楊燦燦，孫建華

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210004

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種功能性胃腸道慢性疾病，我國發(fā)病率約為7.26%～11.5%[1]，是常見的消化道疾病之一。IBS的主要癥狀為長期反復(fù)腹痛，同時(shí)可能伴有排便習(xí)慣改變、腸道形態(tài)異常等。根據(jù)排便習(xí)慣變化，IBS主要分便秘型（IBS-C）、腹瀉型（IBS-D）、混合型（IBS-M）、不確定型（IBS-U）4個(gè)亞型[2]。其中IBS-D發(fā)病率最高，約占40.83%[3]。IBS-D病程周期較長，腹瀉反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至出現(xiàn)抑郁癥狀。現(xiàn)對(duì)國內(nèi)外艾灸治療IBS-D研究進(jìn)行綜述，以期啟發(fā)臨床。

1 腹瀉型腸易激綜合征的西醫(yī)認(rèn)識(shí)

目前對(duì)IBS-D具體發(fā)病機(jī)制未完全闡明，主要將其歸因?yàn)樯窠?jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂、內(nèi)臟超敏反應(yīng)、胃腸動(dòng)力異常、腸道菌群失衡及精神心理因素等[4-6]。目前缺乏理想的治療方法，主要采用飲食療法、心理認(rèn)知和行為學(xué)指導(dǎo)等，主要以解痙止痛藥、止瀉藥暫時(shí)緩解患者癥狀[7-8]。臨床主要為對(duì)癥治療手段，存在長期服藥依從性差、不良反應(yīng)明顯、停藥后復(fù)發(fā)率高、缺乏整體緩解腸道癥狀及伴發(fā)情緒癥狀等問題。

2 腹瀉型腸易激綜合征的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

IBS-D主癥為瀉和痛，屬中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“大腸瀉”范疇?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》云：“大腸病者，腹中切痛而鳴濯濯，冬日重感于寒，即泄，當(dāng)臍而痛，不能久立?！薄峨y經(jīng)·五十七難》“泄凡有五……大腸泄者，食已窘迫，大便色白，腸鳴切痛”，《臨證指南醫(yī)案》載“腹鳴溺少……向年陰分傷及陽位，每有腹?jié)M便溏”，均提到明顯的腹部不適癥狀，與IBS-D癥狀相似?！赌c易激綜合征中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017年）》將IBS-D分為肝氣乘脾、脾胃虛弱、脾腎陽虛、大腸濕熱4個(gè)證型[9]。臨床治療中，由于IBS-D病程較長，證型復(fù)雜，遷延難愈，增加了診治難度，亟需探索行之有效的治療方法。艾灸作為中醫(yī)傳統(tǒng)外治法，治療IBS-D 療效顯著，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步闡明[10-11]。

3 艾灸治療腹瀉型腸易激綜合征相關(guān)基礎(chǔ)研究

3.1 核因子-κB信號(hào)通路

核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，其主要功能與免疫炎癥相關(guān)。在腸上皮組織中NF-κB信號(hào)通路的激活可能帶來炎癥因子的釋放，從而引起腸道屏障通透性的改變，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹瀉癥狀[12-13]。王雪梅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IBS-D患者NF-κB陽性率顯著提高，同時(shí)Toll樣受體4（TLR4）表達(dá)量也顯著提升。Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，抑制脅迫法和醋酸灌腸法造模后的IBS-D 模型大鼠體內(nèi)TLR4/MyD88/NF-κB表達(dá)量均顯著提高，同時(shí)白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子水平也明顯增加。儲(chǔ)浩然等[16]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸“天樞”“上巨虛”可明顯緩解IBS-D 模型大鼠癥狀，其通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路從而降低下游免疫炎癥因子表達(dá)，以達(dá)到治療腹痛、腹瀉的目的。同時(shí)艾灸“天樞”“上巨虛”還可以提高IBS-D模型大鼠結(jié)腸組織miR-345-3p/miR-216a-5p表達(dá)，并降低NF-κB p65表達(dá)來抑制炎癥水平[17]。由此可見，通過艾灸抑制NF-κB通路激活可能是緩解IBS-D癥狀的主要作用機(jī)制之一。

3.2 5-羥色胺

5-羥色胺（5-HT）是一種廣泛存在于人體各種組織與器官中的重要神經(jīng)遞質(zhì)，約95%分布于胃腸道中，與不同受體相結(jié)合產(chǎn)生相互作用，與胃腸道蠕動(dòng)、激素分泌及內(nèi)臟感覺相關(guān)[18-20]。5-HT作為一種活性肽物質(zhì)，易受神經(jīng)和心理功能影響。當(dāng)機(jī)體感受外界強(qiáng)烈刺激時(shí)，腸嗜鉻細(xì)胞分泌大量5-HT，腸黏膜上的5-HT受體與5-HT結(jié)合，即可引起內(nèi)臟超敏反應(yīng)，從而導(dǎo)致腹痛與腹瀉[21]。Zheng 等[22]和Wohlfarth 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺受體4（5-HT4R）和5-羥色胺受體3（5-HT3R）與IBS-D關(guān)系最為密切，激活后可導(dǎo)致腸道平滑肌收縮，從而加重IBS-D患者癥狀。曹佳男等[24]發(fā)現(xiàn)，艾灸“肝俞”“脾俞”“足三里”“章門”等穴位可有效降低IBS-D大鼠結(jié)腸組織5-HT含量及5-HT3R含量，從而降低內(nèi)臟超敏反應(yīng)發(fā)生率。仝理等[25]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸天樞、上巨虛可降低結(jié)腸組織色氨酸羥化酶1（TPH1）、5-HT3R含量，提高5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體水平，從而干預(yù)5-HT合成和重?cái)z取過程，以降低稀便率和改善內(nèi)臟超敏。5-HT與腸道不同亞型受體結(jié)合可對(duì)腸道產(chǎn)生多種影響，可能是IBS-D的重要發(fā)病機(jī)制，5-HT及其亞型受體可能是艾灸臨床治療IBS-D的重要靶點(diǎn)。

3.3 P物質(zhì)和血管活性腸肽

P 物質(zhì)（SP）是一種神經(jīng)肽，作為神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用，其主要作用于疼痛和炎癥反應(yīng)。在胃腸道中參與調(diào)控平滑肌收縮、血管通透性和炎癥，研究表明，IBS-D患者小腸黏膜SP水平升高，可能是腸道形態(tài)改變和腹痛的原因之一。廖路敏等[26]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸天樞、上巨虛可通過抑制降鈣素基因相關(guān)肽抑制SP，從而緩解IBS-D癥狀。血管活性腸肽（VIP）也是一種影響廣泛的堿基多肽，主要對(duì)胃腸道平滑肌有松弛作用，并影響水分和電解質(zhì)平衡，與SP不同的是其主要顯示抗炎特性。但有研究發(fā)現(xiàn)，IBS-D患者血漿中VIP水平顯著升高，這可能是導(dǎo)致腹痛、腹瀉的主要因素[27]。SP和VIP共同作用可以促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡，而其平衡的破壞可能是導(dǎo)致IBS-D患者出現(xiàn)胃腸道癥狀的誘因之一。許向前[28]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸與補(bǔ)脾益腸丸聯(lián)合用藥可緩解大鼠腹瀉，降低內(nèi)臟敏感度，降低血清、十二指腸和下丘腦SP、VIP水平。陳霞等[29]研究發(fā)現(xiàn)，單純艾灸“天樞”“上巨虛”同樣可降低IBS-D模型大鼠結(jié)腸和下丘腦SP、VIP含量，其與艾灸治療IBS-D的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制密切相關(guān)。

3.4 c-Kit/SCF信號(hào)軸

c-Kit又稱CD117，是一種Ⅱ型受體酪氨酸激酶，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。c-Kit/SCF信號(hào)軸在免疫調(diào)節(jié)過程中同樣發(fā)揮重要作用，抑制c-Kit/SCF可導(dǎo)致體內(nèi)T淋巴細(xì)胞分化異常，從而使免疫球蛋白表達(dá)異常[30]。武志娟等[31]研究發(fā)現(xiàn)，IBS-D患者體內(nèi)存在免疫細(xì)胞數(shù)量增多、免疫激活增強(qiáng)，主要表現(xiàn)為血清免疫球蛋白水平提高，二者可能存在相關(guān)性。c-Kit與其配體干細(xì)胞因子（SCF）特異性結(jié)合后可觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)，在胃腸道中主要影響Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICCs）。ICCs數(shù)量和功能異常會(huì)導(dǎo)致腸道屏障受損、胃腸道運(yùn)動(dòng)功能異常，這是IBS-D的主要特征之一[32-33]。Xie等[32]研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控SCF/c-Kit信號(hào)軸可減少炎癥并延緩腸道屏障損傷。李奎武等[34]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸“天樞”“上巨虛”可升高IBS-D模型大鼠結(jié)腸組織SCF、c-Kit表達(dá)，同時(shí)降低大鼠血清中免疫球蛋白水平，且對(duì)大鼠內(nèi)臟高敏感性，腹痛、腹瀉等癥狀有改善作用。c-Kit/SCF信號(hào)軸可能是IBS-D患者出現(xiàn)免疫功能失常和胃腸道功能異常的關(guān)鍵因素，通過艾灸刺激腧穴進(jìn)而調(diào)節(jié)這一通路可能是緩解IBS-D癥狀的重要手段。

3.5 腸道菌群

近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在IBS-D中扮演著極其重要的角色。超過1013個(gè)微生物存在于胃腸道中，與宿主處于互惠關(guān)系，從飲食中獲取能量和營養(yǎng)，同時(shí)保護(hù)宿主免受病原體的侵害[35]。人體胃腸道內(nèi)主要存在的菌屬有厚壁菌、放線菌、擬桿菌和變形桿菌等，但個(gè)體間的菌群組成均存在差異。IBS-D患者腸道菌群變化主要表現(xiàn)為腸道中優(yōu)勢(shì)菌種數(shù)量減少、菌群多樣性減少，且有益菌種數(shù)量減少、有害菌數(shù)量增加。通過調(diào)控腸道菌群來治療IBS-D也是目前常用手段之一[36]。梭菌屬細(xì)菌Clostridiabacteria可在一定程度上逆轉(zhuǎn)IBS-D患者糞便膽汁酸過量的狀況，從而緩解患者的腹瀉癥狀[37]。靶向清除活潑瘤胃球菌Ruminococcus gnavus可降低IBS-D患者腸嗜鉻細(xì)胞中血清素生物生成，進(jìn)而起到治療效果[38]。四君子湯可恢復(fù)IBS-D患者腸道菌群離體實(shí)驗(yàn)中的鏈球菌Streptococcus和志賀氏埃氏菌E.Shigella失衡，改善IBS-D患者的神經(jīng)遞質(zhì)代謝[39]。Zhen等[40]研究發(fā)現(xiàn)，附子理中丸可提高乳酸桿菌含量，保護(hù)腸道免疫屏障。糞菌移植療法也被發(fā)現(xiàn)除恢復(fù)IBS-D患者失衡的腸道菌群外，還可緩解患者的抑郁癥狀[41]。雖然腸道菌群在治療IBS-D中已經(jīng)展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但由于不同患者之間腸道菌群特異性及單獨(dú)針對(duì)特定菌在臨床治療的復(fù)雜性，作為無創(chuàng)外治法和多靶點(diǎn)干預(yù)的艾灸也成為通過干預(yù)腸道菌群治療IBS-D的研究熱點(diǎn)方向。王樹東等[42]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸關(guān)元可增加雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，艾灸天樞可使腸桿菌和腸球菌數(shù)量增加，艾灸可選擇性調(diào)控腸道菌群類型，從而恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。鄭潔等[43]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸配合針灸治療IBS-D可提高患者體內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌數(shù)量并恢復(fù)腸道菌群多樣性。腸道菌群調(diào)控已被證明是治療IBS-D的有效手段之一，但因其復(fù)雜性和特異性，具體機(jī)制還需深入研究。

4 結(jié)語

本病系因感受外邪，飲食所傷，情志不調(diào)，稟賦不足或久病致臟腑虛弱而發(fā)。由《景岳全書·泄瀉論證》“泄瀉之本，無不由于脾胃”可知，本病主要與脾胃相關(guān)，治療當(dāng)以脾胃為根。

艾灸治療IBS-D療效較好，其作用機(jī)制復(fù)雜。然而，目前研究仍存在樣本量小、研究質(zhì)量不高、缺乏長期隨訪等問題。因此，今后需要開展大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以探究艾灸治療IBS-D的遠(yuǎn)期療效。此外，考慮到艾灸技術(shù)、相關(guān)理論的差異性，需要建立標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的艾灸治療方法，以提高治療效果的可靠性和可重復(fù)性。