潘明 陳勇 謝榮盛

【摘要】 目的：探討康萊特注射液對(duì)乙肝相關(guān)性肝癌患者恩替卡韋抗病毒活性作用的影響。方法：回顧性分析2020年1月—2022年3月新余鋼鐵集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院119例乙肝相關(guān)性肝癌患者，根據(jù)治療方法分為兩組，分別為聯(lián)合用藥組（n=62）和恩替卡韋組（n=57）。恩替卡韋組給予0.5 mg恩替卡韋膠囊口服治療，聯(lián)合用藥組在恩替卡韋組的基礎(chǔ)上加用康萊特注射液（靜脈滴注100 mL）。均治療6個(gè)月。比較兩組療效、凝血功能指標(biāo)、肝功能指標(biāo)及不良反應(yīng)。結(jié)果：聯(lián)合用藥組總有效率（87.10％）高于恩替卡韋組（71.93％），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組凝血功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組凝血功能指標(biāo)均有所改善，且聯(lián)合用藥組的活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）及血漿纖維蛋白原（FIB）均低于恩替卡韋組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組肝功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組肝功能指標(biāo)均有所改善，且治療后聯(lián)合用藥組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素水平（TBIL）、乙肝病毒基因（HBV-DNA）及甲胎蛋白（AFP）均低于恩替卡韋組，而聯(lián)合用藥組的白蛋白（ALB）則高于恩替卡韋組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)總發(fā)生率（27.42％）高于恩替卡韋組（19.30％），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：康萊特注射液聯(lián)合恩替卡韋能夠有效治療乙肝相關(guān)性肝癌患者，有效抑制HBV-DNA，且其血液功能和肝功能指標(biāo)均能得到有效改善。

【關(guān)鍵詞】 康萊特注射液 乙肝 肝癌 恩替卡韋

Effect of Kanglaite Injection on Antiviral Activity of Entecavir in Patients with Hepatitis B-related Liver Cancer/PAN Ming， CHEN Yong， XIE Rongsheng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（06）： 0-018

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Kanglaite Injection on the antiviral activity of Entecavir in patients with hepatitis B-related liver cancer. Method： A retrospective analysis of 119 patients with hepatitis B-related liver cancer in Central Hospital of Xinyu Iron and Steel Group Co.， LTD. from January 2020 to March 2022 was conducted. According to the treatment methods， they were divided into the combined treatment group （n=62） and the Entecavir group （n=57）. The Entecavir group was treated with 0.5 mg Entecavir Capsules orally， and the combined treatment group was treated with Kanglaite Injection （intravenous drip 100 mL） on the basis of the Entecavir group. All patients were treated for 6 months. The efficacy， coagulation function indexes， liver function indexes and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the combined treatment group （87.10%） was higher than that （71.93%） of the Entecavir group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in coagulation function between the two groups （P>0.05）. After treatment， the coagulation function indexes of both groups were improved， and the activated partial thrombin time （APTT）， thrombin time （TT）， prothrombin time （PT） and plasma fibrinogen （FIB） of the combined treatment group were lower than those of the Entecavir group， with statistical significance （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in liver function indexes between the two groups （P>0.05）. After treatment， liver function indexes of both groups were improved， and the levels of alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， total bilirubin （TBIL）， hepatitis B virus gene （HBV-DNA） and alpha-fetoprotein （AFP） in the combined treatment group were lower than those in the Entecavir group， the albumin （ALB） in the combined treatment group was higher than that in the Entecavir group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the combined treatment group （27.42%） was higher than that （19.30%） in the Entecavir group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Kanglaite Injection combined with Entecavir can effectively treat patients with hepatitis B-related liver cancer， effectively inhibit HBV-DNA， and improve their blood function and liver function.

[Key words] Kanglaite Injection Hepatitis B Liver cancer Entecavir

First-author's address： Department of Oncology， Central Hospital of Xinyu Iron and Steel Group Co.， LTD.， Xinyu 338000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.004

肝癌在早期時(shí)往往很難察覺(jué)，因此當(dāng)患者出現(xiàn)較明顯的臨床癥狀時(shí)，病情往往已發(fā)展為中晚期。肝癌不僅惡性程度高，而且其預(yù)后較差。乙肝是一種具有傳染性的疾病，乙肝與肝癌有著密切關(guān)系，是其發(fā)生的主要原因。臨床研究發(fā)現(xiàn)，乙肝發(fā)展成為肝癌的可能性是正常未感染乙肝的20倍左右，且我國(guó)肝癌的發(fā)病原因中最常見(jiàn)的便是乙肝[1-2]。肝癌的治療除了手術(shù)切除、放化療之外，還可以使用中醫(yī)藥治療，而康萊特注射液是治療癌癥的常用藥物，其可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤增殖。且其具有一定的免疫功能增強(qiáng)作用及一定的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。恩替卡韋屬于核苷類抗病毒藥物，其能抑制乙肝病毒在體內(nèi)的復(fù)制，并破壞病毒DNA遺傳，從而減少體內(nèi)的乙肝病毒數(shù)量。其主要用于治療乙肝病毒感染[3-5]。鑒于此，本研究回顧性分析2020年1月—2022年3月新余鋼鐵集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院119例乙肝相關(guān)性肝癌患者，探討康萊特注射液聯(lián)合恩替卡韋對(duì)該類患者的療效、凝血功能指標(biāo)、肝功能指標(biāo)及不良反應(yīng)的影響，旨在為臨床提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1月—2022年3月本院119例乙肝相關(guān)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為乙肝相關(guān)性肝癌；（2）半年內(nèi)未使用抗病毒及化療藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神疾??；（2）對(duì)本研究藥物過(guò)敏。根據(jù)治療方法分為聯(lián)合用藥組（n=62）和恩替卡韋組（n=57）。該研究經(jīng)新余鋼鐵集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 恩替卡韋組 給予0.5 mg恩替卡韋膠囊（生產(chǎn)廠家：福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110172，規(guī)格：0.5 mg）口服治療，0.5 mg/次，1次/d，治療6個(gè)月。

1.2.2 聯(lián)合用藥組 在恩替卡韋組的基礎(chǔ)上加用康萊特注射液（生產(chǎn)廠家：浙江康萊特藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z10970091，規(guī)格：100 mL∶10 g）靜脈滴注，100 mL/次，1次/d，治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效 顯效：肝功能指標(biāo)和凝血功能指標(biāo)恢復(fù)正常且病情明顯好轉(zhuǎn)；有效：肝功能指標(biāo)和凝血功能指標(biāo)有所恢復(fù)且病情有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：肝功能指標(biāo)和凝血功能指標(biāo)無(wú)好轉(zhuǎn)跡象且病情無(wú)變化?？傆行?顯效+有效。

1.3.2 凝血功能指標(biāo) 治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）及血漿纖維蛋白原（FIB）。

1.3.3 肝功能指標(biāo) 治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素水平（TBIL）、白蛋白（ALB）、乙肝病毒基因（HBV-DNA）、甲胎蛋白（AFP）。

1.3.4 不良反應(yīng) 比較兩組惡心、頭痛、眩暈、發(fā)熱及寒顫等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（％）表示，采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

聯(lián)合用藥組中男、女為38、24例；年齡30～70歲，平均（54.28±8.39）歲；病程3～6個(gè)月，平均（4.25±0.85）個(gè)月。恩替卡韋組中男、女為35、22例；年齡32～75歲，平均（56.51±8.26）歲；病程3～6個(gè)月，平均（4.45±0.73）個(gè)月。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較

聯(lián)合用藥組總有效率（87.10％）高于恩替卡韋組（71.93％），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.243，P=0.039），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

治療前，兩組凝血功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組凝血功能指標(biāo)均有所改善，且聯(lián)合用藥組的APTT、TT、PT、FIB均低于恩替卡韋組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

治療前，兩組肝功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組肝功能指標(biāo)均有所改善，且治療后聯(lián)合用藥組的ALT、AST、TBIL、HBV-DNA及AFP均低于恩替卡韋組，而聯(lián)合用藥組的ALB則高于恩替卡韋組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)總發(fā)生率（27.42％）高于恩替卡韋組（19.30％），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.089，P=0.297），見(jiàn)表4。

3 討論

肝癌的中醫(yī)分型，從臨床上來(lái)看，最常見(jiàn)的是肝郁氣滯、肝郁脾虛及肝膽濕熱型。肝郁氣滯、肝郁脾虛主要表現(xiàn)為肝區(qū)的疼痛和不適、大便偏稀、乏力等。肝膽濕熱則表現(xiàn)為口干苦、肝區(qū)疼痛、舌頭較暗等?？等R特注射液的有效成分為薏苡仁油。薏苡仁可以清熱利濕、健脾益味、益肺消腫。且已有研究表明，薏苡仁具有抗腫瘤、抗病毒、增強(qiáng)免疫力和抗炎等作用。而恩替卡韋是我國(guó)治療乙肝的一線抗病毒藥物，其不僅抗病毒作用強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低，而且不良反應(yīng)亦較少[6-9]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的總有效率（87.10％）高于恩替卡韋組（71.93％），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組凝血功能指標(biāo)均有所改善，且聯(lián)合用藥組的APTT、TT、PT、FIB均低于恩替卡韋組（P<0.05）。治療后，兩組肝功能指標(biāo)均有所改善，且治療后聯(lián)合用藥組的ALT、AST、TBIL、HBV-DNA及AFP均低于恩替卡韋組，而聯(lián)合用藥組的ALB則高于恩替卡韋組（P<0.05）。聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)總發(fā)生率（27.42％）高于恩替卡韋組（19.30％），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。王艷景等[10]研究表明，聯(lián)合用藥能改善肝功能。徐艷麗等[11]研究表明，聯(lián)合用藥能改善患者的肝功能和凝血功能，且療效顯著。與本研究結(jié)果一致。

本研究表明聯(lián)合用藥可以抑制HBV-DNA，以及對(duì)肝功和凝血功能有所改善。肝臟能合成凝血因子參與血凝，但肝癌患者因其肝功能受到損傷，從而造成肝臟合成凝血酶原的能力下降。且肝臟是蛋白質(zhì)的合成場(chǎng)所，許多凝血因子均為蛋白質(zhì)，肝功能損傷對(duì)凝血功能有影響[12-13]。凝血功能是反映肝臟功能的非常重要的指標(biāo)，凝血功能一般包括APTT、TT、PT及FIB等。ALT存在于各種細(xì)胞中，其中肝細(xì)胞中最多。任何原因?qū)е碌母渭?xì)胞受損，肝細(xì)胞漿中的ALT可透過(guò)肝細(xì)胞膜進(jìn)入到血液中，導(dǎo)致血液當(dāng)中的ALT明顯升高。而AST主要在肝細(xì)胞的線粒體內(nèi)合成，根據(jù)該指標(biāo)可以判斷肝功能是否正常。AST偏高，常見(jiàn)于肝功能損害的患者。因此，肝功能異常會(huì)表現(xiàn)為ALT、AST偏高。肝細(xì)胞損傷，會(huì)導(dǎo)致直接膽紅素偏高，使得膽紅素?zé)o法正常轉(zhuǎn)化為膽汁，從而引發(fā)TBIL偏高。上述的指標(biāo)降低可以反映出肝功能損傷情況有所改善。HBV-DNA具有復(fù)制和傳染性，濃度越高表明病毒復(fù)制越活躍，其為乙肝患者的常用指標(biāo)。AFP是腫瘤標(biāo)志物，也是臨床診斷原發(fā)性肝癌的主要依據(jù)之一，由分裂增殖的肝細(xì)胞產(chǎn)生。ALB主要由肝臟合成，肝癌患者由于肝臟細(xì)胞受損傷，可能會(huì)導(dǎo)致ALB的降低[14-17]?？等R特注射液可以增強(qiáng)機(jī)體免疫力、提高機(jī)體的修復(fù)能力。可以有效抑制腫瘤細(xì)胞。恩替卡韋能夠有效抑制肝臟內(nèi)部的病毒復(fù)制情況，從而減輕肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，修復(fù)肝細(xì)胞損傷。且恩替卡韋基本上不會(huì)經(jīng)過(guò)腎臟代謝，對(duì)腎臟的影響較小[18-20]。合并用藥的品種數(shù)越多，不良反應(yīng)的發(fā)生率越高。中藥、西藥聯(lián)用，有時(shí)候會(huì)增加不良反應(yīng)。而不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥不僅會(huì)使藥效下降或失效，還有可能出現(xiàn)中毒情況，危及患者的生命?？等R特注射液常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、發(fā)熱及寒顫等。而恩替卡韋常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、頭痛及眩暈等。本研究中的兩組用藥中，不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低，雖然聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)高于單用恩替卡韋，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合用藥并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，康萊特注射液聯(lián)合恩替卡韋能夠有效治療乙肝相關(guān)性肝癌患者，有效抑制HBV-DNA，且其血液功能和肝功能指標(biāo)均能得到有效改善。

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（收稿日期：2023-06-30） （本文編輯：何玉勤）