王興芝，代英輝*，王東凱

（1. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 中藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

1 脂質(zhì)體概述

1.1 脂質(zhì)體的概念

1965 年，英國(guó)的 Bangham 等[1]發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體（liposomes, LPs）后，人們開(kāi)始了對(duì)脂質(zhì)體的研究。脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層薄膜中間所制成的超微球形載體制劑。當(dāng)兩性分子（如磷脂）在水相中分散時(shí)，疏水尾部為避開(kāi)水相傾向于聚集在一起，形成尾對(duì)尾的結(jié)構(gòu)；而親水頭部暴露在水相中，形成頭對(duì)頭的結(jié)構(gòu)，這樣的聚集方式就形成了具有雙分子層結(jié)構(gòu)的中空囊泡[2]，就可以利用中空囊泡的結(jié)構(gòu)進(jìn)行裝載藥物。

1.2 脂質(zhì)體的分類

1.2.1 普通脂質(zhì)體

普通脂質(zhì)體是由一般脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體，包括單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。單層脂質(zhì)體是由單層雙分子脂質(zhì)膜形成的封閉囊泡。在單層脂質(zhì)體中，根據(jù)其大小又可分為小單層脂質(zhì)體和大單層脂質(zhì)體。多層脂質(zhì)體是由多層雙分子脂質(zhì)膜與水交替形成的封閉囊泡[3]。

1.2.2 長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體

長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體又稱為隱形脂質(zhì)體和空間穩(wěn)定脂質(zhì)體，由神經(jīng)節(jié)苷脂、唾液酸衍生物等在其表面進(jìn)行修飾后所形成的脂質(zhì)體。普通脂質(zhì)體在人體內(nèi)大部分經(jīng)過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收，將脂質(zhì)體被動(dòng)靶向運(yùn)送到肝臟和脾臟處，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體經(jīng)聚乙二醇修飾后可以在脂質(zhì)體表面形成“構(gòu)象云”和水化膜，延長(zhǎng)出的親水性長(zhǎng)鏈與普通脂質(zhì)體相比，增加了親水性和空間位阻，使脂質(zhì)體的穩(wěn)定性增加，降低了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識(shí)別和攝取。延長(zhǎng)了脂質(zhì)體制劑在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間[4]，可在除肝臟和脾臟處以外的地方，發(fā)揮診斷或治療作用。目前，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體常應(yīng)用于抗腫瘤、抗高血壓、抗病毒、抗糖尿病等[5]疾病的治療。

1.2.3 熱敏脂質(zhì)體

熱敏脂質(zhì)體是由相變溫度（Tc）稍高于體溫的脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體，其藥物的釋放對(duì)溫度具有溫度敏感性，局部加熱可促使藥物在腫瘤部位快速釋放，可減少用藥劑量[6]。

1.2.4 pH 敏感脂質(zhì)體

pH 敏感脂質(zhì)體是使用對(duì) pH 值（特別是低 pH 值）敏感的脂質(zhì)作為膜材組成的脂質(zhì)體。當(dāng) pH值 ＜ 6.0 時(shí)，脂質(zhì)體釋放內(nèi)容物。POPE、CHOH、PE、DOPE 等可作為 pH 敏感脂質(zhì)體的膜材[7]。

1.2.5 配體修飾脂質(zhì)體

配體修飾脂質(zhì)體是指加入具有靶向功能的配體或?qū)⒃撆潴w通過(guò)化學(xué)連接到脂質(zhì)體表面，形成的脂質(zhì)體，其核心機(jī)制就是通過(guò)配體與受體之間的特異性結(jié)合來(lái)改變藥物的體內(nèi)分布，因此，要正確選擇配體和受體，讓其大部分只在病灶處表達(dá)[8]。

1.2.6 免疫脂質(zhì)體

免疫脂質(zhì)體是指摻入抗體或?qū)⒖贵w通過(guò)共價(jià)結(jié)合的方式連接到脂質(zhì)體表面，修飾形成的具有免疫活性的脂質(zhì)體。其通過(guò)抗原與抗體之間的特異性結(jié)合來(lái)消滅腫瘤細(xì)胞，達(dá)到靶向治療的目的[9]。

1.3 脂質(zhì)體的理化性質(zhì)

1.3.1 相變溫度

當(dāng)升高溫度時(shí)，脂質(zhì)雙分子層中的?；鶄?cè)鏈從有序狀態(tài)變?yōu)闊o(wú)序狀態(tài)，這種變化引起脂膜的物理性質(zhì)發(fā)生一系列變化，可由“膠晶”態(tài)轉(zhuǎn)為“液晶”態(tài)，會(huì)導(dǎo)致膜的橫切面增加，雙分子層厚度減小，膜的流動(dòng)性增加，這種轉(zhuǎn)變時(shí)的溫度稱為相變溫度[10]。因此，在脂質(zhì)體制備時(shí)，應(yīng)選擇具有適宜鏈長(zhǎng)和飽和度的磷脂。一般磷脂脂肪酸鏈越長(zhǎng)，相變溫度越高；鏈越短，則相變溫度越低，所以，選擇短鏈脂肪酸的磷脂更有利于形成體積小的脂質(zhì)體，并能夠增強(qiáng)雙分子層的流動(dòng)性[11]。Nagase 等[12]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控磷脂的相變溫度，可以制備 pH 敏感脂質(zhì)體作為有效的siRNA 載體，其轉(zhuǎn)染特性可以通過(guò)溫度進(jìn)行調(diào)節(jié)。

1.3.2 膜的通透性

脂質(zhì)體的通透性是指給定物質(zhì)在一定條件下通過(guò)脂質(zhì)體膜的速率，直接影響了藥物的包埋和釋放[13]。對(duì)于不同物質(zhì)，其通透性也有很大不同。尹長(zhǎng)城等[14]研究發(fā)現(xiàn)，pH 和 溫度均會(huì)引起脂質(zhì)體膜的通透性的變化。當(dāng)脂質(zhì)體的磷脂發(fā)生相變時(shí)，脂質(zhì)體膜的通透性增加。

1.3.3 膜的流動(dòng)性

脂質(zhì)體的流動(dòng)性是脂質(zhì)體的一個(gè)重要物理性質(zhì)，膜的流動(dòng)性大，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性就小、藥物釋放快[15]。尉青[16]研究了膽固醇在細(xì)胞膜中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，膽固醇對(duì)膜的流動(dòng)性起著重要的調(diào)節(jié)作用。在溫度較高、磷脂分子運(yùn)動(dòng)較強(qiáng)時(shí)，膽固醇可以降低膜的流動(dòng)性；反之，膽固醇又可提高膜的流動(dòng)性，使其保持在相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。

1.3.4 脂質(zhì)體的荷電性

含酸性脂質(zhì)的脂質(zhì)體呈荷負(fù)電，含堿基脂質(zhì)的脂質(zhì)體呈荷正電，不含離子的脂質(zhì)體顯電中性。脂質(zhì)體的荷電性也會(huì)影響脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。而我們皮膚角質(zhì)層在生理?xiàng)l件下帶有負(fù)電荷性，可能會(huì)對(duì)載體中正電荷的成分產(chǎn)生吸引作用。林宏偉[17]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶正電荷的脂質(zhì)體比攜帶負(fù)電荷的脂質(zhì)體的藥物經(jīng)皮滲透效率更高，可能是因?yàn)殡姾砷g靜電吸引作用促進(jìn)了藥物的吸收滲透。相反，如果脂質(zhì)體呈荷負(fù)電，也可能會(huì)因?yàn)殪o電排斥作用，減少藥物的滲出，提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。

1.4 脂質(zhì)體的質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4.1 包封率與載藥量

包封率是評(píng)價(jià)脂質(zhì)體的重要指標(biāo)，它指的是包封在脂質(zhì)雙分子層中的藥物含量占總投藥量的百分比，能反映出脂質(zhì)體中藥物包封程度的高低[18]，通常要求脂質(zhì)體的藥物包封率達(dá)80%以上。常用的包封率測(cè)定方法有：離心法、超濾離心法、葡聚糖凝膠柱法、微柱離心法、透析與反透析法、魚精蛋白凝聚法等。張?chǎng)蔚萚19]研究波棱素脂質(zhì)體包封率測(cè)定的方法及其在體外釋藥特性。方法采用薄膜分散法制備脂質(zhì)體，分別采用超濾法、高速離心法、透析法分離脂質(zhì)體和游離藥物,計(jì)算脂質(zhì)體包封率。結(jié)果三種方法中，超濾法最適合用于測(cè)定包封率，脂質(zhì)體包封率為（98.9 ± 0.13）%；脂質(zhì)體 24 h 內(nèi)累計(jì)釋放量為 88.31%，72 h 基本上完全釋放，藥物釋放符合 Higuchi 方程。證明超濾法為波棱素脂質(zhì)體最佳包封率測(cè)定方法，波棱素脂質(zhì)體體外釋放具有緩釋特點(diǎn)。載藥量指脂質(zhì)體中所包封藥物重量的百分率。載藥量的大小影響藥物的臨床應(yīng)用劑量，載藥量越大，越容易滿足臨床需要。

1.4.2 形態(tài)與粒徑

脂質(zhì)體的微觀形態(tài)一般為球狀，可通過(guò)透射電鏡觀察脂懸液或掃描電鏡觀察凍干粉，合格的脂質(zhì)體需形態(tài)規(guī)整、分散均勻。脂質(zhì)體的粒徑大小及分布決定了其與體內(nèi)細(xì)胞作用的部分以及吸收和分布[20]。脂質(zhì)體的形態(tài)與粒徑均可影響包封率及穩(wěn)定性。儲(chǔ)曉婷等[21]制備了 3 種 VK1 脂質(zhì)體（Lip-180、Lip-120、Lip-60），通過(guò)對(duì)其進(jìn)行體內(nèi)外評(píng)價(jià)，得出結(jié)論：聚乙二醇化 VK1 脂質(zhì)體分布均勻，穩(wěn)定性高，釋放緩慢，口服生物利用度高，體內(nèi)促凝效果較好，優(yōu)選粒徑最小的Lip-60，小粒徑脂質(zhì)體更具有優(yōu)勢(shì)。

1.4.3 泄漏率

脂質(zhì)體中藥物的泄漏率表示脂質(zhì)體在貯存期間包封率的變化情況，是評(píng)價(jià)脂質(zhì)體穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。若因脂質(zhì)體不穩(wěn)定造成包載藥物的泄漏，不僅會(huì)使藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程和藥效發(fā)生改變，還可能增大藥物的毒性[22]。

1.4.4 磷脂的氧化程度

磷脂在分子結(jié)構(gòu)上多數(shù)都含有不飽和的脂肪酰鏈，容易出現(xiàn)氧化降解反應(yīng)，稱為磷脂的過(guò)氧化。脂肪酸鏈不飽和度越高，越容易氧化。當(dāng)過(guò)氧化反應(yīng)發(fā)生時(shí)，會(huì)影響脂質(zhì)體膜結(jié)構(gòu)的改變，造成脂質(zhì)體功能的改變，滲透性升高[23]。能引起磷脂氧化的因素有很多，如溫度、輻射、氧氣、金屬離子、光源、包裝材料等[24]。耿亞男[25]經(jīng)過(guò)添加多種抗氧化劑發(fā)現(xiàn)，二丁基羥基甲苯（BHT）的抗氧化效果最為顯著。

2 脂質(zhì)體的制備方法

2.1 被動(dòng)載藥法

2.1.1 薄膜分散法

薄膜分散法是最早發(fā)現(xiàn)并且直到現(xiàn)在仍常用的一種脂質(zhì)體制備方法，是將磷脂等膜材料和脂溶性物質(zhì)溶解到一定量的有機(jī)溶劑（如氯仿）中，進(jìn)行旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，以除去有機(jī)溶劑，在瓶壁內(nèi)側(cè)形成一層薄膜，最后加入水相介質(zhì)（如 PBS）充分振搖，進(jìn)行洗膜操作，經(jīng)水化后脫落，所得到的即是脂質(zhì)體[26]。但形成的脂質(zhì)體粒徑大且不均勻，需要將得到的脂質(zhì)體通過(guò)如超聲、過(guò)膜擠壓等方法使其粒徑減小。Zhang 等[27]按照薄膜分散法設(shè)計(jì)了用 Gal-PEG-DSPE 修飾的羽扇豆醇脂質(zhì)體，并對(duì)其進(jìn)行了體內(nèi)外抗腫瘤作用的考察。孫慶雪等[28]通過(guò)薄膜分散法制備了褪黑素脂質(zhì)體，得到的褪黑素脂質(zhì)體，包封率較高，體外釋藥有明顯的緩釋效果。但由薄膜分散法制備的脂質(zhì)體載藥量少，包封率低。

2.1.2 逆向蒸發(fā)法

逆向蒸發(fā)法最早由 Szoka[29]發(fā)現(xiàn)，是脂質(zhì)體裝載親水性藥物的最佳方式。對(duì)于親水性藥物，囊泡內(nèi)水相是唯一可以裝載藥物的區(qū)域。因此，在該方法中，可以在脂質(zhì)體形成過(guò)程中包裹大量親水性藥物，從而達(dá)到高載藥量的效果。逆向蒸發(fā)法的制法是通過(guò)將親水性藥物溶解在水中并將磷脂溶解在與水不混溶的溶劑（如氯仿）中來(lái)制備的 W/O 乳劑，然后在減壓蒸發(fā)下緩慢除去有機(jī)溶劑，形成凝膠。隨著有機(jī)溶劑的進(jìn)一步蒸發(fā)，產(chǎn)生脂質(zhì)體分散體，藥物就可大量保留在囊泡內(nèi)的水相中[30]。通過(guò)此方法制得的脂質(zhì)體與薄膜分散法相比，載藥量和包封率均有提升，但所需有機(jī)溶劑多，易造成有機(jī)溶劑的殘留[31]。

2.1.3 溶劑注入法

溶劑注入法多采用乙醇注入法和乙醚注入法，此類方法是將類脂等脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中（油相），然后將油相勻速注入水相中（含水溶性藥物），攪拌揮盡有機(jī)溶劑，再超聲得到脂質(zhì)體。乙醇注入法簡(jiǎn)便易操作，且包封率高，但制備速度緩慢，粒徑大小不均一，不適合大量制備[32]。劉金麗等[33]應(yīng)用溶劑注入法制備的利奈唑胺脂質(zhì)體包封率為 82.36%，RSD = 1.32%，在顯微鏡下觀察，利奈唑胺脂質(zhì)體粒徑較均一、形態(tài)圓整。

2.2 主動(dòng)載藥法

2.2.1 pH 梯度法

pH 梯度法通過(guò)控制脂質(zhì)體膜內(nèi)外的 pH 濃度，形成一定的 pH 梯度差，弱酸或弱堿藥物則順著 pH 梯度，以分子形式跨越磷脂膜而使以離子形式被包封在內(nèi)水相中[34]。因此，通常 pH 梯度越大，載入脂質(zhì)體內(nèi)的藥物越多，包封率也越高。周艷艷等[35]通過(guò)被動(dòng)載藥法和 pH 梯度法成功制備了兩種 Len 脂質(zhì)體，主動(dòng)載藥法制備的 Len 脂質(zhì)體具有更高的包封率和更顯著的緩釋效果，具有較好的臨床應(yīng)用潛力和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)價(jià)值。

2.2.2 硫酸銨梯度法

硫酸銨梯度法設(shè)計(jì)原理是化學(xué)平衡移動(dòng)，其通過(guò)游離氨擴(kuò)散到脂質(zhì)體外，間接形成 pH 梯度，使藥物積聚到脂質(zhì)體內(nèi)。尹飛等[36]應(yīng)用硫酸銨梯度法制備鹽酸表阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，對(duì)處方優(yōu)化后制備的鹽酸表阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體包封率高、粒度分布范圍較窄、平均粒徑較小。姜愛(ài)玲等[37]通過(guò)實(shí)驗(yàn)認(rèn)為硫酸銨梯度法可有效提高小檗堿的載藥量和包封率。

2.2.3 醋酸鈣梯度法

醋酸鈣梯度法通過(guò)醋酸鈣的跨膜運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的醋酸鈣濃度梯度（內(nèi)部的濃度高于外部），使得大量質(zhì)子從脂質(zhì)體內(nèi)部轉(zhuǎn)運(yùn)到外部產(chǎn)生的 pH 梯度。胡艷秋等[38]通過(guò)醋酸鈣梯度法制備鹽酸法舒地爾脂質(zhì)體方法可行，所制得載藥脂質(zhì)體包封率為 80.94% 達(dá)到制劑學(xué)要求，且重現(xiàn)性好。蔡麗杰[39]應(yīng)用醋酸鈣梯度法成功制備了三氧化二砷脂質(zhì)體，方法簡(jiǎn)單可行；納米粒粒徑小而均勻，形態(tài)較好，包封率較高；三氧化二砷脂質(zhì)體釋藥緩慢，無(wú)突釋效應(yīng)；三氧化二砷脂質(zhì)體可明顯增長(zhǎng)大鼠的消除半衰期。

2.3 主動(dòng)載藥法與被動(dòng)載藥法的區(qū)別

被動(dòng)載藥法與主動(dòng)載藥法各有優(yōu)勢(shì)，對(duì)于脂溶性且與磷脂膜親和力高的藥物，被動(dòng)載藥法較為適用。而對(duì)于兩親性藥物，其油水分配系數(shù)受介質(zhì)的 pH 和離子強(qiáng)度的影響較大，包封條件的較小變化就有可能使包封率有較大的變化。此時(shí)，可采用主動(dòng)載藥法，且主動(dòng)載藥法包封率高，穩(wěn)定性高，但需要透析除鹽等步驟，且操作時(shí)間長(zhǎng)[40]。

3 脂質(zhì)體的應(yīng)用

3.1 脂質(zhì)體在食品領(lǐng)域中的應(yīng)用

3.1.1 包埋脂類

許多食物中脂類含有許多不飽和鍵，容易發(fā)生氧化、結(jié)構(gòu)改變等問(wèn)題，還容易發(fā)生降解。隨著對(duì)脂質(zhì)體的深入研究，發(fā)現(xiàn)可以將其用于包埋某些特殊性脂質(zhì)，對(duì)其進(jìn)行保護(hù)。何娜[41]就采用了脂質(zhì)體包埋脂類的技術(shù)，具有保護(hù)有效成分活性、提高有效成分的生物利用率、掩蓋不愉悅氣味、延長(zhǎng)有效成分保質(zhì)期、定向靶向釋放等優(yōu)點(diǎn)。

3.1.2 包埋抗氧化劑

脂質(zhì)體也被應(yīng)用于包埋抗氧化劑，可有效隔離光、熱、氧氣等因素，保證了抗氧化劑的效用，在不同抗氧化劑中脂質(zhì)體也相應(yīng)的會(huì)發(fā)生變化。應(yīng)用脂質(zhì)體可提高抗氧化劑的穩(wěn)定性。梁提松[42]研究了脂質(zhì)體包埋楊梅花色苷的方法，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，納米脂質(zhì)體作為一種載體系統(tǒng)，對(duì)花色苷的抗氧化活性有一定的保護(hù)作用，可減少外界環(huán)境因素對(duì)其生理活性的影響。

3.1.3 包埋蛋白質(zhì)和酶

蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性差，在過(guò)酸、過(guò)堿或溫度過(guò)高時(shí)，都容易發(fā)生分解，結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。對(duì)其進(jìn)行包埋，利用脂質(zhì)體特殊的靶向性，可讓蛋白質(zhì)和酶在特定部位或時(shí)機(jī)進(jìn)行釋放[43]，可保護(hù)蛋白質(zhì)的完整性，發(fā)揮更大的效應(yīng)。

3.1.4 包埋維生素

維生素的穩(wěn)定性差，在光、氧氣等條件下易發(fā)生氧化變質(zhì)等現(xiàn)象，失去其活性。對(duì)其進(jìn)行包埋，可有效降低光和氧氣等的影響，減少加工過(guò)程中的損失。周瑤等[44]用脂質(zhì)體包埋維生素 C，并對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行檢查，得出結(jié)論：維生素 C 脂質(zhì)體具有分散度好、形態(tài)穩(wěn)定等特性，并能增加維生素 C 的脂溶性，提高其吸收、避免氧化、發(fā)揮緩釋作用，增加其保質(zhì)時(shí)間等。

3.1.5 應(yīng)用實(shí)例

脂質(zhì)體包埋脂肪酶和蛋白酶，可有效防止酪蛋白在奶酪制作過(guò)程中過(guò)早的水解[45]；包埋維生素 D，可增加奶酪中維生素 D 的回收率[46]；包埋茶多酚，可提高其生物利用度[47]。脂質(zhì)體還可在許多食品基質(zhì)（如牛奶、奶酪、酸奶、果汁、糖果）中應(yīng)用，還可應(yīng)用于封裝調(diào)味劑和營(yíng)養(yǎng)劑[48]。

3.2 脂質(zhì)體在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用

脂質(zhì)體充當(dāng)抗腫瘤藥物、抗癌藥物、抗細(xì)菌藥物、抗寄生蟲藥物、基因等的載體發(fā)揮著極其重要的作用，能夠提高治療效果，還可以降低藥物的毒副作用。表 1 列舉了部分脂質(zhì)體藥物的應(yīng)用與研發(fā)實(shí)例。

Table 1 Examples of liposomal drug application development表 1 脂質(zhì)體藥物應(yīng)用研發(fā)實(shí)例

3.2.1 抗腫瘤、抗癌藥物載體

脂質(zhì)體可作為抗腫瘤藥物載體，其特殊的靶向性可增加與腫瘤細(xì)胞的親和力，有降低藥物劑量、降低毒副作用等特點(diǎn)。Doxil 是一種脂質(zhì)體形式的化療藥物——阿霉素，已被 FDA 批準(zhǔn)上市，其可以將更高濃度的藥物輸送到病變處，可用于治療卵巢癌、卡波西肉瘤、骨髓性黑素瘤[49]。紫杉醇脂質(zhì)體是于 2004 年被我國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的第一個(gè)脂質(zhì)體藥物，也是國(guó)際首次上市的注射用紫杉醇脂質(zhì)體藥物，可用于卵巢癌的一線化療及以后卵巢轉(zhuǎn)移性癌的治療[50]?？刹捎帽∧し稚⒎ɑ驀婌F干燥法來(lái)制備紫杉醇長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，該方法制得的紫杉醇脂質(zhì)體制劑具有毒性小、穩(wěn)定性高的優(yōu)點(diǎn)[57]。2023 年 1 月，鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液被中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治的外周 T 細(xì)胞淋巴瘤（PTCL），也是全球首個(gè)米托蒽醌脂質(zhì)體藥物獲批上市[51]。食管鱗狀細(xì)胞癌在所有食管癌患者中占比 90%，成為歐洲和亞洲最常見(jiàn)的病理類型。晚期食管鱗狀細(xì)胞癌可選擇的治療方法有限，順鉑聯(lián)合 5-氟尿嘧啶是一線治療常選擇的化療方案，但經(jīng)一線治療后仍有失敗情況。柳韻[52]應(yīng)用伊立替康脂質(zhì)體治療一線化療失敗的晩期食管鱗癌，對(duì)其療效、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)等進(jìn)行評(píng)價(jià)與分析，正處于 Ⅰ 期臨床研究中。

3.2.2 抗細(xì)菌抗病毒藥物載體

脂質(zhì)體可將抗生素等藥物包裹起來(lái)，利用其兩親性，可穿過(guò)細(xì)胞膜，即能將藥物帶入細(xì)胞內(nèi)，殺死細(xì)菌，達(dá)到治療效果。AmBisome 是一種兩性霉素 B 的單層脂質(zhì)體制劑，已被 FDA 批準(zhǔn)可用作對(duì)系統(tǒng)性真菌感染的治療[53]。由于細(xì)菌生物膜對(duì)抗生素具有高度耐藥性，隨著藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)，缺乏新的抗生素替代，就只能通過(guò)加大劑量來(lái)確保療效，但抗生素的毒副作用也會(huì)增加。孫月林[58]進(jìn)行了溶菌酶修飾的慶大霉素脂質(zhì)體對(duì)抗細(xì)菌生物膜的研究，得出結(jié)論：溶菌酶修飾的慶大霉素脂質(zhì)體能夠在一定程度上降低抗生素的使用劑量，減緩耐藥菌株的形成，同時(shí)，也有助于減小抗生素的毒副作用。該項(xiàng)研究為使用抗生素治療細(xì)菌生物膜相關(guān)的頑固性感染提供了一種新的方案。

3.2.3 抗寄生蟲藥物的載體

脂質(zhì)體可作為抗寄生蟲藥物的載體，由于脂質(zhì)體的天然靶向性，經(jīng)靜脈注射脂質(zhì)體后，大部分可迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)快速吞噬或攝取。利用這一特點(diǎn)可以用含藥脂質(zhì)體治療網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病，如利什曼病和瘧疾就是某種寄生蟲侵入網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞引起病變。而用于治療利什曼病需使用含銻和砷的藥物殺死寄生蟲，但此類藥物毒性很大，隨著對(duì)脂質(zhì)體研究的迅速發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)當(dāng)用脂質(zhì)體進(jìn)行包埋后，就可以大大降低藥物的毒性，避免了心肌炎和腎炎的發(fā)生[59]。盧栩[54]通過(guò)其研究所制備的修飾靶頭 CSA 的蒿甲醚脂質(zhì)體，能夠靶向感染紅細(xì)胞中的惡性瘧原蟲蛋白VAR2CSA，通過(guò)其靶向作用可提高蒿甲醚抗瘧作用，有效抑制瘧原蟲感染，生物安全性較好，具有良好的治療效果。

3.2.4 激素類藥物的載體

脂質(zhì)體進(jìn)入人體后，大部分被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，從而激活免疫功能，改變被包封藥物的體內(nèi)分布，提高藥物的生物利用度，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。重組人生長(zhǎng)激素主要用于內(nèi)源性生長(zhǎng)激素分泌不足的 Turner’s 綜合征、慢性腎功能不全引起的生長(zhǎng)障礙的治療。但其作為一種蛋白質(zhì)激素給藥具有半衰期短、穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)，臨床用藥需頻繁注射給藥，且某些患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)抗生長(zhǎng)激素抗體或出現(xiàn)超敏反應(yīng)。而使用脂質(zhì)體對(duì)其進(jìn)行包埋，充當(dāng)載體，則能提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，延長(zhǎng)藥物半衰期，從而提高療效[55]。

3.2.5 基因的載體

基因工程在中國(guó)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛，胰島素就是通過(guò)基因工程來(lái)實(shí)現(xiàn)大批生產(chǎn)的。隨著對(duì)脂質(zhì)體的研究，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體可應(yīng)用于基因工程中，應(yīng)用脂質(zhì)體可保護(hù)基因不被 DNA 酶降解。脂質(zhì)體作為目的基因的載體具有很大優(yōu)勢(shì)，安全、易于合成、可大規(guī)模生產(chǎn)；還可以通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾改變載體性質(zhì)，提高載體轉(zhuǎn)染效率和細(xì)胞靶向性等。有學(xué)者[60]研究脂質(zhì)體在心血管疾病基因治療中的應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)離子脂質(zhì)體與核酸帶陰離子的磷酸集團(tuán)通過(guò)靜電相互作用緊密結(jié)合，可形成脂質(zhì)體—核酸復(fù)合物，能防止核酸被血液中的核酸酶降解。錢藝美等[56]通過(guò)實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，共載信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子 3（STAT 3）si RNA 與順鉑（DDP）納米脂質(zhì)體（STAT3/DDP-Lip）可以在體內(nèi)外抑制 DDP 耐藥性卵巢癌 SKOV3 細(xì)胞株的生長(zhǎng)。汪瓊卉等[61]總結(jié)陽(yáng)離子脂質(zhì)體在基因治療中的研究進(jìn)展時(shí)發(fā)現(xiàn)，在基因治療中包括 pDNA、mRNA、siRNA、microRNA 和其他類型的反義寡核苷酸可通過(guò)陽(yáng)離子脂質(zhì)體進(jìn)入細(xì)胞達(dá)到治療目的。

3.3 脂質(zhì)體在化妝品領(lǐng)域中的應(yīng)用

化妝品中如含有脂質(zhì)體可比傳統(tǒng)化妝品更具有穿透性，能使功能性成分有效透過(guò)皮膚，到達(dá)更深處，可起到對(duì)其進(jìn)行修護(hù)或治療等作用。且其具有多重功效，因脂質(zhì)體具有雙親性，當(dāng)用它作為載體時(shí)，親脂性和親水性物質(zhì)均可結(jié)合，如可結(jié)合 Vc 和 Ve 等營(yíng)養(yǎng)成分，擴(kuò)大了化妝品中含有的有效成分。同時(shí)添加了脂質(zhì)體的化妝品會(huì)使?fàn)I養(yǎng)更長(zhǎng)效，具有超強(qiáng)吸收、護(hù)膚的作用[62]。

最早加入脂質(zhì)體的化妝品是迪奧于 1986 年推出 Capture，在大豆卵磷脂脂質(zhì)體中含有胸腺提取物、膠原蛋白、彈性蛋白肽和透明質(zhì)酸，公司申請(qǐng)了脂質(zhì)體化妝品專利 SG55887。目前，日本 Nikko Chemicals Co.Ltd 根據(jù)專利技術(shù)（JP 21242088A）生產(chǎn)的 Nikko Aquasorae 系列脂質(zhì)體化妝品，是用氫化卵磷脂制成包埋 VA、VE 醋酸鹽和脾臟提取物等的脂質(zhì)體作為化妝品的組分。歐萊雅也推出了一種含有前視黃醇 A 的抗皺脂質(zhì)體產(chǎn)品 Revitalift Double Lifting[63]。隆力奇的蛇油 SOD 蜜蘊(yùn)含高純度精制蛇油和脂質(zhì)體 SOD，能迅速被肌膚吸收，并在皮膚表面形成一層養(yǎng)護(hù)膜，可深層滋養(yǎng)，有效對(duì)抗皮膚衰老。美加凈的保濕潤(rùn)膚露，采用特有的脂質(zhì)體技術(shù)，深入肌膚持續(xù)釋出易于吸收的養(yǎng)分[64]。

4 總結(jié)與展望

脂質(zhì)體作為近幾十年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新型制劑，已經(jīng)得到了廣泛的發(fā)展，且其發(fā)展十分迅速，在食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域都發(fā)揮了極大的作用。近些年，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體在傳染病、寄生蟲病、抗真菌、免疫佐劑、抗心腦血管疾病和抗精神疾病等方面的應(yīng)用也取得了極大的進(jìn)展，還能作為解毒劑載體使用。但脂質(zhì)體藥物的研究中仍存在一些問(wèn)題，對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行功能性修飾后，功能性材料的安全性和有效性仍需進(jìn)一步考察。對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，通常采用體外實(shí)驗(yàn)，但是對(duì)于體內(nèi)外存在很大差異，而在體內(nèi)不能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。同時(shí)，對(duì)脂質(zhì)體的體內(nèi)分布的機(jī)制了解還不夠完善，且其對(duì)生物膜的親和力高，易被其他組織識(shí)別、吸收，導(dǎo)致到達(dá)作用部位時(shí)，藥物濃度較低，也存在生產(chǎn)成本貴、不能大批量生產(chǎn)等問(wèn)題。

將“l(fā)iposomes”設(shè)置為關(guān)鍵詞，在 PubMed 上搜索 2017～2021 年近五年來(lái)與脂質(zhì)體相關(guān)的文獻(xiàn)。根據(jù)搜索結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)可知：隨著時(shí)間的推移，脂質(zhì)體的研究文獻(xiàn)數(shù)量呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)，與 2017年相比，2018 年文獻(xiàn)數(shù)量增長(zhǎng) 4.6%，2019 年增長(zhǎng) 7.1%，2020 年增長(zhǎng) 11.8%，2021 年增長(zhǎng) 21.8%。這說(shuō)明脂質(zhì)體的研究仍在繼續(xù)，還有待去發(fā)掘出更多的優(yōu)勢(shì)，完善現(xiàn)有脂質(zhì)體的不足。

在未來(lái)的研究中，我們需要尋找更加經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的原材料，尋找可批量生產(chǎn)的方法，設(shè)計(jì)新的技術(shù)提高包封率，研究好其體內(nèi)分布、清除機(jī)制，發(fā)現(xiàn)更加適合于在體內(nèi)進(jìn)行脂質(zhì)體追蹤實(shí)驗(yàn)的技術(shù)，確保功能性材料的安全性和有效性。隨著對(duì)脂質(zhì)體更加的深入了解，可能會(huì)對(duì)癌癥等現(xiàn)有不能治愈的疾病，在這些疾病治療中取得突破性的進(jìn)展，讓脂質(zhì)體在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮更大的價(jià)值。