曲俊彥

(四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心,四川 成都 610041)

自2019年底,由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒感染(Coronavirus disease-19,COVID-19)迅速在全球蔓延,截止到2023年6月,已造成7億多人感染,600多萬(wàn)人死亡[1]。2020年3月世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布新冠疫情為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。SARS-CoV-2通過(guò)廣泛分布在各種組織和免疫細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE-2)受體侵入宿主,可引起多種臨床表現(xiàn),如輕度的發(fā)熱、肌痛、咳嗽、咳痰,中度的肺炎以及包括彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)等各種危重癥[2]。病毒誘發(fā)的免疫病理?yè)p傷是COVID-19病情進(jìn)展的重要因素[3]。

COVID-19相關(guān)免疫病理、基礎(chǔ)疾病(如糖尿病、慢性結(jié)構(gòu)性肺病、高血壓、心腦血管疾病、自身免疫性疾病)、COVID-19免疫抑制治療(激素、JAK抑制劑、炎癥細(xì)胞因子阻滯劑)及自身免疫性疾病患者免疫抑制治療等因素均導(dǎo)致COVID-19患者出現(xiàn)共同/繼發(fā)機(jī)會(huì)性感染幾率增高[4]。機(jī)會(huì)性感染進(jìn)一步加劇了COVID-19的病理生理進(jìn)展,增加COVID-19患者病死率[5]。本文擬從COVID-19合并細(xì)菌真菌感染特點(diǎn)做一述評(píng),以期更好地理解COVID-19并有助于合理使用抗菌藥物及管理、治療COVID-19相關(guān)細(xì)菌真菌感染。

1 COVID-19相關(guān)細(xì)菌真菌感染機(jī)制

共同感染是指兩個(gè)或多個(gè)病原體和/或菌株同時(shí)感染細(xì)胞或宿主,一般指COVID-19入院后48 h內(nèi)診斷出合并有細(xì)菌感染[6],而繼發(fā)感染是指一種病原體在另一種病原體感染宿主之后一段時(shí)間感染宿主[7],COVID-19繼發(fā)細(xì)菌感染指COVID-19入院后48 h后診斷出合并有細(xì)菌感染[8]。宿主的臨床轉(zhuǎn)歸主要取決于宿主的保護(hù)性免疫和免疫病理之間的相互平衡[9]。人類(lèi)共同感染的發(fā)生率和發(fā)生機(jī)制尚不明確,共同感染的病原體能夠改變初始感染病原體的負(fù)荷[8]。

其它病原體(細(xì)菌、病毒、真菌)共同感染可刺激SARS-CoV-2感染病理生理,導(dǎo)致COVID-19在診斷、治療和預(yù)后方面更復(fù)雜,增加疾病嚴(yán)重程度及病死率。繼發(fā)感染時(shí),SARS-CoV-2介導(dǎo)的全身免疫反應(yīng)及免疫失衡可導(dǎo)致肺組織損傷,受損的上皮細(xì)胞能夠表達(dá)其它機(jī)會(huì)性病原體受體導(dǎo)致繼發(fā)感染,繼發(fā)感染的病原菌進(jìn)一步誘導(dǎo)固有免疫和適應(yīng)性免疫、氧氣交換、氣道微生物群改變等導(dǎo)致肺部對(duì)這些病原體更易感[10]。另外,COVID-19患者中嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞功能障礙也可能有利于真菌感染[11]。

2 COVID-19相關(guān)細(xì)菌真菌感染特點(diǎn)

2.1 COVID-19相關(guān)細(xì)菌感染 COVID-19患者入院后出現(xiàn)醫(yī)院獲得性感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著COVID-19疾病的嚴(yán)重程度和住院時(shí)間的增加而顯著增加[12]。一項(xiàng)納入171項(xiàng)研究的薈萃分析表明,COVID-19共同細(xì)菌感染的患病率約為5.1%,繼發(fā)性細(xì)菌感染的患者率約為13.1%[13]。膿毒癥是COVID-19患者最常見(jiàn)并發(fā)癥[5]。英國(guó)一項(xiàng)研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)在COVID-19早期住院期間,合并細(xì)菌感染率較低(入院后0～5 d感染率為3.2%)[14]。重癥患者(如需入住ICU和機(jī)械通氣治療的患者)合并細(xì)菌感染率顯著升高(25.5%vs1.8%,P<0.001)[15]。一項(xiàng)納入989例COVID-19合并細(xì)菌感染患者的研究發(fā)現(xiàn)檢出的病原菌主要包括肺炎鏈球菌(16.2%)、金黃色葡萄球菌(16.2%)、銅綠假單胞菌(13.5%)、大腸桿菌(9.5%)、肺炎克雷伯菌(8.1%)、屎腸球菌(5.4%)和流感嗜血桿菌(2.7%)[8]。雖然抗菌藥物不能治療COVID-19,但因?yàn)楹粑兰膊』颊叩某跏荚\斷不明確,確診 COVID-19的患者易合并細(xì)菌感染,大部分患者通常會(huì)使用抗菌藥物,且部分患者是在非危重情況或經(jīng)驗(yàn)性使用?？咕幬?包括β內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑、喹諾酮類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)等)的消耗量較疫情前有明顯上升[16]。在COVID-19大流行中后期,COVID-19患者合并細(xì)菌感染較大流行前出現(xiàn)更多耐藥菌[17],常見(jiàn)的耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細(xì)菌(CRE)、耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌[12,18]。在重癥COVID-19患者中,44.2%的患者至少合并一種細(xì)菌感染,合并感染者病死率高達(dá)31.7%,老年患者、未進(jìn)行SARS-CoV-2疫苗接種、入住ICU和住院時(shí)間過(guò)長(zhǎng)與預(yù)后不良相關(guān)[19]。

2.2 COVID-19相關(guān)真菌感染 COVID-19相關(guān)的侵襲性真菌感染是大量COVID-19危重住院患者的重要并發(fā)癥。COVID-19合并的3種主要真菌包括曲霉菌、毛霉菌和念珠菌。

COVID-19相關(guān)肺曲霉病(CAPA)發(fā)病率報(bào)道不一,在機(jī)械通氣COVID-19患者中約為20.1%[20]。CAPA發(fā)生較晚,ICU患者合并CAPA的診斷中位數(shù)為8 d。地塞米松和托珠單抗聯(lián)合使用、有創(chuàng)通氣和高齡為發(fā)生CAPA的危險(xiǎn)因素[21]。CAPA和COVID-19相關(guān)炎癥反應(yīng)綜合征癥狀相似,且血清學(xué)診斷效能有限,部分患者診斷延遲。一旦合并CAPA,COVID-19患者病死率明顯上升約50%以上,如CAPA侵入血流,GM試驗(yàn)陽(yáng)性,病死率可達(dá)80%以上[22]。CAPA是COVID-19患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

在COVID-19大流行之前,印度和巴基斯坦的侵襲性毛霉病負(fù)擔(dān)最高,主要發(fā)生在血糖控制不佳的糖尿病患者、血液系統(tǒng)腫瘤或器官移植患者。COVID-19及其治療措施導(dǎo)致COVID-19相關(guān)毛霉病(COVID-19-associated mucormycosis,CAM)發(fā)病率明顯升高。印度是報(bào)道病例最多的國(guó)家,其COVID-19住院患者的CAM患病率為0.27%,ICU患者的CAM患病率為1.6%[23]。另外,肺和播散性毛霉病的CAM與COVID-19部分臨床表現(xiàn)相似,存在漏診和延誤診斷的情況。

入住 ICU、腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣及全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇使用使COVID-19患者易合并念珠菌(COVID-19-associated candidiasis,CAC)感染。有研究發(fā)現(xiàn),COVID-19患者念珠菌血癥發(fā)病率比非COVID-19患者高2～10倍[24]。白色念珠菌是 COVID-19危重患者中最常分離的念珠菌,約為44%[25],但在某些地區(qū),耳念珠菌占主導(dǎo)地位[26]。與COVID-19相關(guān)的耳念珠菌爆發(fā)相關(guān)死亡率為30%～83%[27]。皮質(zhì)類(lèi)固醇使用、膿毒癥和高齡是CAC患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。

3 COVID-19相關(guān)感染處理原則

3.1 COVID-19相關(guān)細(xì)菌感染 COVID-19大流行期間,合并細(xì)菌感染流行病學(xué)在不同國(guó)家或地區(qū)有所差異。中國(guó)臺(tái)灣COVID-19相關(guān)細(xì)菌和真菌感染的診斷和管理建議和指南納入了191項(xiàng)研究[28],不建議COVID-19相關(guān)細(xì)菌感染常規(guī)開(kāi)具抗菌藥物,如根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、疾病嚴(yán)重程度等綜合考慮有細(xì)菌感染時(shí)才考慮使用。經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療前應(yīng)進(jìn)行全面的病原微生物檢查,使用抗菌藥物治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè),及時(shí)調(diào)整或停藥。對(duì)于危重COVID-19患者,如入住ICU或機(jī)械通氣患者,有更高的合并細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn),可能需要使用抗菌藥物;如患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP值較高或PCT>0.5 ng/mL表明患者合并細(xì)菌感染可能性較大;使用免疫調(diào)節(jié)劑如皮質(zhì)類(lèi)固醇或IL-6抑制劑的患者不建議常規(guī)使用抗菌藥物;在非危重癥或非ICU環(huán)境中共同細(xì)菌感染時(shí),可經(jīng)驗(yàn)性使用能同時(shí)覆蓋社區(qū)獲得性肺炎中典型和非典型病原體的抗菌藥物,繼發(fā)細(xì)菌感染者可使用抗銅綠假單胞菌單藥治療;在危重癥或ICU環(huán)境中共同肺部細(xì)菌感染患者可經(jīng)驗(yàn)性加用抗MRSA藥物,繼發(fā)細(xì)菌感染者,根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)可使用抗假單胞菌聯(lián)合抗MRSA抗菌藥物。

如臨床經(jīng)驗(yàn)性治療過(guò)程中明確某種病原菌感染,可根據(jù)患者情況及體外藥敏結(jié)果評(píng)估是否需要調(diào)整用藥。如體外分離到多重耐藥菌特別是碳青霉烯類(lèi)耐藥革蘭陰性菌感染,排除污染或定植后,可結(jié)合患者的感染部位、疾病嚴(yán)重程度、藥物PK/PD特點(diǎn)等參照國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南/專(zhuān)家共識(shí)合理選擇用藥[29-31]。如CRE感染的治療包括單藥治療和聯(lián)合治療,目前除頭孢他啶阿維巴坦外,CRE感染多需要聯(lián)合治療。主要治療藥物包括頭孢他啶阿維巴坦、多粘菌素、替加環(huán)素,聯(lián)合治療可選擇以多粘菌素、替加環(huán)素、碳青霉烯類(lèi)藥物(MIC≤8 mg/L時(shí)選擇)為基礎(chǔ)的治療,如可及,也可選擇美羅培南/法硼巴坦或亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦,對(duì)產(chǎn)金屬酶的CRE可考慮使用氨曲南聯(lián)合頭孢他定阿維巴坦。選擇藥物時(shí)需要注意了解相關(guān)藥物特點(diǎn),如多粘菌素不推薦單獨(dú)應(yīng)用,對(duì)于老年人、腎功能受損等患者,需監(jiān)測(cè)腎功能;由于替加環(huán)素在血液和腦脊液中濃度低,不常規(guī)推薦用于CRE血流感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染;頭孢他啶阿維巴坦對(duì)包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A類(lèi)、C類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶、某些D類(lèi)酶具有抑制作用,但對(duì)B類(lèi)酶(金屬酶)無(wú)效;氨曲南對(duì)金屬酶穩(wěn)定,與阿維巴坦聯(lián)合后對(duì)產(chǎn)A類(lèi)、B類(lèi)及C類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌均顯示一定的抗菌活性。

COVID-19大流行期間合并耐藥菌感染形勢(shì)嚴(yán)峻,需要采取多種措施應(yīng)對(duì)[16]:①盡量減少不合理抗菌藥物使用是最有效的方法,可以參照當(dāng)?shù)鼗驀?guó)際抗菌藥物使用及指南/專(zhuān)家共識(shí)使用。我國(guó)新冠治療方案明確指出應(yīng)避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物,尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物[32]。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院對(duì)新冠的處理建議也認(rèn)為抗菌藥物通常是不推薦的,除非有更多的證據(jù)證實(shí)細(xì)菌感染存在[33]。新冠合并細(xì)菌感染治療關(guān)鍵在于早期的識(shí)別,合理選擇用藥。②開(kāi)發(fā)包括SARS-CoV-2在內(nèi)的常見(jiàn)呼吸道病原體檢測(cè)試劑盒,盡快檢出致病微生物[34],指導(dǎo)抗菌藥物合理使用。③因?yàn)榇蠖嗄退幘腥九c住院時(shí)間長(zhǎng)及入住ICU有關(guān),住院期間需嚴(yán)格控制院內(nèi)感染,包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、導(dǎo)管相關(guān)血流感染及導(dǎo)管相關(guān)泌尿系統(tǒng)感染等。④在醫(yī)務(wù)人員中實(shí)施感染預(yù)防措施包括手衛(wèi)生、設(shè)備清潔消毒、個(gè)人防護(hù)等減少醫(yī)院獲得性多重耐藥菌感染[35],同時(shí)做好耐藥菌監(jiān)測(cè)。另外,COVID-19大流行期間由于個(gè)人防護(hù)用品使用增加及抗菌藥物使用增加,造成塑料垃圾劇增及污水處理廠抗菌藥物殘留,會(huì)進(jìn)一步增加抗菌藥物耐藥,需積極改進(jìn)污水處理廠技術(shù),減少抗菌藥物殘留[36]。

3.2 COVID-19相關(guān)真菌感染 真菌感染對(duì)COVID-19病死率具有重要影響,相比其他病原體,真菌感染研究相對(duì)薄弱,現(xiàn)有抗真菌治療藥物有限,降低COVID-19相關(guān)真菌感染病死率的重要措施包括早期診斷及早期治療。在沒(méi)有抗真菌預(yù)防性治療情況下,對(duì)COVID-19患者進(jìn)行真菌疾病篩查非常重要[37]。臨床懷疑CAPA和CAM時(shí)需對(duì)下呼吸道標(biāo)本進(jìn)行反復(fù)送檢,培養(yǎng)和組織學(xué)病理檢測(cè)是診斷CAM和CAC的關(guān)鍵。CAPA的一線(xiàn)治療包括伏立康唑和艾沙康唑,二線(xiàn)治療可考慮兩性霉素B制劑[31]。新的治療藥物包括Opelconazole(吸入性抗真菌藥物,具有較少的藥物相互作用,可用于早期治療及預(yù)防)和Fosmanogepix(對(duì)唑類(lèi)耐藥的CAPA有活性,具有較少的藥物相互作用)[38]。CAM的一線(xiàn)治療推薦兩性霉素B制劑,二線(xiàn)治療包括艾沙康唑、泊沙康唑?？拐婢委煹耐瑫r(shí)需要立即手術(shù)清創(chuàng)[35]。新的治療藥物Fosmanogepix對(duì)毛霉有活性,動(dòng)物模型中與兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合有協(xié)同作用[32]。CAC治療[28],非危重癥患者推薦使用氟康唑作為一線(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性治療,危重癥、近期有唑類(lèi)藥物暴露史、氟康唑耐藥高風(fēng)險(xiǎn)人群推薦使用棘白菌素類(lèi);如存在持續(xù)念珠菌血癥或棘白菌素類(lèi)治療效果欠佳且無(wú)兩性霉素B耐藥證據(jù),可考慮使用兩性霉素B制劑。新的治療藥物Ibrexafungerp半衰期長(zhǎng),對(duì)耐藥念珠菌有活性[32]?？拐婢幬锏闹委煶掷m(xù)時(shí)間應(yīng)根據(jù)臨床治療反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)結(jié)果綜合評(píng)判。

4 小結(jié)與展望

COVID-19相關(guān)細(xì)菌真菌問(wèn)題還將持續(xù),需要深入了解其機(jī)制、流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床特征、治療方案等,尋找更有效的應(yīng)對(duì)措施。另外,COVID-19帶給我們的還有很多問(wèn)題,如長(zhǎng)新冠發(fā)生機(jī)制及感染時(shí)間、新冠后遺癥、新冠感染后人類(lèi)生活方式改變帶來(lái)的次生問(wèn)題等,這些也可能會(huì)影響COVID-19相關(guān)細(xì)菌真菌感染,需大家共同持續(xù)努力盡量減少COVID-19帶來(lái)的危害。