張石龍，郭秋哲，張順利，陳永昆，廖陸梟，王小啟

1 海南醫(yī)學(xué)院第二附屬院心血管外科，?？?570311；2 云南省阜外心血管病醫(yī)院心外科

主動(dòng)脈夾層（AD）是由于主動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂，使血液沿著撕裂口流入主動(dòng)脈壁中層，導(dǎo)致真、假兩個(gè)血管腔形成［1］。急性主動(dòng)脈夾層（AAD）臨床表現(xiàn)多變、發(fā)病急驟，導(dǎo)致其診斷異常困難，而患者每延遲診斷和治療1 h，其死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加1%～3%［2］。及時(shí)治療可將AAD的總病死率降低至13%～22%［3］。目前，AAD的診斷主要依賴于胸部CT、動(dòng)脈增強(qiáng)CT（CTA）、磁共振（MRI）及超聲心動(dòng)圖等影像學(xué)技術(shù)，其中CTA被認(rèn)為是確診AAD的 “金標(biāo)準(zhǔn)”，但是這些技術(shù)在應(yīng)用過(guò)程中通常需要患者頻繁移動(dòng)。此外，CTA還伴隨著輻射暴露、造影劑過(guò)敏等潛在風(fēng)險(xiǎn)，而MRI耗時(shí)較長(zhǎng)，并且受急診室環(huán)境限制。相比之下，血清生物標(biāo)志物檢測(cè)具有無(wú)創(chuàng)性、快速、簡(jiǎn)單和經(jīng)濟(jì)效益高的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在AAD診斷中的應(yīng)用也逐漸受到重視。最近研究表明，基膜聚糖、脂蛋白α、粘連蛋白均可能是AAD的特異性標(biāo)志物，但其診斷潛力尚未得到評(píng)估［4-6］。因此，盡管血清生物標(biāo)志物在AAD早期診斷中具有巨大潛力，但目前仍然缺乏具有高敏感度和高特異度的可靠標(biāo)志物。本研究總結(jié)了目前AAD診斷相關(guān)的血清生物標(biāo)志物，為AAD的早期診斷及鑒別診斷提供依據(jù)。

1 凝血相關(guān)血清生物標(biāo)志物在AAD診斷中的應(yīng)用

1.1 D-二聚體（DD） DD是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，在抗凝血系統(tǒng)中具有重要作用，也是維持血管壁通透性和正常血流的關(guān)鍵因素之一。DD水平與血栓的大小及血栓與血液的接觸面積密切相關(guān)。盡管DD診斷AAD的特異度不是很高，但其具有高敏感度和檢測(cè)便捷性，使其成為目前臨床上早期輔助診斷AAD的首選生物標(biāo)志物。ZITEK等［7］研究表明，AAD患者血清DD高于非特異度胸痛患者，在500 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)臨界值下，DD診斷AAD的敏感度為91.1%、特異度為71.4%。一項(xiàng)前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，AAD患者在發(fā)病后24 h內(nèi)的DD水平高于心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和其他不確定診斷的患者［8］。一項(xiàng)Meta分析研究顯示，DD＜500 ng/mL能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AAD，從而進(jìn)行鑒別診斷［9］。WANG等［10］比較了不同類(lèi)型AD患者的DD水平，結(jié)果顯示無(wú)論是存活還是死亡的斯坦福A型患者，其DD水平均高于斯坦福B型患者。ITAGAKI等［11］研究指出，DD水平受到解剖程度和假腔狀態(tài)的影響，高DD水平與手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和住院病死率有關(guān)，但對(duì)遠(yuǎn)期結(jié)果無(wú)明顯影響。還有研究顯示，主動(dòng)脈夾層檢測(cè)危險(xiǎn)評(píng)分（ADD-RS）聯(lián)合DD檢測(cè)能夠更準(zhǔn)確地排除AD［12］。因此，DD作為一個(gè)敏感度高但特異度不夠高的生物標(biāo)志物，在AAD的早期診斷中仍然具有不可忽視的價(jià)值。將DD與其他評(píng)分系統(tǒng)聯(lián)合，可以進(jìn)一步提高AAD診斷的準(zhǔn)確性。未來(lái)研究可進(jìn)一步探索DD的潛在臨界值，及其與其他指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用，以期更好地應(yīng)用于AAD的早期診斷和管理。

2 炎癥及應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)血清生物標(biāo)志物在AAD診斷中的應(yīng)用

2.1 銅藍(lán)蛋白（CP） 炎癥反應(yīng)在一系列的病理生理過(guò)程中起到核心作用，包括平滑肌細(xì)胞的變化、細(xì)胞凋亡和壞死以及彈性組織退化，這些過(guò)程都可能是導(dǎo)致主動(dòng)脈破裂的誘因［13］。CP是一種多銅氧化酶，在成人血清中主要由肝臟合成。在炎癥反應(yīng)時(shí)期，促炎因子如白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α?xí)ㄟ^(guò)特定的轉(zhuǎn)錄機(jī)制來(lái)增強(qiáng)肝細(xì)胞產(chǎn)生CP的能力［14］。近期研究發(fā)現(xiàn)，AAD患者血清CP水平高于健康人群，血清CP診斷AAD的敏感度為90.6%、特異度為92.9%，CP與C反應(yīng)蛋白（CRP）聯(lián)合診斷AAD的敏感度、特異度均高于CP單獨(dú)診斷。此外，CP水平升高越明顯的患者伴隨血栓性假腔的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高［15］。因此，CP不僅可以作為一種高效的AAD診斷生物標(biāo)志物，還可以幫助識(shí)別血栓性假腔的存在，在AAD的診斷和病情監(jiān)測(cè)中具有重要作用。

2.2 血清淀粉樣蛋白A（SAA） SAA是高密度脂蛋白的特異度載脂蛋白，可反映細(xì)胞因子誘導(dǎo)的急性時(shí)相反應(yīng)物。在健康狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)SAA水平很低，但當(dāng)機(jī)體處于急性時(shí)相反，肝細(xì)胞會(huì)分泌大量SAA進(jìn)入循環(huán)，使血清SAA水平迅速升高1 000倍［16］。近年來(lái)，血清SAA在AAD診斷中的應(yīng)用價(jià)值逐漸成為研究重點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，AAD患者血清SAA水平升高，并且與另一種急性相反應(yīng)蛋白CRP水平呈正相關(guān)關(guān)系［17］。同時(shí)，最新的研究進(jìn)一步證實(shí)了SAA和CRP水平升高在AAD的診斷中具有重要價(jià)值，SAA與CRP聯(lián)合檢測(cè)有望成為輔助診斷AAD的方法之一［18］。

2.3 S100鈣結(jié)合蛋白A1（S100 A1） S100 A1是一種相對(duì)分子質(zhì)量較低的酸性蛋白，屬于鈣結(jié)合蛋白家族，廣泛存在于不同組織中。S100蛋白通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，參與多種生理過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、蛋白磷酸化酶活化以及轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)等［19］。最近一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血漿S100A1水平為1.10 ng/mL時(shí)診斷AAD的敏感度為84.4%、特異度為85.5%。此外，有嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡的AAD患者血漿S100A1水平較高，如主動(dòng)脈瓣反流、心包積液等，提示S100A1可能與AAD的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)［20］。因此，S100A1可能是臨床診斷AAD的有效生物標(biāo)志物，并有可能在未來(lái)作為AAD的預(yù)后標(biāo)志物。

3 心血管及平滑肌相關(guān)血清生物標(biāo)志物在AAD診斷中的應(yīng)用

3.1 平滑肌22α（SM22α） SM22α是一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，其在收縮型血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）中表達(dá)較高，被廣泛用作表型標(biāo)志物來(lái)識(shí)別VSMC的表型轉(zhuǎn)化。SM22α失調(diào)可以促使VSMC進(jìn)行表型轉(zhuǎn)換，破壞血管結(jié)構(gòu)和功能，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)［21］。另一方面，SM22α表達(dá)升高是VSMC衰老和高血壓的標(biāo)志［22］。SM22α的這種雙重作用使得動(dòng)脈壁變得更加脆弱，從而增加了AAD發(fā)生和破裂的風(fēng)險(xiǎn)。最新研究顯示，與頸動(dòng)脈狹窄（CAS）患者和健康人群相比，AAD患者血清SM22α水平升高，血清SM22α預(yù)測(cè)AAD的敏感度和特異度分別為100%、95%，血清SM22α水平≥2.514 ng/mL提示AAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高；值得注意的是，AAD患者手術(shù)后第一天血清SM22α水平降低，至術(shù)后第14天恢復(fù)至正常范圍，這提示監(jiān)測(cè)血清SM22α水平的動(dòng)態(tài)變化對(duì)于更全面理解AAD的病程和演變具有重要意義，同時(shí)也為AAD的早期干預(yù)提供了有力的血清學(xué)依據(jù)［23］。盡管血清SM22α水平對(duì)AAD具有較高的診斷價(jià)值，但還需要進(jìn)一步探索SM22α的生物學(xué)機(jī)制，以及SM22α與其他潛在生物標(biāo)志物的相互作用和協(xié)同效應(yīng)。

3.2 血管生成素2（ANGPT2） ANGPT2是一類(lèi)分泌型糖蛋白家族，在血管發(fā)育和血管生成中起重要作用。生理水平的ANGPT2或暫時(shí)性ANGPT2水平上調(diào)能有效促進(jìn)血管重塑，但當(dāng)其水平超出生理范圍或持續(xù)過(guò)高時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致組織炎癥和血管解體，進(jìn)而引發(fā)血管退行性改變和血管滲漏現(xiàn)象［24］。研究顯示，AAD患者血漿ANGPT2水平升高，其臨界值為833 pg/mL時(shí)診斷A型AAD的敏感度和特異度分別為81%、90%［25］。因此，ANGPT2可能是診斷AAD的一個(gè)潛在生物標(biāo)志物，但是仍需要更多的研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.3 溶血磷脂酸（LPA） LPA是一種生物活性脂質(zhì)介質(zhì)，在多種生理病理過(guò)程中起到維持穩(wěn)態(tài)的作用。研究發(fā)現(xiàn)，AAD患者在胸痛癥狀發(fā)作48 h內(nèi)血清LPA水平高于急性心肌梗死患者、肺栓塞患者和健康人群。值得注意的是，AAD患者血清LPA水平在首次出現(xiàn)癥狀后的12 h達(dá)到頂峰，而在接下來(lái)的12～48 h內(nèi)逐步下降；血清LPA診斷AAD的敏感度為81%、特異度為77%［26］。因此，在AAD早期診斷中血清LPA具有優(yōu)于DD的總體診斷性能，但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證其在急診科的應(yīng)用前景，以確保其診斷的準(zhǔn)確性。

4 其他血清生物標(biāo)志物在AAD診斷中的應(yīng)用

①具有凝血酶敏感蛋白基序的去整合素和金屬蛋白酶（ADAMTS）：LI等［27］研究顯示，A型AAD患者主動(dòng)脈夾層組織及血清ADAMTS-1、ADAMTS-4水平均高于正?；蚋哐獕夯颊撸湓贏AD的診斷中顯示出比血清DD更高的診斷性能［7］。研究顯示，AAD患者血漿ADAMTS-5水平降低，并與AAD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)［28］。因此，ADAMTS-1、ADAMTS-4、ADAMTS-5均有望成為AAD診斷的新型生物標(biāo)志物。②聚集蛋白聚糖（ACAN）：ACAN是一種多模塊的蛋白聚糖。K?NIG等［29］研究發(fā)現(xiàn)，A型AAD患者血漿ACAN水平高于健康對(duì)照人群，其診斷AAD的敏感度和特異度分別為97%、81%。③中性粒細(xì)胞捕網(wǎng)（NET）：YANG等［30］研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中的NET標(biāo)志物，如組蛋白3的枸櫞酸化、細(xì)胞外游離DNA和核小體，對(duì)于AAD的診斷、病情嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷均具有重要價(jià)值，NET的相關(guān)組分可能成為AAD診斷和預(yù)后判斷的相關(guān)標(biāo)志物。

綜上所述，DD是唯一得到充分驗(yàn)證和應(yīng)用于臨床的AAD診斷相關(guān)血清生物標(biāo)志物，特別是當(dāng)其與其他標(biāo)志物結(jié)合使用時(shí)，能夠提高AAD診斷的敏感度和特異度，而ADAMTS-1、ADAMTS-4、ADAMTS-5、SM22α和CP等在敏感度和特異度上表現(xiàn)得更為可靠。此外，還有一些生物標(biāo)志物，如ANGPT2、SAA、S100 A1和LPA，雖然有一定的診斷潛力，但由于研究不足，其有效性和可靠性仍有待確認(rèn)。未來(lái)的研究應(yīng)更加關(guān)注上述生物標(biāo)志物的驗(yàn)證和應(yīng)用，以期找到一個(gè)更加可靠和有效的診斷策略，從而改善AAD患者的預(yù)后和治療效果。