高澤 李凱 王世雄 栗遠(yuǎn)威 席凡輝 張麒 薛旭紅

腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（LFJOA）又稱腰椎小關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，是一種累及腰椎關(guān)節(jié)突的疾病，可導(dǎo)致下腰痛和活動障礙。該病好發(fā)于中老年人群，文獻(xiàn)報道15%～45%的腰痛來源于關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)[1]。上世紀(jì)初，有學(xué)者提出部分患者的腰痛可能由關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)病變所致，此后源于關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)的腰腿痛被稱為“小關(guān)節(jié)綜合征”。之后，學(xué)者們從病理組織層面證實關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)存在骨關(guān)節(jié)炎，其病理特征是軟骨退變、軟骨下骨硬化和關(guān)節(jié)邊緣反應(yīng)性增生。近年來，LFJOA 發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重影響患者的工作與生活質(zhì)量，因此其發(fā)病機制和治療一直是研究熱點之一。本文對LFJOA 在形態(tài)學(xué)與生物力學(xué)、影像學(xué)、分子生物學(xué)及階梯化臨床治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床預(yù)防、診斷及治療提供新思路。

1 解剖特點與生物力學(xué)

腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)位于椎體背外側(cè)，椎弓根與椎板移行處，左右各一，由上位椎體的下關(guān)節(jié)突和下位椎體的上關(guān)節(jié)突共同組成，上關(guān)節(jié)突面向后內(nèi)側(cè)，而下關(guān)節(jié)突面向前外側(cè)，二者交互咬合，維持椎體穩(wěn)定[2]。上、下關(guān)節(jié)突內(nèi)均有關(guān)節(jié)軟骨覆蓋，軟骨下襯有透明軟骨，由于軟骨層缺乏血供，故損傷后很難自我修復(fù)[3]。腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)完全被囊性韌帶包裹,其有內(nèi)外兩層，內(nèi)外層韌帶的彈性纖維走向交錯,具有豐富的自主神經(jīng)纖維和痛覺神經(jīng)纖維支配，每個腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)至少接受2個節(jié)段脊神經(jīng)后支發(fā)出的內(nèi)側(cè)支的支配，這成為腰椎小關(guān)節(jié)紊亂綜合癥發(fā)生的病理基礎(chǔ)[4]。

眾所周知，L1～S1關(guān)節(jié)突的關(guān)節(jié)面方向依次由矢狀化向冠狀化過渡。上腰椎（L1～L2）關(guān)節(jié)突的關(guān)節(jié)面方向呈矢狀化，便于腰椎屈伸活動，并可阻止軀體軸向旋轉(zhuǎn)和椎體向前滑脫；而下腰椎（L3～L5）關(guān)節(jié)突的關(guān)節(jié)面方向則趨向冠狀化，這有利于旋轉(zhuǎn)和對抗剪切應(yīng)力[5]。兩側(cè)腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)與椎間盤共同構(gòu)成脊柱節(jié)段功能運動的基本單位，稱為“三關(guān)節(jié)復(fù)合體”，具有十分重要的生物力學(xué)作用，其中椎間盤主要承擔(dān)75%的軸向載荷，而腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)在承擔(dān)25%軸向載荷的同時，也發(fā)揮抗扭轉(zhuǎn)、抗剪切、抗滑移以及維持脊柱運動單元穩(wěn)定的作用[6]。

2 病理改變與致病機制

2.1 病理改變

LFJOA 是常見的腰椎退行性疾病，其發(fā)生源于關(guān)節(jié)軟骨退變，并逐步發(fā)展至滑膜、關(guān)節(jié)囊、軟骨下骨，最終導(dǎo)致整個關(guān)節(jié)突的形態(tài)學(xué)改變。與人體其它滑膜關(guān)節(jié)相似，LFJOA 的病理變化主要包括滑膜增生、軟骨退變、軟骨下骨硬化、關(guān)節(jié)間隙變窄、關(guān)節(jié)面粗糙和不規(guī)則、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成等[7]。

2.2 致病機制

信號通路的調(diào)節(jié)：研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路在LFJOA 患者中活性顯著增強，從而導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的異常增殖和分化[8]。轉(zhuǎn)化因子（TGF）-β/骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號通路在LFJOA 患者中也存在表達(dá)異常，其與軟骨退行性變相關(guān)，在軟骨細(xì)胞增殖、分化和基質(zhì)合成中發(fā)揮作用[9]。核因子（NF）-κB 信號通路是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在LFJOA 組織中，該通路的活性顯著增高，并促進(jìn)了炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β）釋放，這些炎癥反應(yīng)的活化可能導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤，進(jìn)而加劇LFJOA 的發(fā)展[10]。Orikasa 等[11]發(fā)現(xiàn)，印度刺猬(IHH)信號通路在LFJOA 發(fā)生過程中起關(guān)鍵性作用，其可影響關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖和分化，調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)，調(diào)控骨骼發(fā)育或修復(fù)過程。有研究發(fā)現(xiàn)，LFJOA 患者中IHH 信號通路相關(guān)基因（GLI1、PTCH1和HHIP）的mRNA 水平與關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)退變病理評分呈正相關(guān)，表明IHH 信號通路可能對LFJOA 發(fā)展有正向促進(jìn)作用[12]。

相關(guān)基因與細(xì)胞因子：Wu 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，P2Y12 受體在正常軟骨中表達(dá)較弱，而在退變嚴(yán)重的關(guān)節(jié)軟骨中表達(dá)較高。他們的骨關(guān)節(jié)炎（OA）動物模型研究顯示，P2Y12 受體參與LFJOA 發(fā)展，其通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K） /蛋白激酶B （Akt）信號通路抑制B 淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）基因相關(guān)啟動子和Bcl-2的結(jié)合，從而抑制細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)降解，改變了軟骨穩(wěn)態(tài)[14]。Jiang 等[14]發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（TRAF2）在LFJOA軟骨細(xì)胞中具有抗凋亡作用。TRAF2 作為銜接蛋白，可與腫瘤壞死因子受體結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，增加腫瘤壞死因子-α 誘導(dǎo)的Caspase-3/-8 裂解表達(dá)，通過Caspase 依賴性信號通路負(fù)向調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡。Nakamura 等[15]發(fā)現(xiàn)，人鋅指蛋白440（ZNF440）在LFJOA 和膝關(guān)節(jié)OA 軟骨中的表達(dá)增加，并首次揭示了ZNF440 對OA 發(fā)展中軟骨退化的潛在影響。他們還證實，2 種微RNA（miR-181a-5p 和miR-4454）在中重度LFJOA 患者關(guān)節(jié)軟骨中表達(dá)增加，并能靶向作用于LFJOA 軟骨中的ZNF440，從而介導(dǎo)下游的NF-kB 信號傳導(dǎo)[16]。Wang 等[17]首次證明，活化T 細(xì)胞核因子1（NFAT1）缺乏可導(dǎo)致小鼠關(guān)節(jié)軟骨和滑膜中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)增加，出現(xiàn)嚴(yán)重的LFJOA。

細(xì)胞外基質(zhì)成分改變：在LFJOA 病變區(qū)域，細(xì)胞外基質(zhì)成分發(fā)生改變，包括蛋白聚糖、膠原蛋白、硫酸軟骨素等基質(zhì)分子的合成和分解失衡，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解和損傷，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生[18]。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶升高，其參與降解膠原、彈性蛋白等基質(zhì)分子，使細(xì)胞外基質(zhì)破壞和軟骨退變，加速LFJOA 的病理進(jìn)程，并最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退化、關(guān)節(jié)間隙變窄、關(guān)節(jié)功能受限[19]。

隨著對LFJOA 分子生物學(xué)研究的深入，學(xué)者們已取得一些初步成果。但LFJOA 的分子生物學(xué)機制受到個體差異、疾病進(jìn)展程度和樣本來源等多種因素影響，目前仍在不斷探索中，相關(guān)基因及其多態(tài)性對疾病的作用仍需要更大樣本量的研究進(jìn)行驗證。

3 影像學(xué)診斷方法

X 線是常用影像學(xué)檢查方法，但由于其成像特點及腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)的解剖位置，對關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)炎的診斷價值有限[20]。CT 是目前診斷關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)炎最有效的影像學(xué)方法，其能夠清晰顯示骨組織及周圍軟組織改變，包括關(guān)節(jié)面肥大、關(guān)節(jié)軟骨變薄、關(guān)節(jié)內(nèi)真空現(xiàn)象（積氣征）、滑膜囊腫及關(guān)節(jié)囊鈣化等[20]。隨著多層螺旋CT 和容積再現(xiàn)掃描技術(shù)的快速發(fā)展,實現(xiàn)了脊柱的三維重建，可以對關(guān)節(jié)突進(jìn)行多角度、多方位觀察，更好地顯示關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)的形態(tài)。磁共振成像（MRI）檢查能夠彌補X 線及CT 檢查的不足，可以對關(guān)節(jié)軟骨、滑膜、關(guān)節(jié)腔積液等軟組織成像，但其顯示骨皮質(zhì)邊緣的靈敏度較低,往往低估LFJOA 的嚴(yán)重程度[8]。其中，脂肪抑制的MRI 序列較傳統(tǒng)MRI 對流體更敏感，可以提高評估小關(guān)節(jié)和周圍結(jié)構(gòu)變化的能力[21]。

此外, 單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）對發(fā)現(xiàn)OA 和炎癥反應(yīng)非常敏感，高分辨率SPECT對小關(guān)節(jié)病變臨床診斷的靈敏度為100%,特異度為71%[22]。超聲檢查對于關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)的顯像雖然不及CT 或MRI 圖像，但其作為一種引導(dǎo)工具已廣泛應(yīng)用于腰椎小關(guān)節(jié)疾病的介入治療[23]。

4 治療

LFJOA 的治療原則主要以抗炎和鎮(zhèn)痛為目的，可分為保守治療、介入治療和手術(shù)治療。

4.1 保守治療

非藥物治療多以休息為主，輔以理療、康復(fù)鍛煉、腰圍固定等來緩解疼痛和改善腰背肌功能，引導(dǎo)患者改變原有生活方式，避免加重小關(guān)節(jié)損傷的動作和運動。藥物治療以口服非甾體抗炎藥和肌松藥為主，緩解炎癥和疼痛。

4.2 介入治療

神經(jīng)阻滯：主要通過局部注射麻醉藥物或激素，以阻滯脊神經(jīng)后內(nèi)側(cè)支（MBB）及關(guān)節(jié)內(nèi)或關(guān)節(jié)囊周圍神經(jīng)，達(dá)到抗炎和鎮(zhèn)痛的目的[24]。Kwak等[25]的研究表明，皮質(zhì)類固醇局部注射可顯著減輕下腰痛癥狀。Sadeghian 等[26]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)阻滯和小關(guān)節(jié)阻滯均可達(dá)到理想的術(shù)后效果。近期一項研究顯示，MBB 阻滯較關(guān)節(jié)內(nèi)阻滯的療效更為確切[27]。在技術(shù)上，MBB 阻滯較關(guān)節(jié)內(nèi)注射的解剖標(biāo)志更明顯，準(zhǔn)確性更高。

射頻消融：射頻技術(shù)包括熱射頻和脈沖射頻[28]，通過射頻消融技術(shù)可將關(guān)節(jié)囊及其周圍的神經(jīng)去神經(jīng)化，從而達(dá)到緩減疼痛的目的。熱射頻可能是內(nèi)側(cè)支消融最有效的方法，但其高溫可導(dǎo)致彌漫性組織損傷；而脈沖射頻的最高溫度為42 ℃，可以降低組織損傷風(fēng)險[28]。有研究表明，行射頻消融術(shù)治療的患者，短期和長期療效均有顯著改善[29]。?etin 等[30]發(fā)現(xiàn)，接受熱射頻治療的LFJOA 患者，術(shù)后2 年的臨床療效較接受脈沖射頻者更為滿意。Lakemeier 等[31]將56 例LFJOA 患者隨機分為兩組，29 例接受關(guān)節(jié)內(nèi)類固醇浸潤治療，27 例接受射頻消融治療。隨訪6 個月發(fā)現(xiàn)，在疼痛緩解和功能改善方面，兩組之間沒有顯著差異。Moussa 等[32]將120 例LFJOA 患者隨機分為3 組，其中2 組分別接受小關(guān)節(jié)囊經(jīng)皮射頻消融和脊神經(jīng)背內(nèi)側(cè)支經(jīng)皮射頻消融治療，另一組不接受射頻消融治療。2 年隨訪發(fā)現(xiàn)，接受小關(guān)節(jié)囊經(jīng)皮射頻消融治療者療效顯著，而脊神經(jīng)背內(nèi)側(cè)支經(jīng)皮射頻消融的療效減弱。該研究結(jié)果表明，關(guān)節(jié)囊射頻消融較傳統(tǒng)的脊神經(jīng)背內(nèi)側(cè)支射頻消融的療效更顯著[33]。

關(guān)節(jié)內(nèi)給藥：富血小板血漿（PRP）具有抗炎和軟骨保護(hù)作用，關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP 有助于減緩LFJOA 發(fā)展并減輕患者腰痛等不適癥狀[34]。Wu等[35]發(fā)現(xiàn)，小關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP 聯(lián)合局麻藥或激素治療腰椎小關(guān)節(jié)綜合征更有效且更安全。關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸，可潤滑關(guān)節(jié)表面，減少上下關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)面的摩擦，以緩解疼痛。但由于腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)的解剖結(jié)構(gòu)特殊，很難確定關(guān)節(jié)囊內(nèi)的透明質(zhì)酸是否均勻涂抹于關(guān)節(jié)表面，其療效并不確切。Annaswamy 等[36]比較了注射透明質(zhì)酸與曲安奈德治療小關(guān)節(jié)源性下腰痛的效果。他們發(fā)現(xiàn)，注射透明質(zhì)酸可以顯著減輕疼痛，并能維持或改善腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)的功能，而注射曲安奈德僅有顯著的止痛作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體、羊膜/臍帶顆粒等在治療腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)綜合征中發(fā)揮重要作用，但其臨床療效并不確切，分子機制尚未明確，均有待進(jìn)一步深入研究[37-38]。

其他技術(shù)：低溫冷凍去神經(jīng)術(shù)使用氣體（N2O或CO2）冷卻的冷凍探針在-50 ℃以下冷凍神經(jīng)，達(dá)到去神經(jīng)化，以緩解疼痛癥狀[39]。該方法具有可逆性、可重復(fù)性等特點，并可降低神經(jīng)瘤形成、神經(jīng)炎等并發(fā)癥的發(fā)生率，但與射頻消融技術(shù)相比，冷凍探針產(chǎn)生的損傷更大[40]。化學(xué)藥物去神經(jīng)術(shù)利用化學(xué)試劑（酒精或苯酚）消融神經(jīng)，從而達(dá)到止痛的目的[41]。但這些化學(xué)制劑會導(dǎo)致軸突膜性狀改變，可能導(dǎo)致疼痛相關(guān)的感覺異常，臨床應(yīng)用較少。

4.3 手術(shù)治療

內(nèi)鏡下脊神經(jīng)后內(nèi)側(cè)支切斷術(shù)：該手術(shù)是開放性手術(shù)，可以在直視下切斷神經(jīng)。與介入手術(shù)相似，一個腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)至少需要切斷2 條神經(jīng)，但內(nèi)鏡下神經(jīng)切斷術(shù)較傳統(tǒng)的經(jīng)皮射頻消融更有效[42]。Meloncelli 等[43]發(fā)現(xiàn)，接受內(nèi)鏡下神經(jīng)切斷術(shù)的患者至少在2 年內(nèi)可獲得顯著的鎮(zhèn)痛效果。

腰椎減壓、融合、固定手術(shù)：LFJOA 患者因骨贅增生、關(guān)節(jié)肥大、滑膜囊腫可導(dǎo)致中央椎管、側(cè)隱窩和椎間孔狹窄，擠壓脊神經(jīng)根而形成根性癥狀，或發(fā)生生物力學(xué)改變造成椎間盤突出、椎體滑脫。這類患者經(jīng)保守治療無效，可以考慮手術(shù)治療，但需要進(jìn)行詳細(xì)評估，制定個體化治療方案。無論開放性手術(shù)還是微創(chuàng)手術(shù)，均需要將減壓、融合、固定進(jìn)行組合，以保證在充分減壓基礎(chǔ)上的堅強固定融合，最大化保留脊柱穩(wěn)定性[44-45]。

小關(guān)節(jié)置換或成型手術(shù)：雖然減壓融合、釘棒固定是治療退變性腰椎疾病的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但其會導(dǎo)致相應(yīng)腰椎節(jié)段運動功能喪失，并加速鄰近節(jié)段退變。小關(guān)節(jié)置換術(shù)是減壓后脊柱融合的替代方法，旨在穩(wěn)定脊柱，同時保持正常的椎間運動。目前用于腰椎小關(guān)節(jié)置換術(shù)和關(guān)節(jié)成形術(shù)的裝置大致有三類：解剖小關(guān)節(jié)面置換系統(tǒng)(FRS)、全小關(guān)節(jié)面成形術(shù)系統(tǒng)(TFAS)、全后關(guān)節(jié)成形術(shù)系統(tǒng)(TOPS)，其中TOPS 應(yīng)用最廣泛[46-48]。不過，這些新興術(shù)式的療效還有待進(jìn)一步的生物力學(xué)研究及長期隨訪結(jié)果的支持。

5 結(jié)語

LFJOA 是一種復(fù)雜的多因素作用引起的疾病，綜合考慮各種因素對于理解疾病全貌至關(guān)重要。隨著對其病理形態(tài)學(xué)、影像學(xué)及分子生物學(xué)的深入研究，以及階梯化治療技術(shù)的不斷發(fā)展，LFJOA的預(yù)防、診斷、治療將不斷完善。