張雪琳 楊秋麗 司夏櫻 黃佩姍 王克 苗懿 董強利

認(rèn)知功能障礙以持續(xù)的認(rèn)知功能損害為核心，造成患者生活和工作能力減退、行為改變，給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。臨床上大多數(shù)藥物未發(fā)現(xiàn)有獨立或直接改善認(rèn)知功能的作用。近年來，經(jīng)顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）作為非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在認(rèn)知功能損害的治療中逐漸受到關(guān)注。研究認(rèn)為，tACS將雙相、正弦的交變電流輸送到頭皮，通過誘導(dǎo)長期突觸可塑性改變[1-2]，影響認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[3-4]以及改變腦網(wǎng)絡(luò)連接[5]，來改善認(rèn)知功能。目前，國內(nèi)關(guān)于tACS 治療神經(jīng)精神疾病所致認(rèn)知功能損害的研究較少。本文對tACS改善認(rèn)知功能的相關(guān)機制及其在認(rèn)知功能損害中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)認(rèn)知功能損害的治療提供參考。

1 tACS改善認(rèn)知功能的可能機制

目前tACS 改善認(rèn)知功能的作用機制還未完全闡明，整體而言，其可能機制包括調(diào)節(jié)內(nèi)源性神經(jīng)振蕩、誘導(dǎo)突觸可塑性改變、影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放、改變腦網(wǎng)絡(luò)連接。

1.1 調(diào)節(jié)內(nèi)源性神經(jīng)振蕩tACS 可以通過施加特定頻率的交流電刺激，誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)振蕩與tACS 頻率同步，這個過程稱為神經(jīng)夾帶[6]。神經(jīng)振蕩是大腦表現(xiàn)出的節(jié)律性或重復(fù)性神經(jīng)活動，普遍存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，這種振蕩主要以波的形式傳播，特定的大腦振蕩與不同大腦功能有關(guān)[7]。alpha 頻率（約8～12 Hz）能對注意和感知覺等多種認(rèn)知功能產(chǎn)生抑制作用，認(rèn)知功能的速度也受到alpha 頻率影響。ZAEHLE 等[8]對10 名健康受試者枕葉皮質(zhì)進(jìn)行tACS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受真刺激的受試者內(nèi)源性alpha 頻率升高，偽刺激組未發(fā)生變化。該研究證明內(nèi)源性alpha 頻率可以通過tACS進(jìn)行神經(jīng)夾帶，這種alpha 頻率的神經(jīng)夾帶可能調(diào)節(jié)大腦狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)感知或認(rèn)知功能。此外，在老年認(rèn)知功能損害的患者中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)神經(jīng)夾帶發(fā)生在theta 和gamma 頻率，阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease, AD）患者接受gammatACS刺激后，患者大腦gamma頻率明顯升高，情景記憶能力改善[9-10]。

1.2 誘導(dǎo)突觸可塑性改變大腦在受到交流電刺激時會產(chǎn)生神經(jīng)活動的變化，而當(dāng)刺激電流關(guān)閉時這種變化仍然持續(xù)存在，這種效應(yīng)稱為離線效應(yīng)，可能源于突觸可塑性的變化[11-12]。tACS 引起離線效應(yīng)的突觸可塑性表現(xiàn)為兩種形式，長時程增強（long-term-potentiation，LTP）和長時程抑制（long-term-depression，LTD），它們是峰時依賴突觸可塑性（spike-timing dependent plasticity，STDP）的兩種結(jié)果[13]。tACS 可以通過STDP，誘導(dǎo)突觸可塑性發(fā)生持久改變[14]。MOUSSAVI等[15]將28例AD 患者隨機分為兩組，一組接受認(rèn)知訓(xùn)練，另一組在認(rèn)知訓(xùn)練的同時接受40 Hz-tACS，兩組在干預(yù)后認(rèn)知功能均顯著改善，干預(yù)結(jié)束1 個月后隨訪，只有認(rèn)知訓(xùn)練聯(lián)合tACS 組患者認(rèn)知功能繼續(xù)改善。該試驗證明tACS 通過LTP，增強神經(jīng)回路的同步來調(diào)節(jié)認(rèn)知功能[8]。gamma 振蕩活性喪失與突觸可塑性改變有關(guān)[16-17]，tACS 可以選擇性地增強特定大腦區(qū)域中g(shù)amma 振蕩來改變突觸可塑性。tACS 通過誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞突觸可塑性發(fā)生改變，提高大腦皮質(zhì)興奮性，這可能是調(diào)節(jié)認(rèn)知功能的關(guān)鍵[18]。

1.3 影響認(rèn)知功能相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)釋放目前已有研究表明經(jīng)顱電刺激（cranial electrical stimulation，CES）與大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變密切相關(guān)[3-4]。CES 能促進(jìn)大腦皮質(zhì)中谷氨酸的傳遞，并且抑制γ-氨基丁酸的傳遞，從而增強興奮性突觸的傳遞[19]，還可以調(diào)節(jié)多巴胺、血清素、乙酰膽堿等在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的傳遞[20]。接受tACS 治療后，受試者腦脊液中內(nèi)啡肽水平有顯著變化，雖不能確定神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)啡肽水平變化直接或間接與tACS相關(guān)，但也能證明tACS和神經(jīng)遞質(zhì)釋放之間存在關(guān)聯(lián)[21]。tACS 能夠調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（如5-羥色胺）的釋放，而5-羥色胺紊亂是導(dǎo)致精神疾病發(fā)生的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一。有研究對患者施加77.5 Hz 的tACS 刺激，發(fā)現(xiàn)腦脊液、腦干、下丘腦等部位的5-羥色胺濃度升高，考慮tACS刺激可以升高腦脊液中5-羥色胺濃度[21-23]。這些研究表明tACS 刺激可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的濃度來改善患者情緒障礙。

1.4 改變腦網(wǎng)絡(luò)連接腦網(wǎng)絡(luò)連接使局部運作和局部功能相互整合，可能是高級認(rèn)知功能的基礎(chǔ)。研究證明，AD 患者認(rèn)知功能下降與腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接改變相關(guān)[18]，gammatACS 能夠調(diào)節(jié)中間神經(jīng)元活性而影響腦網(wǎng)絡(luò)功能[5]。tACS通過誘導(dǎo)大腦網(wǎng)絡(luò)長期變化[24]，調(diào)節(jié)大腦功能網(wǎng)絡(luò)[25]，調(diào)節(jié)皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)律性來改善認(rèn)知功能?？珙l耦合可以促進(jìn)遠(yuǎn)距離大腦區(qū)域之間的交流。一項隨機雙盲試驗發(fā)現(xiàn)tACS可持續(xù)改善老年人工作記憶水平，該研究采用theta-gamma跨頻耦合刺激老年人大腦，結(jié)果表明跨頻耦合的tACS 方案能提高不同腦區(qū)之間網(wǎng)絡(luò)的連接性，從而改善老年人工作記憶水平[26]。同時該研究發(fā)現(xiàn)對患者頂下小葉施加thetatACS 可改善工作記憶，對前額葉皮質(zhì)進(jìn)行g(shù)amma-tACS 可改善長期記憶，tACS 對工作記憶和長期記憶的改善具有空間選擇性。當(dāng)前額葉皮質(zhì)和頂下小葉刺激頻率交換時，工作記憶和長期記憶無改善。這說明tACS 對認(rèn)知功能的改善不僅具有空間選擇性，還具有頻率選擇性[26]?？梢?，跨頻耦合模式的tACS 可以調(diào)節(jié)皮質(zhì)節(jié)律影響腦網(wǎng)絡(luò)功能，成為誘導(dǎo)認(rèn)知功能改善的關(guān)鍵。

2 tACS在神經(jīng)精神疾病認(rèn)知功能損害中的應(yīng)用

2.1 tACS在AD認(rèn)知功能損害中的應(yīng)用AD患者主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能逐漸下降，已有研究表明AD 患者海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)中的gamma（30～80 Hz）振蕩活性顯著降低，gamma振蕩活性異常是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的原因之一[27]。tACS 是改善AD 患者認(rèn)知功能損害的新型手段，目前還處于初步探索階段，現(xiàn)有的研究主要集中在gamma 和theta 頻率刺激。一項隨機雙盲試驗研究theta-tACS 對主觀認(rèn)知功能障礙（主觀認(rèn)為出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，客觀檢查中無認(rèn)知功能下降）患者情景記憶的影響，納入16例患者分別接受tACS刺激和偽刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)真刺激組患者情景記憶能力得到改善[28]。JONES 等[29]對30 例輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者進(jìn)行遠(yuǎn)程theta-tACS 干預(yù)，發(fā)現(xiàn)MCI 患者在接受連續(xù)1周的遠(yuǎn)程theta-tACS 聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練后，注意力水平明顯提高。這些研究表明，theta-tACS 對AD 前臨床階段MCI患者認(rèn)知功能的改善具有良好的前景。

在gamma-tACS 治療AD 患者的研究中，BENUSSI 等[30]對20 例AD 引發(fā)的輕度認(rèn)知功能障礙患者內(nèi)側(cè)頂葉皮質(zhì)和楔前葉區(qū)域施加gamma-tACS，接受真刺激的患者Rey 聽覺言語學(xué)習(xí)測驗、測試總回憶、長延遲回憶評分明顯改善，偽刺激組未發(fā)現(xiàn)改變。之后，BENUSSI等[31]對60例AD患者進(jìn)行g(shù)amma-tACS，評估患者治療前后60 min 情景記憶的變化，發(fā)現(xiàn)gamma-tACS 刺激后AD 患者情景記憶分?jǐn)?shù)提高。KEHLER 等[14]招募17 例AD 患者，對其中11 例患者的左側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域施加40 Hz-tACS 刺激（30 min/次，1.5 mA）持續(xù)4 周，同時所有患者接受4 周認(rèn)知訓(xùn)練（每天2 次，30 min/次）。在干預(yù)結(jié)束和1 個月隨訪時，tACS 聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練患者的韋氏記憶量表（Wechsler memory scale，WMS-IV）評分明顯改善，且優(yōu)于僅接受認(rèn)知訓(xùn)練的患者。MOUSSAVI 等[15]研究也得出了同樣的結(jié)果，說明tACS 聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練對認(rèn)知功能的改善效果更佳，今后可以嘗試更多的聯(lián)合治療方案。XING等[32]將40例輕度AD患者隨機分為兩組，分別施加40 Hz-tACS 刺激和偽刺激，在3周內(nèi)進(jìn)行30次1 h的刺激，分別在基線、干預(yù)結(jié)束和3個月隨訪時進(jìn)行認(rèn)知功能評估，該試驗正在進(jìn)行中，研究者預(yù)測40 Hz-tACS具有改善AD 患者認(rèn)知功能的潛力?？傮w來說，目前關(guān)于AD認(rèn)知功能障礙的tACS研究中，對于AD患者前臨床階段MCI的研究主要集中在theta 頻率，而AD 的研究主要集中在gamma 頻率。綜上，gamma 或theta頻率的刺激對AD 患者認(rèn)知功能的改善作用較為確切，可以根據(jù)認(rèn)知功能損害水平的不同來選擇不同頻率的刺激。

雖然tACS 是改善AD 患者認(rèn)知功能損害的新方法，但它在治療AD 方面還存在一些不足。在既往的治療中發(fā)現(xiàn)tACS 即刻效應(yīng)良好，但離線效應(yīng)不足[32]，接受tACS 治療期間認(rèn)知功能改善良好，治療結(jié)束后患者的認(rèn)知功能開始惡化。因此有研究者開始探索改善tACS 長期效應(yīng)不足的新方法。有研究表明40 Hz聲音刺激對認(rèn)知功能有積極影響，能改善AD 小鼠的記憶表現(xiàn)[33]，也能提高年輕人的工作記憶水平[34]。tACS 聯(lián)合聲音刺激可以產(chǎn)生協(xié)同作用來誘導(dǎo)突觸可塑性的改善，同時增強局部重疊區(qū)域的調(diào)節(jié)[35-36]。因此有研究假設(shè)tACS 聯(lián)合40 Hz 聲音刺激對AD 患者認(rèn)知功能的改善可能具有長期效應(yīng)。LIU等[37]對1例73歲的中度AD患者進(jìn)行為期3周的tACS聯(lián)合聲音刺激，在基線、治療結(jié)束、4個月隨訪時評估患者認(rèn)知功能。發(fā)現(xiàn)不僅在治療結(jié)束時該患者認(rèn)知功能評分改善，在4 個月隨訪時認(rèn)知功能繼續(xù)改善，該病例報告的結(jié)果提示tACS 聯(lián)合聲音刺激在改善AD患者認(rèn)知功能方面有更廣泛和更持久的療效。正在進(jìn)行中的一項隨機雙盲試驗將87例AD 患者隨機分為3組，分別接受為期3 周的tACS 聯(lián)合聲音刺激、tACS 刺激、聲音刺激，在基線、治療結(jié)束、12 周隨訪時評估阿爾茨海默病評定量表（Alzheimer disease assessment scale，ADAS-Cog）得分變化來評估治療效果，該研究假設(shè)與單獨聲音刺激和單獨tACS 相比，聯(lián)合刺激對認(rèn)知的改善具有顯著的長期效應(yīng)[38]。目前僅有病例報告探索了tACS 聯(lián)合聲音刺激對AD 患者認(rèn)知功能改善具有長期效應(yīng)，這項探索性的研究希望通過聯(lián)合刺激的方式來彌補tACS長期效應(yīng)的不足。

2.2 tACS在精神分裂癥認(rèn)知功能損害中的應(yīng)用tACS除了對癡呆患者的認(rèn)知功能有一定改善作用外，有研究發(fā)現(xiàn)它還能改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。從既往的研究已知靜息態(tài)和事件相關(guān)腦振蕩異常與精神分裂癥認(rèn)知功能障礙相關(guān)[39-40]，tACS 能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)回路中的異常節(jié)律。SREERAJ 等[41]對1 例偏執(zhí)型精神分裂癥患者施加theta 和gamma-tACS，采用n-back 測試來評估治療前和治療后患者工作記憶的變化，發(fā)現(xiàn)該患者接受theta-tACS 刺激后nback測試的準(zhǔn)確性提高，而接受gamma-tACS 治療前后無變化。另外，1 例病例報告指出theta-tACS 能夠改善精神分裂癥患者的工作記憶、注意力、記憶力、情緒處理的能力，刺激結(jié)束50 d后隨訪，這種效果持續(xù)存在[41]。這2例病例報告均提示theta-tACS 對精神分裂癥患者工作記憶缺陷有改善作用。HOY 等[42]對10 例精神分裂癥患者進(jìn)行g(shù)amma- tACS、經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和假刺激，通過n-back測試來評估患者治療前后工作記憶水平的變化，發(fā)現(xiàn)偽刺激和tDCS 刺激后患者工作記憶水平有所改善，與研究者的假設(shè)相反，gamma-tACS 刺激前后工作記憶沒有變化。該研究僅評估了患者工作記憶水平的變化，發(fā)現(xiàn)gamma 頻率的刺激不能改善精神分裂癥患者工作記憶水平，可能是因為不同頻率的刺激改善認(rèn)知功能的不同方面。該研究發(fā)現(xiàn)偽刺激能改善工作記憶水平，但現(xiàn)有的tACS 相關(guān)研究還沒有類似報道，該結(jié)果的可靠性需進(jìn)一步驗證。有研究顯示，gamma-tACS 能提高正常老年人的聽覺辨別能力[43]和言語感知水平[44]，theta-tACS 能增加正常老年人詞匯學(xué)習(xí)和線索記憶能力[45]，說明在正常人群中不同頻率的tACS 可以改善認(rèn)知功能的不同方面。目前對于精神分裂癥患者認(rèn)知功能的研究，初步的結(jié)果顯示thetatACS 對精神分裂癥患者工作記憶水平有改善作用，但大多為病例報告，因此tACS 是否可以改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能還需要進(jìn)一步的研究來證明。

2.3 tACS在抑郁障礙認(rèn)知功能損害中的應(yīng)用tACS對健康人群認(rèn)知功能有改善作用，gamma-tACS 能夠增強其記憶力、注意力和執(zhí)行功能[46-47]，theta-tACS 可以提高健康人群的工作記憶水平[48]、視覺記憶匹配任務(wù)反應(yīng)時間[49]。既往研究表明tACS 刺激能改善抑郁患者情緒障礙[50]。近年來，人們開始關(guān)注tACS 對抑郁障礙患者認(rèn)知功能的影響，有研究發(fā)現(xiàn)gamma-tACS 能改善抑郁障礙患者認(rèn)知功能。HALLER 等[51]的一項研究中納入6例抑郁障礙患者，隨機分為兩組，患者均接受穩(wěn)定藥物治療和10 d 的gamma-tACS，一組tACS 每次刺激時長10 min，每天2 次（間隔3 h），另一組每次刺激時長為20 min，每天1 次，結(jié)果顯示所有患者抑郁癥狀有所改善，且前組的改善程度優(yōu)于后組，同時n-back測試及連線測試A 和B（TMT-A/B）等認(rèn)知功能評估結(jié)果表明兩種刺激均能改善患者的認(rèn)知功能，兩種刺激方案在改善認(rèn)知功能中沒有發(fā)現(xiàn)存在明顯差異。這與之前ZAEHLE等[8]在健康受試者中的研究結(jié)果一致。現(xiàn)有的研究結(jié)果表明tACS 在改善抑郁患者情緒障礙和認(rèn)知功能中具有重要的作用，未來需更多的隨機對照試驗來進(jìn)一步驗證結(jié)果的可靠性。

3 展望

tACS 能通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性神經(jīng)振蕩、誘導(dǎo)突觸可塑性變化、促進(jìn)腦網(wǎng)絡(luò)連接改變來改善認(rèn)知功能。在健康人群中，gamma 和theta 頻率的tACS 能改善認(rèn)知功能的不同方面。在認(rèn)知功能損害的人群中，尤其是AD 患者，theta 頻率的刺激能改善AD 前臨床階段患者的情景記憶能力，gammatACS 對AD 患者認(rèn)知功能的改善也有明確作用。而其在精神分裂癥和抑郁障礙患者認(rèn)知功能損害的相關(guān)研究較少，從現(xiàn)有的結(jié)果來看，tACS 對精神分裂癥和抑郁障礙引起的認(rèn)知功能損害也有改善效果，這可能為認(rèn)知功能損害的治療打開新的思路。相比于藥物治療以及其他非侵入性治療，tACS 在研究中沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安全性高[50]，操作難度小，對于神經(jīng)精神疾病引起的認(rèn)知功能損害是一種有前景的治療選擇。在今后的研究中還需要關(guān)注刺激頻率、時間間隔、個體差異等因素的影響，增加樣本量，促進(jìn)多中心合作，來提高結(jié)果的可靠性。還可將tACS 與腦電圖、功能MRI 等技術(shù)相結(jié)合，進(jìn)一步深入研究認(rèn)知功能損害患者腦結(jié)構(gòu)及腦功能的改變，為tACS 改善認(rèn)知功能的具體作用機制提供更多證據(jù)，從而推動認(rèn)知功能損害治療的發(fā)展。