韋鵬程，李照

北京大學人民醫(yī)院肝膽外科，北京 100044

一、ICC的早期篩查與臨床診斷

早期ICC 病人通常無特殊癥狀，常在影像學檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，病情進展時可出現(xiàn)肝區(qū)不適、腹痛、腹部腫塊、乏力等。糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）等血清學標志物常用于ICC 診斷，其中術后動態(tài)監(jiān)測CA19-9 對于評估腫瘤殘留、復發(fā)以及病人預后有一定參考價值［7］。影像學檢查是ICC 臨床診斷的主要手段，常規(guī)灰階超聲、實時超聲造影檢查可用于ICC 病人早期篩查和初步定性診斷，而增強CT 檢查與增強磁共振成像（MRI）檢查是目前ICC 診斷的主要依據，主要表現(xiàn)為病灶動脈期周邊強化、門靜脈期周邊廓清及延遲期中央延遲強化的特殊征象［8］。磁共振胰膽管成像（MRCP）檢查配合其他影像學檢查可明確肝內膽管腫瘤位置并與肝外膽管腫瘤相鑒別，同時還有助于腫瘤可切除性判斷和手術方案設計［9］。而正電子發(fā)射計算機斷層顯像-CT（PET-CT）檢查可協(xié)助判斷腫瘤有無淋巴結轉移和肝外遠處轉移，但其臨床應用受限于高昂檢查費和低空間分辨率。在評估手術可切除性方面，CT、MRI、MRCP、PET-CT 等均是指導手術切除的常用影像學手段，其中CT 檢查在可行性和準確性評估方面優(yōu)于MRI檢查［10-11］。此外，對于無法行手術治療的病人，肝穿刺活組織病理學檢查對擬行化療、放療等其他治療方案的制定有指導意義［2，12］。

近年來，隨著ICC 術前診斷手段不斷完善，基于ICC 臨床診斷和預后的預測模型也在不斷更新，這也是未來臨床診斷發(fā)展的趨勢。國內一項結合影像學、放射組學特征的ICC聯(lián)合預測模型的建立［13］，展現(xiàn)了常規(guī)診斷手段在臨床預測模型構建中的作用和價值。國外一項基于PET-CT 放射組學所建立的ICC 臨床-放射組學聯(lián)合預測模型對于臨床病理數據的預測有一定意義，并且可以提供相對可靠的術前預后評估，其臨床相關性的預測優(yōu)于單純的術前預測模型，而且不差于術后模型所發(fā)揮的作用［14］。此外，上海湯朝暉團隊的一項多中心臨床研究：基于ICC 根治性切除術后早期出現(xiàn)復發(fā)的獨立風險因素，建立了對復發(fā)病人的臨床預測模型，可有效篩選出行新輔助化療能夠獲益的病人［15］。其團隊另一項多中心研究也建立了關于ICC 微血管侵犯相關的預測模型，為手術診療提供了一定的參考［16］。在當前臨床大數據背景下，各種臨床預測模型的建立，使ICC 診斷的準確性得到了較大提升，同時也為精準判斷預后和臨床決策指明了方向。

因此，綜合運用實驗室檢查、影像學檢查等術前臨床診斷依據，不僅可以協(xié)助腫瘤分期和評估預后，還有助于構建臨床預測模型，進而指導外科醫(yī)師判定病人的整體預后并幫助制定臨床治療方案，使病人受益最大化。

二、ICC的病理學診斷及分子分型

ICC 大體分型包括腫塊型、管周浸潤型、管內生長型和混合型，其中腫塊型在ICC 中最為常見，占所有類型的85%［17］。ICC 的組織病理學主要表現(xiàn)為腺癌，其病理學分型對于預測ICC 病人的臨床預后至關重要。第5 版《WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類》根據腫瘤組織結構、細胞形態(tài)、分子分型等特征將ICC 分為大膽管型和小膽管型［18］，其中小膽管型ICC與肝細胞癌相似，其發(fā)病因素常與慢性病毒性肝炎、肝硬化相關，并且多發(fā)于肝外周，預后相對較好；而大膽管型類似于肝門部膽管癌，其發(fā)病的危險因素包括原發(fā)性硬化性膽管炎、肝吸蟲感染、肝內膽管結石等，預后相對差［19-20］。此外，兩種類型相關的免疫表型也各不相同，小膽管型常見于IDH1/2、FGFR2基因突變，而大膽管型常與KRAS、TP53、SMAD4基因異常改變有關［20］。因此，ICC 的分子病理學檢查不僅對其亞型鑒別有一定意義，還可幫助了解腫瘤細胞藥物靶點基因的攜帶情況［2，21］，進而指導臨床治療方案。

近年來，與ICC 相關靶點基因的研究備受關注，其中IDH1/2基因突變、FGFR2基因融合、ErbB2基因過表達等靶向基因的異常改變是當前的討論熱點，也是目前針對ICC治療有影響的靶向治療的研究熱點［22］。因此，基于ICC免疫靶點和分子分型方面的研究也在不斷更新發(fā)展。一項大樣本基因組測序分析在綜合基因組、轉錄組等特征的基礎上，根據信號轉導通路差異及基因表達譜，將ICC 分為炎癥型和增生型，其中炎癥型與大膽管型ICC 相關，其與白細胞介素、趨化因子等信號分子的富集過程有關；而增生型則與腫瘤細胞增殖相關的信號通路過度表達有關，因此預后相比于炎癥型較差［23］。此外，Dong等［24］通過ICC 蛋白組學分析，建立了以蛋白基因組為核心的分子分型，其中包括炎癥型（S1）、間質性（S2）、代謝型（S3）、分化型（S4）4種亞型，這對于實現(xiàn)腫瘤精準診治有一定的參考價值。這些基于ICC 免疫表型所建立的分子分型特征也與腫瘤微環(huán)境相互聯(lián)系，通過綜合評估腫瘤免疫微環(huán)境的指標及特征，可協(xié)助ICC 分子分型、免疫微環(huán)境分型的建立［25］，進而指導臨床精確診斷。

目前，腫瘤的病理學診斷和分子分型診斷在ICC 診療體系中依然應用廣泛并不斷更新發(fā)展，而根據病人的特異性基因制定個體化診療方案，已成為今后腫瘤診治的主流趨勢。隨著精準醫(yī)學時代的到來，基于分子分型和免疫微環(huán)境特征的ICC 診療模式在未來可協(xié)助ICC 病人進行早期診斷和預測臨床預后，使病人真正獲益。

三、ICC的外科手術治療

肝切除術是ICC 病人的首選治療方法，僅有1/5 的ICC病人可行手術切除，并且即使手術切除可行，病人術后5 年生存率僅約30%［26］。然而根治性手術切除目前仍然是可能治愈ICC 的唯一治療方式，對于可行手術切除的ICC，在準確評估手術有效性和安全性的基礎上，合理的手術方式選擇、嚴格的淋巴結清掃等對改善病人長期預后意義重大。

解剖性肝切除術和非解剖性肝切除術均為ICC 可供選擇的手術治療方式，有研究表明，行解剖性肝切除的病人在生存預后方面的獲益優(yōu)于行非解剖性肝切除的病人，并且在保證腫瘤完整切除和殘肝功能代償良好的情況下，對于ⅠB期和無血管侵犯的Ⅱ期病人，推薦解剖性肝切除術作為首選手術方式［27］。對于術前評估腫瘤體積較大、多發(fā)病灶的ICC病人，經嚴格評估后行大范圍手術切除安全、有效，且相比于腫瘤體積較小的單發(fā)病癥，術后長期生存情況、并發(fā)癥發(fā)生率并無明顯差異［28］。除了手術方式選擇和肝臟切除范圍，切緣寬度也是影響病人預后的重要因素，建議根治性手術切除的切緣寬度≥10 mm［29］。此外，淋巴結清掃問題是目前爭議的熱點，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南和美國肝胰膽協(xié)會專家共識均強調了淋巴結清掃的必要性，并且建議常規(guī)行肝門部淋巴結清掃［30-31］。ICC 診療中國專家共識（2022版）建議起源于肝左葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、小網膜至胃小彎和賁門附近淋巴結，起源于肝右葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結［2］。第8版美國癌癥聯(lián)合委員會分期系統(tǒng)建議淋巴結清掃數目≥6枚［32］，便于明確術后腫瘤分期，改善病人總體預后。

除了常規(guī)根治性切除手術，腹腔鏡手術、機器人手術等微創(chuàng)治療手段的應用也越來越廣泛，術中腹腔鏡探查有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤是否存在腹膜、淋巴結等腹腔臟器轉移。Guerrini等［33］的一項研究顯示，腹腔鏡根治術后死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率相比于開腹手術均更低，且住院費用、住院時間也更少。而機器人手術作為一種新興治療手段，具有操作靈活、精細解剖穩(wěn)定等特點，國外Di Benedetto 團隊［34］運用機器人技術完成1 例聯(lián)合肝臟離斷及門脈結扎的分次肝切除術，術后病人恢復良好，并且無局部或全身復發(fā)。因此，ICC 行微創(chuàng)治療在短期療效和長期預后方面并不差于開腹手術，相信未來會有更多臨床研究驗證其療效。

只有學生在真正的理解與掌握了電荷作用力后，才可以明確的找到庫侖定律中所包含的關鍵性的知識點。因此，在引導學生探索庫侖定律之前，首先要對電荷作用力進行深入的探究。教師在設計課堂實驗的時候，可以選擇懸掛小球的實驗，將3個小球懸掛在鐵支架下側的位置，接著讓學生分析小球自身承受的作用力。通過這一實驗的演示，對于電荷彼此的作用應以f來表示，懸掛線和豎直方向的夾角以a來表示，小球的質量以m來表示。由此可見，通過觀察夾角的大小，便可以歸納出電荷作用力。

近年來，ICC 行肝移植治療為臨床研究熱點，為早期和局部進展期ICC 病人提供了新的治療思路。然而，目前ICC行肝移植尚存在爭議，且缺乏嚴格的選擇標準，因此肝移植尚未被推薦為ICC 常規(guī)治療。國外的一項回顧性研究結果表明單發(fā)病灶≤2 cm 的早期ICC 病人行肝移植治療相對更有優(yōu)勢［35］。另一項國外研究團隊建立的臨床預測模型提示，對于行新輔助治療的局部晚期ICC 病人，肝移植可有效改善其長期預后并降低復發(fā)風險［36］。依托前期大量的臨床研究，國際肝移植學會建議，對于單發(fā)腫瘤≤2 cm合并有失代償性肝硬化或門脈高壓的早期病人，或者對降期轉化治療應答反應好的局部進展期病人，肝移植可作為一種可行的治療選擇［37］。此外，早期循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）測序可以幫助識別靶向突變和評估腫瘤侵襲性，液態(tài)活檢有助于監(jiān)測早期復發(fā)［38-39］，了解影響腫瘤侵襲性和復發(fā)的因素有助于確定移植病人的選擇標準。目前，ICC 行肝移植治療的理論和實踐在不斷積累，其納入標準、手術指征也在不斷完善，而基于分子分型和影像組學特征來制定個體化選擇標準則是移植大數據和人工智能背景下的未來發(fā)展方向。

四、ICC的圍手術期治療

新輔助治療作為外科術前評估腫瘤反應性及生物學特性的重要治療手段，目前應用于多種惡性腫瘤術前治療，以殺滅潛在腫瘤細胞并降低術后復發(fā)風險［40-42］。新輔助治療的應用在ICC 病人中卻不常見，在多數研究中，接受新輔助治療的ICC 病人占比低于10%［43-44］，目前多數指南也并未建議ICC 病人術前常規(guī)行化療、放療或局部治療。然而，ICC本身的生物學侵襲性和快速復發(fā)的不良預后，意味著術前可能需要新輔助治療。Mason等［45］的一項研究結果表明，相比于單純手術的病人，術前接受新輔助化療的ICC 病人術后死亡風險可降低23%，這提示ICC病人術前行新輔助化療具有一定的積極作用。Le等［46］的研究顯示，ICC病人術前行肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、經 導 管 動 脈 化 療 栓 塞 術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等局部治療的臨床獲益率最高可達到90%，這表明了經肝動脈區(qū)域性治療在ICC新輔助治療中的作用。然而當前新輔助治療對ICC 預后是否有益的證據尚不充分，還需要更多的前瞻性研究加以驗證。

ICC 行根治性切除術后5 年復發(fā)率高（60%～70%）［26］，因此術后有效的輔助治療是解決問題的關鍵。Schweitzer等［47］的一項研究結果顯示，單純手術切除組與輔助化療組的總體生存時間分別為18.0 個月和33.5 個月，這表明輔助化療可減少復發(fā)、延長生存。BILCAP 研究是一項多中心的Ⅲ期臨床對照研究，為膽道惡性腫瘤切除術后的輔助化療提供了數據支持，該研究對納入的447 例術后病人隨機接受卡培他濱輔助治療或觀察治療，結果表明卡培他濱組中位生存時間是觀察組的1.4 倍［48］。目前多數指南也提示卡培他濱可用于ICC 根治性切除術后輔助化療。ICC 術后行輔助放療目前尚缺乏數據支持。Horgan 等［49］的一項研究分析結果表明，相比于單純輔助放療，聯(lián)合輔助放化療可提高病人的生存獲益，其中淋巴結陽性的ICC 病人行輔助放化療的獲益最大。然而，盡管ICC 的輔助治療備受關注，但當前的研究成果主要基于少量的Ⅲ期臨床試驗，因此目前尚需大樣本量的隨機對照試驗（RCT）證據支持。

五、ICC的轉化治療及降期后切除

系統(tǒng)化療是ICC 病人轉化治療中常用的方式之一，Riby等［50］的研究顯示，以吉西他濱為主的聯(lián)合化療方案有助于實現(xiàn)腫瘤降期，延長生存時間，而吉西他濱聯(lián)合順鉑兩藥的化療方案目前已成為一線治療方案。放療、介入治療、消融治療等局部治療也是轉化治療重要方式，在抗腫瘤療效方面發(fā)揮了關鍵作用。Wang 等［51］的研究發(fā)現(xiàn)，局部消融治療與TACE 的聯(lián)合應用可使術前無法行手術切除的病人實現(xiàn)降期轉化，從而獲得手術機會。此外，針對IDH1/2、FGFR2等基因異常改變的靶向治療近年來在ICC 轉化治療方面嶄露頭角，以程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 抗體為代表的免疫檢測點抑制劑作為目前的研究熱點，也為ICC 的轉化治療提供了新思路。而隨著轉化治療方案的不斷優(yōu)化改進，目前各種轉化治療方案的聯(lián)合應用已成為大趨勢。抗血管生成藥物或靶向藥物聯(lián)合免疫治療是當前中晚期ICC病人行藥物治療的重要方式，而TACE、HAIC 等與放療、靶向治療或免疫治療的聯(lián)合應用在參與ICC 轉化治療中可獲得更高的轉化率［52］。

隨著ICC 轉化治療的深入研究和廣泛應用，部分病人可獲得降期后手術切除的機會，一項單中心研究結果顯示，接受轉化治療的ICC 病人中，能夠獲得降期后手術機會的比例可達到53%［53］。然而目前ICC 降期后切除能否為病人帶來生存獲益的臨床證據有限。Kamarajah 等［54］的一項研究表明，相比于未行降期手術的局部進展期ICC 病人，行降期后切除的病人中位生存時間明顯延長，這提示降期后切除治療對改善病人的生存預后有一定意義。鑒于目前ICC 病人行降期后切除治療尚無RCT 證據，因此未來還需要更多臨床研究來驗證其價值。目前，ICC 行轉化治療及降期后切除治療的理念和方案尚存在諸多難題，病人行轉化治療的選擇標準、合理有效的個體化方案、降期后切除的策略及時機是實現(xiàn)轉化切除的關鍵。因此，開展多維度聯(lián)合轉化治療模式，建立基于分子分型的精準轉化治療方案，是未來轉化治療及降期后切除治療研究的大方向。

六、局部晚期ICC的聯(lián)合治療及系統(tǒng)治療

對于處于局部晚期不可行手術切除或轉移性的ICC 病人，兩藥聯(lián)合化療方案是目前主要的一線標準治療方案。相比于吉西他濱單藥治療，吉西他濱與順鉑兩藥聯(lián)合治療更能改善局部晚期或轉移性膽道惡性腫瘤病人的總體預后，從而帶給病人更多的生存獲益［55］。另外兩項Ⅲ期臨床研究也分別證實卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑、吉西他濱聯(lián)合替吉奧的療效并不差于吉西他濱聯(lián)合順鉑治療方案［56-57］。靶向治療和免疫治療在局部晚期ICC 的系統(tǒng)治療中有較大發(fā)展空間，Lamarca 等［58］的研究顯示，對于化療后出現(xiàn)病情進展的局部晚期膽管癌病人，ICC 靶向基因IDH1抑制劑艾伏尼布可顯著延長其總體生存率和無復發(fā)生存率，從而改善病人整體預后。此外，Oh 等［59］的研究顯示吉西他濱與順鉑兩藥聯(lián)合度伐利尤單抗對膽道惡性腫瘤病人治療的有效性和安全性較高，具有較大優(yōu)勢。因此，目前推薦吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物的聯(lián)合治療方案作為局部晚期ICC 的一線治療方案，若條件允許可在此方案上再聯(lián)合度伐利尤單抗等免疫治療方案［2］。

對于體能狀況相對較好的局部晚期ICC 病人，三藥聯(lián)合治療方案也是系統(tǒng)治療方案的選擇之一。Ioka 等［60］的一項Ⅲ期RCT 結果表明，相比于吉西他濱聯(lián)合順鉑兩藥治療方案，吉西他濱與順鉑、替吉奧三藥聯(lián)合治療方案（GCS 方案）可顯著提高病人的客觀緩解率，總體生存時間、疾病無進展生存時間顯著延長。因此，在條件允許的情況下，一線化療方案基礎上序貫靶向、免疫藥物治療的三藥聯(lián)合治療方案具有更高的有效率和轉化率。對于經一線治療后發(fā)生腫瘤局部進展的晚期膽道惡性腫瘤病人，積極對癥治療并聯(lián)合FOLFOX（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）方案的二線標準治療方案可有效改善病人的生存預后［61］。此外，伊立替康聯(lián)合卡培他濱或脂質體伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶和亞葉酸作為局部晚期ICC 的二線治療方案也展現(xiàn)出其療效及預后優(yōu)勢［62-63］。目前，局部晚期ICC 聯(lián)合治療及系統(tǒng)治療方面的研究更新較快，相關系列臨床研究也正在積極探索中。

七、建立ICC的多學科綜合診療模式

NCCN 指南依據治療決策路徑將ICC分為可切除型、不可切除型、轉移型三類［30］。對于ICC，外科手術切除仍是最有效的治療選擇，但由于多數病人就診時已處于中晚期，失去根治性手術機會。盡管肝移植治療、轉化降期治療、晚期聯(lián)合及系統(tǒng)治療等在ICC 整體治療體系中尚不成熟，但為無法行手術切除和轉移性晚期ICC 病人提供了新的治療選擇，這仍需通過更多的前瞻性研究和臨床實踐加以完善和探索。隨著ICC 分子分型、免疫組學、基因組學等方面的基礎研究不斷更新推進，其診療體系也形成了以病人為中心、以外科手術為主體、以預后療效為目標的多學科綜合診療模式。

綜上所述，ICC 近年來發(fā)病率呈上升趨勢，由于其發(fā)病隱匿并且缺乏早期有效的檢測手段，因此多數ICC 病人就診時腫瘤已發(fā)生侵襲進展，導致總體預后不佳。目前根治性手術切除仍是可能治愈ICC 的唯一方式，但隨著ICC 診治理念的不斷豐富優(yōu)化，其診療模式已轉變?yōu)橐酝饪剖中g為基礎的多學科綜合診療模式，這為改善病人的長期預后帶來了曙光。相信隨著個體化精準治療時代的到來，ICC 的診治體系可以更加完善，從而使更多病人獲益。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突