趙陽，宋京京，常曉盼，楊勇，孟東方

作者單位：1鄭州市惠濟區(qū)人民醫(yī)院骨科，河南 鄭州450000；2天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津300381；3鄭州市骨科醫(yī)院微創(chuàng)脊柱骨科，河南 鄭州450000；4河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院骨傷科，河南 鄭州450000

骨質(zhì)疏松癥（OP）病人骨量下降、骨微結(jié)構(gòu)受到損壞，不僅會導致全身出現(xiàn)多關節(jié)骨性疼痛癥狀，還會使其發(fā)生脆性骨折的可能性大大提升。這與病人的年齡增長密切相關［1］，OP不僅影響著病人的身心狀況，還增加了病人經(jīng)濟等方面的負擔［2］。因此，怎樣規(guī)范有效地防治OP及其并發(fā)癥的發(fā)生就成為我國醫(yī)療人員必須解決的重大公共衛(wèi)生問題?，F(xiàn)代醫(yī)學以西藥治療OP為主，起效快，可以減輕病人疼痛、提高骨密度。但長期應用西藥后會使病人產(chǎn)生不良反應，導致病情反復，影響治療效果。因此，研發(fā)應用療效確切、安全經(jīng)濟的藥物必然是今后防治OP的熱點工作之一，而中醫(yī)藥在防治OP方面具有簡、便、廉、驗的特點。中醫(yī)學理論認為，OP病人以腎虛為本［3］。數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，自古中醫(yī)學家以“腎主骨生髓”為治療OP的理論基石，在治療OP相關的方藥中，以杜仲、補骨脂、淫羊藿、骨碎補等為代表的溫補腎陽類中藥出現(xiàn)的頻率最高［4］。且近年來研究表明，杜仲、骨碎補等具有溫補腎陽功效的中藥及其有效成分能夠通過調(diào)控Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、骨形態(tài)生成蛋白（BMP）/Smads等信號通路以達到調(diào)節(jié)骨代謝的作用。在此背景之下，對近年來溫補腎陽類單味中藥及其有效成分通過相關信號通路治療OP的研究進展進行歸納總結(jié)顯得尤為必要，因此本文在闡述骨代謝信號通路的基礎上，通過綜述杜仲、骨碎補等溫補腎陽中藥治療OP的可能分子機制，以期為中醫(yī)藥臨床治療OP的進一步研究應用提供參考。

1 OP相關信號通路

現(xiàn)代研究表明，OP相關多種信號通路如Wnt/β-catenin、BMP/Smads、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、刺猬信號通路（Hedgehog）、Notch、磷脂酰肌醇-3磷酸激酶/AKT/雷帕霉素靶蛋白信號通路（PI3K/Akt/mTOR）等主要作用于成骨細胞，加強其增殖、分化；骨保護蛋白/NF-κB配體激活因子/NF-κB受體激活因子（OPG/RANKL/RANK）、雌激素、絲氨酸/蘇氨酸激酶/過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Akt/PPAR-γ）、組織蛋白酶 K（CTSK）等主要作用于破骨細胞，抑制其增殖、分化，這些信號通路有其主要作用方向，但并不是孤立地、單一地發(fā)揮著作用。

1.1 促進骨形成的信號通路

1.1.1 Wnt/β-catenin信號通路 β-連環(huán)蛋白在成骨過程中發(fā)揮著進入細胞核激活成骨信號通路的關鍵作用，當Wnt信號通路被激活時，Wnt蛋白有關受體低密度脂蛋白相關受體5/6（LRP5/6）、卷曲蛋白（FZD）就會與相關配體蛋白結(jié)合，形成Wnt-FZD-LRP復合體。隨后，在FZD的作用下蓬亂蛋白（Dvl）會與促進β-連環(huán)蛋白失活的相關蛋白復合體在細胞膜處進行結(jié)合，阻止β-連環(huán)蛋白失活過程，在其數(shù)量積累到一定程度就會進入細胞核激活Wnt相關靶基因［5］，促進BMSCs的成骨分化。

1.1.2 BMP/Smads信號通路 骨形態(tài)生成蛋白（BMPs）隸屬于轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族，大量存在于骨基質(zhì)當中，在誘導新骨形成過程中充當著啟動因子的角色［6］。BMP/Smads信號通路蛋白傳遞到下游的關鍵賴于其特有的抗原與BMP膜受體（BMPR-ⅠA、ⅠB、Ⅱ）所形成的聚合體。經(jīng)典的Smad蛋白依賴性BMP信號轉(zhuǎn)導通路的激活是通過BMP配體與異源二聚體結(jié)合所介導的，膜受體BMPR與BMP結(jié)合激活BMPR-Ⅱ，進而啟動受體Ⅰ的磷酸化進程，位于下游的小G蛋白信號傳導蛋白1/5/8（Smad1/5/8）被活化的BMPR-Ⅰ激活，緊接著Smad4與活化的Smad1/5/8形成聚合物并移位至核內(nèi)，啟動脫氧核糖核酸結(jié)合蛋白的聚合過程，下游的BMP轉(zhuǎn)錄基因在上游轉(zhuǎn)錄因子的作用下進行表達，進而發(fā)揮其調(diào)控BMSCs分化的作用［7］。

1.1.3 MAPK信號通路 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路又稱為非典型Smad信號通路，其調(diào)控骨細胞增殖的作用依賴于MAPK鏈上的3類蛋白激酶MAP3K-MAP2K-MAPK，蛋白激酶在細胞外基質(zhì)、激素等因子的刺激下，啟動MAPK鏈的磷酸化過程，下游分子在此過程接受上級信號并入核啟動相關成骨基因的表達［8］。ERK通路與P38通路作為其子通路通過不同的促成骨機制發(fā)揮著調(diào)節(jié)骨代謝的作用，前者可明顯增強成骨細胞（OB）活性并促進堿性磷酸酶（ALP）的表達，增強骨基質(zhì)礦化；P38通路則主要通過提高BMP2蛋白的表達、進一步加強OB的礦化程度調(diào)控成骨細胞的分化［9］。

1.1.4 Hedgehog信號通路 Hedgehog基因高度保守，主要由Hedgehog信號蛋白、Ptched受體、Smo受體、Gli蛋白和下游靶基因組成。Hedgehog信號蛋白充當著Hedgehog信號通路啟動蛋白的角色，其氨基端具有活性，在跨膜轉(zhuǎn)運蛋白的協(xié)助下可與受體Patched-1（Ptch1）進行結(jié)合。當Hedgehog通路被激活時，Hedgehog信號蛋白與受體Ptched進行結(jié)合，解除Ptched受體對Smo的抑制作用，活化的Smo與蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶、類運動蛋白等進行結(jié)合，進一步激活鋅指蛋白家族Gli蛋白使其入核啟動Gli1、RunX2等下游靶基因的轉(zhuǎn)錄［10］。

1.1.5 PI3K/Akt/mTOR通路 G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）、受體酪氨酸激酶（RTK）在上游信號分子的作用下激活，緊接著活化下游的pi3-kinase激酶（PI3K），在PI3K的介導下細胞中磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）向磷脂酰肌醇-3，4，65-三磷酸（PIP3）完成結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化。PIP2、PIP3是激活下游關鍵信號分子蛋白激酶B（Akt）不可或缺的蛋白體，二者均可直接結(jié)合Akt的普列克底物蛋白（pleckstrin）同源結(jié)構(gòu)域以完成激活Akt的使命，活化的Akt通過磷酸化方式進一步直接激活其下游的效應因子化雷帕霉素靶蛋白復合體（mTOR），mTOR是由mTORC1、mTORC2兩種不同的復合體組成的蛋白激酶，mTOR的激活通過促進mRNA的轉(zhuǎn)運以誘導BMSCs分化為成骨細胞［11］。

1.1.6 Notch信號通路 同屬跨膜蛋白的Notch家族受體（Notch1-4）、配體（DLL1、3、4，Jag1、Jag2）及DNA結(jié)合蛋白CSL蛋白、下游效應分子是Notch通路的主要組成部分。產(chǎn)生于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Notch受體在其通往質(zhì)膜的途徑上被高爾基體中的furin樣轉(zhuǎn)化酶蛋白的作用下發(fā)生3次酶切反應后，具有活性的缺口胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（缺口ICD）釋放并入核結(jié)合轉(zhuǎn)錄抑制因子CSL（CBF-1，Suppressor of hairless，Lag的合稱，一種DNA結(jié)合蛋白）蛋白，并對其進行活化轉(zhuǎn)化，并進一步作用于Notch通路的HES、HEY等下游靶基因并使之活化，進而調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化［12］。張帥等［13］在成功構(gòu)建去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠模型后，通過qRT-PCR檢測得知模型大鼠Notch1表達下調(diào)，且與假手術組差異有統(tǒng)計學意義。

1.2 抑制骨吸收的信號通路

1.2.1 OPG/RANKL/RANK信號通路 OPG/RANKL/RANK信號通路主要由NF-κB受體激活劑（RANK）、NF-κB配體受體激活劑（RANKL）和骨保護素（OPG）組成。成骨細胞可以通過分泌OPG和RANKL來調(diào)節(jié)骨吸收，嵌入破骨細胞的RANKL與其在OCPs表面的受體（RANK）結(jié)合，作用于破骨細胞，使其分化、成熟。OPG可以與RANKL結(jié)合并抑制破骨細胞分化，這意味著OPG/RANKL的上調(diào)阻止了破骨細胞生成［14］。

1.2.2 CTSK信號通路 CTSK是一種蛋白水解酶，主要存在于破骨細胞中，主要參與降解OPN、骨連接蛋白等的降解，通過作用于骨膠原纖維，使其加速降解來促進骨吸收［15］。因此抑制CTSK對骨組織的降解作用，可能會對骨吸收起到抑制作用，對改善OP起到一定的作用。

1.2.3 Akt/PPAR-γ信號通路 PPAR-γ是Akt信號通路下游的關鍵影響因子，它是一種被細胞內(nèi)脂質(zhì)激活的轉(zhuǎn)錄因子，是脂肪細胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，其與成骨分化呈負相關，可以上調(diào)骨髓間充質(zhì)干細胞成脂作用，進而抑制調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細胞成骨作用來間接調(diào)控成骨細胞的分化和骨形成［16］。

1.2.4 雌激素信號通路 雌激素可通過抑制RANKL的活性，來抑制破骨細胞的分化。且有實驗表明，雌激素下降與OPG/RANKL升高有關，雌激素在絕經(jīng)早期通過OPG/RANKL途徑抑制破骨細胞，從而改善骨丟失，這對原發(fā)性OP的相關研究有一定的啟發(fā)作用［17］。

2 溫補腎陽中藥及其有效成分對OP的治療及可能分子機制

基于上述的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，故選擇杜仲、補骨脂、淫羊藿和骨碎補作為溫補腎陽類中藥的代表。這些中藥及其有效成分可通過不同的信號通路調(diào)節(jié)骨代謝，此類藥物多為甘溫之品，可奏甘溫助陽、強筋壯骨之效，治療筋骨痿軟之癥?；谥兴幑πW理論分析，中藥治療OP有望成為中藥理論現(xiàn)代化的新契機，可以互補，以提升疾病治療效果。

2.1 杜仲 Tian等［18］研究發(fā)現(xiàn)杜仲有效成分作用于去勢骨質(zhì)疏松模型小鼠后，可使其骨小梁數(shù)量和骨形成率增加，骨侵蝕面積減少，促血管生成因子神經(jīng)軸突導向因子（SLIT3）水平增加。證明杜仲及其有效成分對OP可以起到一定的防治作用。

2.1.1 杜仲及其有效成分對促進骨形成相關通路的調(diào)控作用 Wang等［19］在研究杜仲有效成分環(huán)烯醚萜苷類治療OP的分子機制時發(fā)現(xiàn)，環(huán)烯醚萜苷類具有多成分、多靶點、多途徑的特點，主要通過PI3K-Akt信號通路、MAPK信號通路等促進骨形成，起到抗骨質(zhì)疏松的作用。有研究［20］表明，杜仲可上調(diào)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號，可能通過激活Wnt信號通路促進成骨細胞增殖分化并提高其功能與活性，對緩解骨質(zhì)疏松起到一定作用。再有段雨劼等［21］通過動物實驗表明，杜仲可明確提高去勢骨質(zhì)疏松模型大鼠BMP-2表達，通過BMP/Smads信號通路實現(xiàn)骨保護作用。

2.1.2 杜仲及其有效成分對抑制骨吸收相關通路的調(diào)控作用 杜仲抑制骨吸收的主要信號通路是OPG/RANKL/RANK。Qi等［22］在建立醋酸鉛誘導骨丟失大鼠模型的基礎上，研究得知杜仲有效成分有效提高血清OPG及OPG/RANKL，從而抑制骨吸收。胡倩影等［23］的動物實驗表明，杜仲有效成分可通過刺激OPG分泌和抑制RANKL表達來抑制骨吸收。也有研究表明杜仲有效成分可通過雌激素來抑制RANKL的活性，從而起到抑制破骨細胞的分化［19］。

基于以上研究，推測杜仲及其有效成分可能通過PI3K-Akt、MAPK、Wnt/β-catenin、OPG/RANKL/RANK、雌激素等信號通路或者信號通路之間的相互作用來平衡骨代謝，以起到對OP的防治作用。

2.2 骨碎補 王杰等［24］通過網(wǎng)絡藥理學及實驗表明，骨碎補及其有效成分可改善絕經(jīng)后OP模型大鼠的E2水平，提高骨密度。證明骨碎補及其有效成分對改善骨質(zhì)疏松狀態(tài)可以起到一定的作用。

2.2.1 骨碎補及其有效成分對促進骨形成相關信號通路的調(diào)控作用 Dong等［25］通過兔子動物實驗發(fā)現(xiàn)骨碎補及其有效成分可以通過調(diào)節(jié)BMP，誘導骨細胞形成，改善骨質(zhì)疏松水平。李晉玉等［26］在實驗中運用Wnt通路抑制劑DKK1+，發(fā)現(xiàn)實驗組轉(zhuǎn)化生長因子β-catenin、LRP5、RUNX2、CyclinD1基因及蛋白表達明顯增加，從而有可能促進成骨細胞增殖、分化。齊鵬飛等［27］發(fā)現(xiàn)在模擬失重狀態(tài)下，應用骨碎補總黃酮可能激活MAPK/ERK信號通路，使MAPK/ERK磷酸化水平升高，進而促進間充質(zhì)干細胞分化為成骨細胞。黃翔宇等［28］發(fā)現(xiàn)JaggedⅠ（Notch配體）聯(lián)合去甲酸及骨碎補可抑制Notch信號通路，使Notch-1、Hes-1 mRNA和蛋白的表達下降，緩解骨質(zhì)疏松癥狀。

2.2.2 骨碎補及其有效成分對抑制骨吸收相關信號通路的調(diào)控作用 張峻瑋等［29］對OP模型大鼠使用骨碎補水煎液灌胃處理，之后提取骨髓間充質(zhì)干細胞與破骨細胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)骨碎補可能通過調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK信號通路來起到抑制破骨細胞增殖分化的作用，從而改善模型大鼠的骨質(zhì)疏松癥狀。Wu等［30］實驗證明骨碎補有效成分增強了雌激素抑制破骨細胞的作用，顯著提高了骨質(zhì)愈合率和骨強度。史曉林等［31］研究表明，骨碎補總黃酮可以抑制去卵巢OP模型大鼠CTSK對骨組織的降解作用，從而起到保護骨質(zhì)的作用。

基于以上研究，推測骨碎補及其有效成分可能通過MAPK、Wnt/β-catenin、BMP/Smads、OPG/RANKL/RANK、Notch、CTSK等信號通路或者信號通路之間的相互作用來平衡骨代謝，以起到對OP的防治作用。

2.3 淫羊藿 張錦明等［32］通過對小鼠連續(xù)皮下注射地塞米松誘導骨質(zhì)疏松后，予實驗組小鼠灌胃淫羊藿苷，發(fā)現(xiàn)小鼠脛骨和股骨總濕質(zhì)量、骨體積分數(shù)、骨小梁厚度、骨小梁數(shù)目均得到明顯改善。由上可知，淫羊藿及其有效成分有可能通過促進成骨細胞的骨形成和抑制破骨細胞的骨吸收作用，達到防治OP的目的。

2.3.1 淫羊藿及其有效成分對促進骨形成相關信號通路的調(diào)控作用 徐眾華等［33］研究表明淫羊藿總黃酮可通過調(diào)控BMP/Runx2/Osx信號通路以上調(diào)信號蛋白的表達，顯著改善骨質(zhì)水平。Hu等［34］通過實驗表明，淫羊藿苷可通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/GSK3β/β-連環(huán)蛋白整合信號通路促進骨形成，增加模型小鼠的小梁骨體積和皮質(zhì)骨厚度，對于糖皮質(zhì)激素等誘導的繼發(fā)性OP具有一定的作用。Wang等［35］發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能夠上調(diào)Runx2、cyclin D1和ALP的mRNA等Wnt上下游基因的表達水平，促進成骨細胞增殖。Liu等［36］研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可通過抑制p-ERKS、p-P38、p-JNK抵抗細胞自噬，說明淫羊藿苷可通過MAPK信號通路來保護BMSCs。辛紅美等［37］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，應用淫羊藿苷的實驗組小鼠成骨細胞增殖明顯，表明淫羊藿苷能夠通過Hedgehog信號通路促進成骨細胞增殖和分化。

2.3.2 淫羊藿及其有效成分對抑制骨吸收相關信號通路的調(diào)控作用 Qi等［38］研究表明淫羊藿苷能增加OPG/RANKL的比例、抑制骨代謝和骨髓脂肪生成、上調(diào)骨RUNX 2和OPG表達的能力，從而起到治療OP的作用。Wang等［39］通過淫羊藿苷和強制性動態(tài)負荷刺激聯(lián)合應用于去卵巢小鼠，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能通過OPG/RANKL/RANK信號通路對OP起到治療作用，但兩者聯(lián)合效果更好。還有研究［40］證明，口服淫羊藿苷可以抑制PPAR-γ表達，促進骨吸收并抑制骨髓腔中脂肪細胞的形成。

基于以上研究，推測淫羊藿及其有效成分可能通過Wnt/β-catenin、MAPK、BMP/Smads、Hedgehog、PI3K/Akt/mTOR、Notch、OPG/RANKL/RANK、PPAR-γ等信號通路或者信號通路之間的相互作用來平衡骨代謝，以起到對OP的防治作用。

2.4 補骨脂 許妍等［41］研究發(fā)現(xiàn)，補骨脂能顯著提高OP模型大鼠的BMD、骨生物力學強度，明顯改善骨小梁結(jié)構(gòu)的完整性，且鹽炙補骨脂效果更佳。由此可知，補骨脂可以防治OP。

2.4.1 補骨脂及其有效成分對促進骨形成相關信號通路的調(diào)控作用 Huang等［42］研究表明，補骨脂素能通過激活TGF-β/Smad3通路增加hBMSCs的增殖和活性，且低濃度時效果更強。Yu等［43］研究發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)的成骨細胞β-連環(huán)蛋白的核轉(zhuǎn)位被應用的補骨脂素觸發(fā)，并被Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導抑制劑DKK-1阻斷，表明補骨脂素的成骨功能可通過Wnt/β-catenin信號的激活而發(fā)揮。

2.4.2 補骨脂及其有效成分對抑制骨吸收相關信號通路的調(diào)控作用 補骨脂抑制骨吸收的主要信號通路是OPG/RANKL/RANK。周倚墨等［44］通過地塞米松誘導成功OP大鼠模型，應用補骨脂提取物作用于模型大鼠后，發(fā)現(xiàn)可能通過上調(diào)骨保護蛋白表達、下調(diào)RANKL表達使得大鼠骨密度得到明顯提高。

基于以上研究，推測補骨脂及其有效成分可能通過Wnt/β-catenin、BMP/Smads、OPG/RANKL/RANK等信號通路或者信號通路之間的相互作用來平衡骨代謝，以起到對OP的防治作用。

上述研究表明，中藥活性成分的精準提取是進行機制研究的前提，上述溫補腎陽單味中藥抗OP療效確切，因此今后更應注重優(yōu)化其活性成分的工藝提取，為進一步機制研究提供更優(yōu)化的工藝提取方案；現(xiàn)階段，關于溫補腎陽單味中藥及其有效成分對骨代謝的可能分子機制研究已經(jīng)取得很大成果，對防治OP具有多靶點、多途徑的優(yōu)勢，其中淫羊藿及其有效成分與骨代謝相關通路關聯(lián)較多、應用較廣、研究較多、意義最大，但是也不可忽略其他中藥與OP可能相關的研究。

3 總結(jié)與展望

中醫(yī)中將OP歸屬“骨痿、骨枯”等范疇。關于OP相關癥狀及發(fā)病機制的描述，《黃帝內(nèi)經(jīng)》及諸多古代著作中有很多經(jīng)典論述，《素問·六節(jié)臟象論》云：“腎者主蟄，……其充在骨，腎為先天之本，……主骨生髓”?！夺t(yī)經(jīng)精義》曰：“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨，……髓足則骨強?！庇纱苏f明，腎精腎氣與骨生長發(fā)育、維持骨量有關，很顯然“腎主骨”指導思想早年就已經(jīng)確立，從臟腑、精氣學說出發(fā)肯定了“腎精不足、髓減骨痿”的OP發(fā)病機理［45］。

中醫(yī)中，“腎主骨”從功能出發(fā)。與之相比，現(xiàn)代醫(yī)學從微觀機制進行分析。中醫(yī)“腎”與現(xiàn)代醫(yī)學中內(nèi)分泌等關系密切，腎與骨在胚胎發(fā)育學方面具有同源性，此外腎臟中鈣磷可通過與特異性受體結(jié)合或通過RANKL等信號通路參與骨代謝過程；另外，腎臟經(jīng)自身調(diào)節(jié)調(diào)控鈣磷穩(wěn)態(tài)，并進一步影響到人體的骨骼礦化、結(jié)構(gòu)，參與骨代謝所需活性物質(zhì)生成。故“從腎論治”出發(fā)防治OP具有充足的理論基礎及切實的實際意義［46］。杜仲、骨碎補、淫羊藿等溫熱之品可入腎經(jīng)，發(fā)揮溫補腎陽，強筋健骨之效，腎陽為一身陽氣之本，“五臟之陽氣、非此不能發(fā)”，腎之陽氣充足則能推動腎精的化生，腎精充足則髓生化有源，骨得髓養(yǎng)，則骨骼強健。而這些中藥有效成分又可通過Wnt/β-catenin、BMP/Smads、PI3K/Akt/mTOR等信號通路穩(wěn)定骨代謝的平衡，發(fā)揮抗OP的藥效作用。

綜上所述，隨著中醫(yī)藥在防治OP方面發(fā)揮著越來越重要的作用，我們在傳承中醫(yī)治療“骨痿”等疾病優(yōu)勢的同時，應更注重其現(xiàn)代藥理機制的探索。同時，在運用補腎陽藥物治療OP的同時，臨床遣方用藥應求陰陽平衡，以防溫補太過，發(fā)為溫燥之疾。隨著骨代謝信號通路機制研究的進展，溫補腎陽中藥成分在微觀層面抗OP治療方面是一個新的研究方向，為藥物的研制以及未來的治療工作提供參考，以期可提高病人治療以及預后效果；且骨代謝相關信號通路并不是獨立工作的，各通路之間相互作用，僅進行單一的研究，具有頗多局限性。因此骨代謝信號通路間的相互聯(lián)系、相互作用應是未來研究的熱點與重點之一。