加強(qiáng)調(diào)活血通絡(luò)的重要作用。

現(xiàn)代研究認(rèn)為,微循環(huán)系統(tǒng)與人體之絡(luò)脈聯(lián)系密切[18]。從形態(tài)言,吳以嶺院士[19]研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)“孫絡(luò)”在百億級層面上與人體毛細(xì)血管網(wǎng)非常接近,與微循環(huán)系統(tǒng)在網(wǎng)格結(jié)構(gòu)、分布彌散、雙向氣血流動等解剖形態(tài)學(xué)特點上具有同一性。從功能言,絡(luò)脈布散氣血以“通榮衛(wèi)”,環(huán)流經(jīng)氣以“滲灌諸節(jié)”,而微循環(huán)系統(tǒng)是機(jī)體血液與組織細(xì)胞之間物質(zhì)代謝、能量交換、營養(yǎng)供應(yīng)等方面的中心環(huán)節(jié),提示絡(luò)脈與微循環(huán)系統(tǒng)在功能上具有一定的相似性[20]。從病機(jī)及發(fā)病特點言,微循環(huán)障礙以血液流動受阻、血黏度增高、血流動力學(xué)改變等為主要特點,以血流瘀滯不通及灌注不足為主要表現(xiàn);而絡(luò)病以絡(luò)脈瘀滯、氣血津液輸布異常為主要病因病機(jī),絡(luò)病與微循環(huán)障礙發(fā)病機(jī)制相通,進(jìn)一步說明了絡(luò)病與微循環(huán)障礙的相關(guān)性[21]。此外,微血管痙攣引發(fā)微循環(huán)障礙,與“絡(luò)脈絀急”之絡(luò)病病機(jī)變化類似[6]。

綜上所述,絡(luò)脈與微循環(huán)系統(tǒng)密切相關(guān),絡(luò)病本質(zhì)即為微血管病變,而“通絡(luò)”本質(zhì)即為改善微循環(huán)障礙。

2.2 微循環(huán)病變與DOP 成骨和血管生成之間關(guān)系密切,并被稱為“血管生成-成骨耦合”作用[22]。研究結(jié)果表明：毛細(xì)血管生成數(shù)量及血流量的減少,可使骨細(xì)胞處于缺血缺氧狀態(tài),加速成骨細(xì)胞凋亡,影響骨代謝,破壞骨平衡,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[23]。骨骼是高度血管化組織,骨組織中的微循環(huán)系統(tǒng)為骨骼提供礦物質(zhì)、營養(yǎng),為修復(fù)細(xì)胞進(jìn)入骨損部搭建通道及結(jié)構(gòu)模板[24-25],并通過調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等多種細(xì)胞因子的表達(dá)參與骨代謝,在骨的再生、修復(fù)過程中起重要作用[26]。

近年來,國內(nèi)外多項研究證實：糖尿病微血管病變是骨質(zhì)疏松的危險因素之一[27-29]。長期高糖環(huán)境加速機(jī)體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物(Advanced Glycation End Products,AGEs)的生成[30],過量AGEs積累與其受體結(jié)合產(chǎn)生過多的活性氧簇造成氧化應(yīng)激,引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙,破壞血管壁與基膜結(jié)構(gòu)[31];并升高叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O亞族1蛋白表達(dá)水平,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激及凋亡,延遲血管生成和愈合[32],共同導(dǎo)致微循環(huán)障礙。趙晟珣等[33]選取120例老年男性DM患者,分別以經(jīng)皮氧分壓及骨密度值衡量患者微循環(huán)病變程度及骨質(zhì)疏松情況,結(jié)果顯示經(jīng)皮氧分壓與第4腰椎、第5腰椎、全髖部椎體骨密度正相關(guān),證實微循環(huán)系統(tǒng)異常與骨密度降低相關(guān)。GIUSEPPE等[34]通過觀察1型糖尿病和非糖尿病小鼠骨髓內(nèi)皮細(xì)胞中差異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄物,認(rèn)為高糖狀態(tài)下RhoA的主要效應(yīng)底物Rho激酶(Rho-associated Coiled-coil-forming Kinases,ROCK)和非受體酪氨酸激酶/血管內(nèi)皮鈣黏蛋白信號通路被激活,加上蛋白激酶B失活,導(dǎo)致了糖尿病骨髓內(nèi)皮功能障礙[29]。

由此可見,機(jī)體高糖狀態(tài)下多種因素共同作用造成微循環(huán)障礙,引起骨組織局部微血管生成抑制或灌注不足,導(dǎo)致骨營養(yǎng)不良、骨重建受累,與糖絡(luò)病之“血糖升高而引起絡(luò)脈損傷的疾病”定義相匹配[18],也進(jìn)一步說明了絡(luò)病與DOP的密切關(guān)聯(lián)。

3 絡(luò)虛通補法治療DOP

3.1 絡(luò)虛通補法 清代葉桂《臨證指南醫(yī)案》有云：“大凡絡(luò)虛,通補最宜?！笔状翁岢鲆浴敖j(luò)虛通補”為主要治則治療絡(luò)病[35]?！夺t(yī)學(xué)真?zhèn)鳌芬嘤醒裕骸巴ㄖǜ饔胁煌?調(diào)氣以和血,調(diào)血以和氣,通也……虛者助之使通,無非通之之法也”,提出運用補法使氣血調(diào)達(dá)亦為通法的具體表現(xiàn)。絡(luò)脈為氣血匯聚之處,消渴日久臟腑虛損,耗氣傷津,《醫(yī)林改錯》云：“元氣既虛,必不能達(dá)于血管,血管無氣,必停留而瘀?！奔又貌∪虢j(luò),絡(luò)不充養(yǎng),絡(luò)虛日久則營衛(wèi)失常,“至虛之處,便是容邪之處”,氣血陰陽不足,推動無力,絡(luò)中血行瘀滯,氣血及精微物質(zhì)無法通過骨絡(luò)充養(yǎng)骨髓、營養(yǎng)骨骼,日久發(fā)為骨痿。故治療應(yīng)運用絡(luò)虛通補法以求標(biāo)本兼治,即在補益的同時適當(dāng)配伍通絡(luò)祛滯,以補為體,補絡(luò)虛之本;以通為用,通絡(luò)邪之標(biāo),暢通絡(luò)脈,疏通氣血,補偏救弊,以求氣血通、營衛(wèi)和、陰陽平,“疏其血氣,令其調(diào)達(dá)”;改善機(jī)體微循環(huán)障礙及各部位缺血、缺氧狀態(tài),恢復(fù)血液濡養(yǎng)功能,提高治療療效,改善預(yù)后。

3.2 絡(luò)虛通補法在治療DOP中的應(yīng)用

目前多種中藥及復(fù)方對治療DOP均具有一定的療效,用藥多以補虛藥配伍活血化瘀藥物為主。補虛藥常用黃芪、人參等補氣生津,養(yǎng)血通痹;并以淫羊藿、黃精、熟地黃、山藥、龜甲、補骨脂、鹿角膠等益腎強(qiáng)骨,滋陰填髓,在此基礎(chǔ)上配伍牛膝、三七、當(dāng)歸、丹參、血竭等活血化瘀之品,在補益氣血精髓之時,兼顧通絡(luò)祛邪,通補結(jié)合,使絡(luò)脈通而不滯,共奏補虛通絡(luò)之功。

3.2.1 單藥及藥對研究 現(xiàn)代多項藥理學(xué)研究結(jié)果顯示,中草藥對改善骨質(zhì)疏松有明確作用。

黃芪-當(dāng)歸：黃芪味甘,微溫,大補元氣,養(yǎng)血通痹,研究表明其可通過調(diào)控Toll樣受體4通路促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化,調(diào)節(jié)控轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O3a/分泌型糖蛋白2/β-連環(huán)蛋白通路改善氧化應(yīng)激狀態(tài),提高骨組織及骨骼肌的抗氧化活性及成骨細(xì)胞活性[36-38]。當(dāng)歸味屬甘、辛,性溫,入肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng),可補血活血、調(diào)經(jīng)止痛,被稱為“血中之氣藥”。二者配伍則使血有所生,氣有所依,絡(luò)通則氣血暢營,骨絡(luò)充養(yǎng)。另有動物研究結(jié)果顯示,黃芪當(dāng)歸合劑可直接促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化和礦化,提高成骨細(xì)胞形成新生骨質(zhì)的能力[39]。

三七-淫羊藿：三七散瘀止血、消腫定痛,其主要活性成分三七總皂苷可通過抑制晚期糖基化終產(chǎn)物受體(Receptor of Advanced Glycation Endproducts,RAGE)/促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase,MAPK)通路來減輕DOP大鼠炎癥損傷,并可依賴于“成血管-成骨”耦合促進(jìn)血管生成來預(yù)防OP小鼠骨質(zhì)流失,從而起到骨保護(hù)作用[40]。淫羊藿性味辛甘,歸肝腎經(jīng),補腎陽,強(qiáng)筋骨,益精血。其主要活性成分淫羊藿苷通過上調(diào)成骨細(xì)胞關(guān)鍵基因runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2的表達(dá)、抑制MAPK和核因子(Nuclear Factor KappaB,NF-κB)的活性等,促進(jìn)成骨細(xì)胞的生成、抑制破骨細(xì)胞的形成,改善骨質(zhì)疏松[41]。三七與淫羊藿配伍,兩藥配伍通絡(luò)與補虛并行,共為補腎活血方之君藥。有體外細(xì)胞實驗結(jié)果證明：三七總皂苷和淫羊藿苷組分配伍對高糖條件下成骨細(xì)胞增殖抑制具有明顯的改善作用,對于改善高糖環(huán)境引起的骨代謝失衡療效顯著[42]。

牛膝-杜仲：牛膝和杜仲均始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》中,牛膝味苦通泄,味甘緩補,主歸肝腎經(jīng),活血祛瘀的同時補益肝腎,益精填髓,強(qiáng)筋健骨。杜仲甘溫,入肝經(jīng),以補肝腎、強(qiáng)筋骨見長?！侗静菪戮帯酚醒裕骸半m牛膝亦補精之味,而終不能大補其精,則單用牛膝以治腎虛之膝,又何易奏效哉?！惫逝湮槎胖僖栽鲅a髓益精之效,共奏補腎活血,強(qiáng)筋健骨之功[43]。王猛等[44]運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接對杜仲-牛膝治療OP的分子機(jī)制進(jìn)行探討,結(jié)果顯示該藥對治療OP的活性成分共42個和133個有效靶點,涉及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、腫瘤壞死因子、分泌型糖蛋白、缺氧誘導(dǎo)因子-1、MAPK等多條信號通路,通過調(diào)控成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的增殖、分化及凋亡,影響骨代謝。此外,動物研究結(jié)果顯示牛膝-杜仲能激活胰島素信號通路,增加胰島素分泌,調(diào)節(jié)糖代謝;并清除機(jī)體內(nèi)的氧自由基,防止脂質(zhì)過氧化,減少高糖環(huán)境下的細(xì)胞損傷[45]。

綜上所述,補益活血、通補并用的藥物配伍在DOP治療中療效確切,藥物單體或配伍作用均可在一定程度上改善高糖環(huán)境下成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的增殖、分化及凋亡,通過多種通道及基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)影響骨代謝的平衡,同時改善胰島素抵抗,并減少高糖環(huán)境下氧化應(yīng)激對機(jī)體損傷,從改善糖代謝和骨代謝兩方面共同抑制DOP的發(fā)生發(fā)展。

3.2.2 復(fù)方研究 除了單藥、對藥對于DOP防治具有一定療效外,在辨證基礎(chǔ)上的中藥復(fù)方及制劑也顯示出了一定的優(yōu)勢。房其軍等[46]在研究補腎活血方治療DOP的療效觀察中發(fā)現(xiàn),在西藥基礎(chǔ)上加用補腎活血方以補腎強(qiáng)骨,活血補氣,在改善患者骨代謝指標(biāo)、緩解癥狀等方面療效更佳。季兵教授則通過研究中醫(yī)古籍結(jié)合自身多年臨床經(jīng)驗,創(chuàng)立補腎活血方,方中重用黃芪、淫羊藿以補腎強(qiáng)骨,配伍丹參、血竭、制大黃等以活血化瘀,相比單用以骨碎補總黃酮為主要成分的強(qiáng)骨膠囊治療,補腎活血方在控制血糖、調(diào)節(jié)骨代謝指標(biāo)、改善中醫(yī)臨床癥狀方面療效更加顯著[47]。于艷麗[48]選取DOP患者70例,與常規(guī)西醫(yī)觀察組對照,觀察組在對照組基礎(chǔ)上加以參芪補腎活血方,結(jié)果顯示觀察組臨床效果明顯優(yōu)于對照組,采用參芪補腎活血方聯(lián)合西藥治療療效顯著,可促使患者臨床癥狀得到有效緩解。方朝暉教授復(fù)方補腎健脾活血顆粒(以淫羊藿、黃芪、當(dāng)歸為君藥)并通過相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),該中藥復(fù)方能夠顯著升高腰椎骨密度、血清超氧化物歧化酶、骨鈣素水平和生命質(zhì)量總積分,降低血清丙二醛和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b含量,減少DOP患者氧化應(yīng)激損傷,改善骨代謝,增加骨密度,且未見明顯不良反應(yīng)[49]。許騰飛等[50]對參芪復(fù)方(組成：黃芪、人參、山藥、天花粉、山茱萸、制大黃)在DOP中的應(yīng)用進(jìn)行研究,結(jié)果提示參芪復(fù)方可能通過提高胰島素樣生長因子-1、胰高血糖素樣多肽-1表達(dá),增加成骨細(xì)胞數(shù)目,刺激骨形成,有效保護(hù)骨質(zhì);降低腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6表達(dá),降低破骨細(xì)胞活性,調(diào)節(jié)骨代謝;改善大鼠骨組織高轉(zhuǎn)換狀態(tài),進(jìn)而提高大鼠骨密度,達(dá)到延緩或治療DOP發(fā)生發(fā)展的目的。

由此可見,絡(luò)虛通補運用于DOP治療當(dāng)中多收獲較好療效,復(fù)方多以益氣養(yǎng)血、補腎助陽之藥為君,同時配伍具有辛溫之品的活血藥物,使補而不滯,通而不虛,扶正與祛邪兼顧,標(biāo)本同治,以達(dá)疏通脈絡(luò),“通則不痛”之效。

4 小結(jié)

DOP是一種糖尿病患者常見的并發(fā)癥,其起病隱匿、病情纏綿,嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療多在控制血糖的基礎(chǔ)上給予調(diào)節(jié)骨代謝藥物,但其不良作用多、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重,難以收獲預(yù)期療效。而中醫(yī)藥基于絡(luò)病理論,以骨絡(luò)為主要病位,以臟腑虛損、絡(luò)脈瘀滯為主要病機(jī),以絡(luò)虛通補為主要治則,運用補虛藥與活血藥等靈活配伍,補益脾腎、疏通絡(luò)脈,使髓有所充、骨有所養(yǎng),緩解癥狀的同時改善骨代謝,以達(dá)到延緩該病發(fā)展的目的。此外,絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)虛不榮即為微循環(huán)障礙,也是DOP、絡(luò)病發(fā)生發(fā)展的共同病理機(jī)制,且DOP癥狀以“痛”為主,病程長,與中醫(yī)絡(luò)病纏綿難愈的特性相似,故基于絡(luò)病理論,遵循“大凡絡(luò)虛,通補最宜”之旨,對DOP進(jìn)行病因病機(jī)的剖析及治療能夠收獲明確療效。將中醫(yī)傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合可以更深層次的認(rèn)識疾病的病理發(fā)展過程,從而更有針對性地提出治療方案,以收獲更好的臨床結(jié)局。但目前仍缺乏大樣本、多中心的前瞻性研究及統(tǒng)一的療效評價指標(biāo)為臨床治療提供可靠依據(jù),且部分中藥及配伍的成分復(fù)雜,具體作用的信號通路仍不明確,仍需要進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：無。