馬雪睿，王東凱

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

1 引言

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，癌癥是現(xiàn)在世界上第六大死因。其中，最常見的癌癥為乳腺癌，肺癌，直腸癌和結(jié)腸癌。癌癥的治療中開發(fā)出適合遞送抗腫瘤藥物的遞送系統(tǒng)尤為重要。凝膠藥物遞送系統(tǒng)作為一種腫瘤靶向治療策略[1]，與化學(xué)療法聯(lián)合使用，具有能夠緩釋藥物達到更好的治療效果、減少毒性，提高患者適應(yīng)性等優(yōu)點[2]，是非常有潛力的抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)[3]。

結(jié)合基質(zhì)材料、抗癌藥物性質(zhì)、腫瘤微環(huán)境等因素，研究人員研發(fā)出了多種不同的刺激響應(yīng)型凝膠，能夠響應(yīng)外部環(huán)境的變化改變自身狀態(tài)，達到給藥效果的優(yōu)化。不同的刺激響應(yīng)型凝膠能夠響應(yīng)多種刺激，在溫度、近紅外光、微波等的刺激下會發(fā)生從疏水到親水的相變[4]，從而實現(xiàn)更完全的藥物釋放。作為載體展現(xiàn)出了控制抗腫瘤藥物釋放的巨大潛力[5]。

關(guān)于刺激響應(yīng)型凝膠在抗腫瘤方面的研究非常多，但是真正實現(xiàn)科技成果轉(zhuǎn)化，進行臨床實驗?zāi)酥敛饺胧袌龅膮s在數(shù)量上不能與之相提并論。在國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站上查詢已經(jīng)批準(zhǔn)的 200 多種國內(nèi)凝膠類制劑中[6]，并無抗腫瘤作用的藥物。國內(nèi)開展臨床試驗的抗腫瘤凝膠制劑很少[7]，如恩康藥業(yè)科技（廣州）有限公司/ 藥源生物科技（啟東）有限公司準(zhǔn)備進行 DRIPs抑制劑外用凝膠用于非黑皮膚癌治療的安全性和有效性的 I～II 期研究，但此凝膠制劑并非刺激響應(yīng)型制劑。刺激響應(yīng)型凝膠并非沒有臨床應(yīng)用，如 2020 年 4 月 16 日，美國 FDA[8]批準(zhǔn)首個治療低級別上尿路上皮癌的藥物 Jelmyto（絲裂霉素凝膠）上市。絲裂霉素凝膠是溫敏型凝膠，在室溫呈液態(tài)，但是在體內(nèi)凝結(jié)成半固態(tài)進而發(fā)揮藥效。除已上市的藥品外，國外還有其它刺激響應(yīng)型凝膠處于臨床階段[9-10]。在進行成果轉(zhuǎn)化方面，將科研成果運用于臨床，解決癌癥病人的痛苦，抗腫瘤刺激響應(yīng)型凝膠制劑還有非常大的研究空間。

2 刺激響應(yīng)型凝膠制劑進展

2.1 pH 敏感型凝膠

pH 敏感型凝膠擁有非常理想的性質(zhì)，只要通過短時間內(nèi)的膠凝化作用就可以制成周邊給藥的單劑量注射抗腫瘤制劑[11]。

將厄洛替尼制成微球，包埋于 HP/HD 水凝膠基質(zhì)中，用于持續(xù)和局部區(qū)域的藥物遞送。流變學(xué)的調(diào)整使水凝膠可以保證厄洛替尼微球在 A549 荷瘤小鼠上展現(xiàn)出了相較于其它對照組更強的抗腫瘤能力，在其它健康器官有較低的毒性[12]。

可注射的不會引起排斥反應(yīng)的 pH 響應(yīng)硫醇化殼聚糖凝膠[13]被用于治療早期腫瘤以及之后的組織復(fù)原。載體顆粒為硫醇化結(jié)構(gòu)納米管，裝載多柔比星，與硫醇化殼聚糖制成凝膠。此凝膠制劑不但能有效地防止腫瘤復(fù)發(fā)，同時還能夠促進新組織在腫瘤切除后的生長，減少化療對患者產(chǎn)生的巨大痛苦。

注射用可自我修復(fù) pH 敏感型明膠—聚乙二醇混合水凝膠是作為一種長期控釋的治療腫瘤中使用的生物材料[14]。它是通過酰肼功能化凝膠與醛基功能化聚乙二醇高分子通過成腙相連制成。凝膠化的過程中，凝膠與裝載抗癌藥物多柔比星的鋰皂石納米盤結(jié)合，最終制備出的凝膠，表現(xiàn)出了優(yōu)秀的可注射性和快速的自我修復(fù)能力。它顯示出了非常有效的 pH 敏感下的長期藥物釋放性能。

2.2 熱敏型凝膠

熱敏凝膠溶解在水中并隨著溫度的升高發(fā)生自發(fā)的相變，并在升高的溫度下，即接近體溫時形成物理凝膠。熱敏凝膠的優(yōu)點是它們使用簡單，只需改變溫度即可觸發(fā)凝膠化[15]。

含有絲裂霉素的反向熱凝膠 UGN-102 可用于復(fù)發(fā)性疾病非肌層浸潤性膀胱癌在全身麻醉下反復(fù)經(jīng)尿道切除膀胱腫瘤的替代治療[16]。

肝細胞癌全身化療的療效主要受到腫瘤組織中藥物低蓄積和藥物高全身毒性的影響。Gao 等[12]設(shè)計了一種原位載藥可注射熱敏水凝膠系統(tǒng)，通過瘤內(nèi)給藥，將載有去甲斑蝥素的納米顆粒和多柔比星遞送至肝癌腫瘤。將納米粒和多柔比星共同封裝在基普朗尼克 F127 的熱敏水凝膠中，構(gòu)建雙載藥水凝膠系統(tǒng)。制備的載藥水凝膠具有良好的熱敏性能，在室溫下保持液態(tài)，在體溫下迅速轉(zhuǎn)變?yōu)椴涣鲃拥哪z，并持續(xù)釋放藥物。體外研究表明載藥水凝膠可有效抑制腫瘤增殖和新血管的生成。

將聚乙二醇、乙酰丙酮鋯、ε-己內(nèi)酯通過開環(huán)聚合合成的可生物降解三嵌段共聚物，制成裝載抗癌藥物 5-氟尿嘧啶的可注射、熱敏智能水凝膠局部給藥系統(tǒng)[17]。在接近生理值的溫度下表現(xiàn)出溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，控釋效果良好，生物可降解且沒有明顯的毒性，有運用于抗腫瘤治療的潛質(zhì)。

聚合N-異丙基丙烯酰胺—共丙烯酸納米凝膠被用于合成穩(wěn)定的溫度敏感的碘油凝膠乳液[18]。碘油已廣泛用于肝細胞癌的臨床介入治療，但現(xiàn)階段仍存在保持體內(nèi)穩(wěn)定性困難和長期動脈栓塞等問題。制成的凝膠乳液表現(xiàn)出對溫度敏感的溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，體內(nèi)實驗顯示可以保持長期栓塞，達到更好的抗腫瘤作用。

泊洛沙姆 407、泊洛沙姆 188 和卡波姆 974P 作為基質(zhì)的紫杉醇熱敏水凝膠[19]被設(shè)計用于在手術(shù)腔損傷部位，使用時直接涂抹。用藥后，局部釋放紫杉醇并防止局部腫瘤復(fù)發(fā)。紫杉醇熱敏水凝膠具有優(yōu)異的溫度敏感性和自恢復(fù)能力, 易于給藥，能夠避免強烈的過敏反應(yīng)，對肝脾的副作用減少。體內(nèi)成像顯示，紫杉醇熱敏水凝膠抑制了腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

2.3 光熱敏感型凝膠

CHEN 等[20]制備了含有腫瘤靶向光敏劑 IR780 的脂質(zhì)體水凝膠，用于腫瘤光熱治療。該制劑有效地將光敏劑 IR780 遞送至皮下腫瘤部位和腫瘤深部的轉(zhuǎn)移部位，將水凝膠應(yīng)用于覆蓋腫瘤的皮膚區(qū)域和遠處正常皮膚區(qū)域。使用激光照射，觀察到制劑對腫瘤生長速率有顯著的抑制作用，而且沒有產(chǎn)生與局部給藥水凝膠有關(guān)的毒性。IR780 脂質(zhì)體水凝膠的局部給藥是一種新的沒有創(chuàng)傷和安全的靶向腫瘤光熱治療策略。

可注射的姜黃素微球/IR820 共載雜化甲基纖維素水凝膠被設(shè)計用于骨肉瘤治療和骨再生[21]。用藥后，在 808 nm 激光照射下，局部熱療以消融腫瘤。同時，熱加速姜黃素釋放、增加細胞膜通透性導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。光熱聯(lián)合化療組在治療后第 2 天成功控制腫瘤。在之后的觀察中，姜黃素的持續(xù)釋放促進了骨重建。

FENG 等[22]設(shè)計出了一種治療型組合的治療性金納米棒/多柔比星凝膠，其中，由普朗尼克凝膠基質(zhì)來控制多柔比星的持續(xù)釋放，多柔比星在其中作為免疫原性腫瘤細胞死亡誘導(dǎo)劑。金納米棒經(jīng)880 nm 激光照射，可通過輕度光熱療法刺激腫瘤相關(guān)抗原的產(chǎn)生，引發(fā) PD-L1 抗體的抗腫瘤反應(yīng)。在二者的聯(lián)合作用下，促進了癌癥免疫周期正向的運轉(zhuǎn)。

由于在生理環(huán)境下浸潤血小板和凝血酶，皮下注射的同源紅細胞可以在小鼠體內(nèi)形成水凝膠樣復(fù)合物。基于此，開發(fā)出一種用于癌癥光免疫療法的可注射紅細胞凝膠[23]。由于環(huán)境為深紅色，形成的紅細胞凝膠在近紅外激光照射下具有光熱效應(yīng)。在攜帶 CT26 腫瘤的小鼠中，通過局部注射咪喹莫特輔助工程紅細胞來證明癌癥的光免疫療法。原位形成的紅細胞凝膠的光熱效應(yīng)有效地促進釋放腫瘤相關(guān)抗原，促進紅細胞中的 R837 釋放到腫瘤引流淋巴結(jié)，從而激活淋巴結(jié)駐留的抗原呈遞細胞。在原發(fā)性腫瘤的聯(lián)合治療后誘導(dǎo)持久的全身免疫反應(yīng)。

大多數(shù)載藥水凝膠通常不適合長期給藥，因為藥物從溶脹的水凝膠中擴散不受控制。通過在3D 打印的藻酸鹽—明膠水凝膠支架上涂覆一層均質(zhì)的聚己內(nèi)酯層來制造核/殼纖維支架[24]，可以減少藥物從核心凝膠中的自由擴散。再將聚多巴胺涂覆在支架上，賦予支架良好的光熱效應(yīng)。由于核心凝膠的熱誘導(dǎo)溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，該系統(tǒng)實現(xiàn)了近紅外激光觸發(fā)的按需藥物釋放?？梢杂行У匾种苹蛳谀[瘤。支架還可以作為促進傷口愈合的平臺，具有在局部癌癥治療和組織再生中的應(yīng)用潛力。尤其是對于那些接受手術(shù)切除的癌癥患者，支架可以植入切除部位，殺死殘留的癌細胞，修復(fù)手術(shù)造成的組織缺損。

2.4 超聲響應(yīng)型水凝膠

超聲波是一種頻率高于 20 000 赫茲的聲波。將海藻酸鹽凝膠使用超聲波均質(zhì)器植入免疫缺陷小鼠的破壞肝臟中，可以使凝膠的形狀更適應(yīng)需要不規(guī)則填充的靶部位，也達到了提高存活率和植入率的效果[25]。

將納米疫苗封裝在低聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯中，制成可注射的自愈凝膠[26]。凝膠可以響應(yīng)超聲處理，轉(zhuǎn)變?yōu)槿苣z狀態(tài)，進而釋放納米疫苗，而后凝膠自我修復(fù)。針對小鼠單次皮下注射載有納米疫苗的凝膠，經(jīng)多次超聲治療，反復(fù)釋放納米疫苗，可引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，結(jié)合免疫檢查點阻斷，可有效抑制已生長的腫瘤。此納米疫苗系統(tǒng)也可用于個性化預(yù)防術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

2.5 微波響應(yīng)型水凝膠

微波是指頻率為 300～3 000 GHz 的電磁波。CAO 等[27]首次提出了設(shè)計用于聯(lián)合創(chuàng)經(jīng)皮微波消融和體內(nèi)免疫治療的可注射微波敏感免疫水凝膠。將免疫佐劑引入海藻酸鹽水凝膠中，合成R837-ALG 水凝膠。此免疫水凝膠，合成工藝簡單，微波敏感型高，免疫佐劑包封率高，生物相容性好，可注射性優(yōu)良；同時，具有規(guī)?；a(chǎn)的能力，可以注入到腫瘤的原發(fā)部位，以增強微創(chuàng)經(jīng)皮微波消融療法的療效。

3 現(xiàn)狀總結(jié)與未來展望

3.1 研究現(xiàn)狀總結(jié)

現(xiàn)在研究的刺激響應(yīng)型凝膠中大多數(shù)為水性凝膠基質(zhì)，少數(shù)為有機基質(zhì)。裝載藥物后，刺激響應(yīng)型凝膠能夠?qū)Ω巍⑷橄僖约捌つw等部位的腫瘤或腫瘤細胞產(chǎn)生抑制作用，展現(xiàn)出了在抗腫瘤上廣泛的應(yīng)用前景。免疫反應(yīng)是刺激響應(yīng)型凝膠最主要的產(chǎn)生抗腫瘤藥效的藥理作用方式。

刺激響應(yīng)型凝膠制劑在抗腫瘤方面應(yīng)用的問題包括能否及時響應(yīng)刺激，原位定位凝膠能否持續(xù)在患處維持穩(wěn)定的形態(tài)，并持續(xù)釋放藥物，能否兼具釋藥性能良好和毒性小或無，以及是否擁有良好的生物相容性。凝膠制劑需要復(fù)雜的制劑設(shè)計，較高的生產(chǎn)成本也限制了其在現(xiàn)實中的應(yīng)用。

癌癥疫苗是抗擊癌癥的最有希望的治療策略之一[28]。然而，目前癌癥疫苗的臨床療效在很大程度上受限于缺乏優(yōu)化的遞送系統(tǒng)來產(chǎn)生強烈和持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)[29]。加上諸多癌癥疫苗需要多次注射以增強免疫反應(yīng)，導(dǎo)致患者依從性差。凝膠制劑作為控釋藥物遞送系統(tǒng)能夠通過以受控的時空方式遞送藥物來解決這些問題。到達腫瘤部位前，刺激響應(yīng)型凝膠具有良好的可注射性，到達腫瘤部位后，又能根據(jù)腫瘤微環(huán)境或外部光熱等刺激發(fā)生溶膠—凝膠的轉(zhuǎn)化，保證藥物的持續(xù)釋放，降低抗癌治療的毒副作用，減少注射劑的注射次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性，改善患者的治療感受等優(yōu)勢。雖然現(xiàn)階段面臨著一些問題，但是仍為非常有潛力的抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)。

3.2 未來可能的發(fā)展方向

在刺激響應(yīng)型凝膠的研發(fā)中，現(xiàn)在更應(yīng)注重技術(shù)的融合，結(jié)合納米技術(shù)，3D 打印[30]、4D 生物打印[31]等新興科學(xué)技術(shù)，設(shè)計優(yōu)化刺激響應(yīng)型凝膠，取得了不錯的進展，也是未來刺激響應(yīng)型凝膠研究的一種思路和方法。刺激響應(yīng)型凝膠的研發(fā)也可以著手于多重響應(yīng)系統(tǒng)。如與單獨提供聯(lián)合療法相比，將幾種單一療法整合到一個納米系統(tǒng)中可以產(chǎn)生顯著的協(xié)同抗腫瘤作用。刺激響應(yīng)型凝膠也允許多重遞藥。藥物的協(xié)同遞藥可以達到更好的抗癌效果。如包埋抗腫瘤藥物五氟尿嘧啶和營養(yǎng)物質(zhì)維生素 B7 共價結(jié)合物，同時包埋水溶性化學(xué)治療藥物鹽酸多柔比星的水凝膠劑[32]，該制劑在 pH 為 7 時可形成水凝膠，具有良好的生物相容性，兩種藥物的控釋和緩釋效果良好。所以研究者也可以研究現(xiàn)有刺激響應(yīng)型凝膠的藥物再裝載，使用能與原用抗癌藥物協(xié)同作用的藥物，達到更好的治療效果。