王鳴岐 史振春 蘇磊

PD 是呈進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，約有90%的PD 患者會出現(xiàn)不同程度的言語功能障礙[1]，主要表現(xiàn)為聲音清晰度下降、音質和響度降低等現(xiàn)象，嚴重影響日常交流和生活質量[2]。研究表明，目前僅有3%～4%的PD 患者接受了言語障礙的治療，治療的比例和有效性嚴重不足[1，3]。重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為操作便捷、安全無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術，已被廣泛應用于治療卒中后失語癥、發(fā)育性口吃以及因腦血管事件等疾病引起的構音障礙[4-5]，取得了較好的治療效果，為PD言語障礙的治療提供了借鑒。目前，關于rTMS 治療PD 言語障礙的研究仍相對較少，本文綜述探究rTMS 改善PD 患者言語障礙刺激靶點、療效、潛在機制和安全性等的國內(nèi)外相關文獻，展望未來發(fā)展方向，旨在為臨床治療提供理論參考。

1 rTMS治療PD言語障礙的刺激部位及療效

rTMS 以非侵入性的方式產(chǎn)生短暫的脈沖刺激，使皮質產(chǎn)生感應電流，誘發(fā)神經(jīng)元軸突去極化和產(chǎn)生動作電位[6]。rTMS 發(fā)揮作用的神經(jīng)生理學機制尚未明確，研究表明可能與突觸強度（例如神經(jīng)突觸的長時程增強或長時程抑制）的變化有關[7]。rTMS分為可以抑制大腦皮質興奮性的低頻（≤1 Hz）rTMS 和提高大腦皮質興奮性的高頻（＞1 Hz）rTMS 兩種刺激形式?，F(xiàn)有研究表明，低頻（如1 Hz）和高頻（如5 Hz和10 Hz）rTMS 方案均被用于治療PD 患者的言語障礙。除刺激頻率外，rTMS 在治療PD 言語障礙時常用的刺激靶點包括初級運動皮質（primary motor cortex，M1）、顳上回（superior temporal gyrus，STG）以及前額葉背外側皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。

1.1 初級運動皮質（M1）言語是復雜的運動行為，與言語產(chǎn)生和控制相關的肌肉直接受到M1 的調(diào)節(jié)[8]。DIAS 等[9]評估5 Hz高頻rTMS 方案刺激PD 患者口部皮質代表區(qū)對嗓音功能的影響。結果顯示，rTMS 可以顯著改善PD 患者的基頻和聲強，增強言語功能。此后，ELIASOVA等[10]使用10 Hz的rTMS 方案刺激PD 患者左側口面部初級感覺運動區(qū)（orofacial primary motor area，OF_SM1），刺激強度為靜息運動閾值（rest motor threshold，RMT）的90%。單次刺激后，患者的音質、響度和聲強顯著提高，舌部的靈活性和運動幅度明顯增加。相反，BRABENEC 等[11]在PD 患者中采用相同的rTMS 方案，但在單次刺激OF_SM1 后并未發(fā)現(xiàn)患者聲學參數(shù)發(fā)生顯著變化。原因可能是這項研究的治療時間較短，研究者沒有評估患者在聲強和諧噪比方面的變化，而是重點關注了構音、音調(diào)和言語的流利性等方面。這提示將rTMS 作用于OF_SM1 可能更有利于改善PD 患者言語的聲強和響度等聲學參數(shù)。

LI等[12]研究采用隨機對照試驗，將20例PD 患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組的患者被進一步隨機分為左側或右側喉部運動皮質刺激組，rTMS 刺激頻率為5 Hz，每天1 次，每周4 d，共16 d，對照組患者均接受假刺激，在此基礎上，所有患者同時接受勵-協(xié)夫曼言語治療。結果顯示，試驗組與對照組患者的音調(diào)特征在干預后均發(fā)生顯著改善，組間差異并不明顯，表明rTMS 在該研究中未能產(chǎn)生協(xié)同效應。有研究表明，M1 的手和上肢功能區(qū)域與言語功能存在密切的聯(lián)系[13]。這兩個皮質區(qū)域的神經(jīng)元在說話時可以被激活，能夠傳輸言語過程中唇、舌和嘴部運動所需要的信息，具有調(diào)節(jié)言語功能的作用[13]。在HARTELIUS 等[14]的試驗中，10例PD 患者被隨機分為真實rTMS 組或假刺激組，刺激的部位為健側M1 的手功能區(qū)，刺激的強度為90% RMT，刺激頻率為10 Hz。但該研究的結果顯示，真刺激組與假刺激組聲學結果的組間差異不具有顯著性。研究者推測可能與納入的PD 患者數(shù)量較少和干預時間（2 d）較短等因素有關。在王曉雯等[15]的隨機對照試驗中，試驗組PD 患者在接受嗓音訓練的基礎上接受針對雙側M1 的rTMS 刺激，刺激頻率為5 Hz，強度為80% RMT，每側M1 刺激10 min，每天1次，連續(xù)30 d，對照組患者僅接受嗓音訓練。結果顯示，與對照組患者相比，試驗組患者的最長聲時、最大數(shù)數(shù)能力和基頻震顫等嗓音指標得到顯著改善，并且對嗓音障礙的主觀感受程度減輕。以上結果提示，將rTMS 作用于M1 的口面部區(qū)域能夠有效提高PD 患者的音質、響度和聲強，改善患者的言語功能障礙。但是當rTMS 施加于M1 其他區(qū)域時，治療效果并不明確。這初步提示可以首先考慮將M1的口面部區(qū)域作為PD 言語障礙的治療靶點之一，未來還需要更多大樣本量研究的驗證。

1.2 顳上回（STG）STG 是言語感知的重要區(qū)域之一，能夠調(diào)節(jié)發(fā)聲過程中的韻律、響度和節(jié)奏等聲學表現(xiàn)[16]。BRABENEC 等[11]進行了一項隨機交叉試驗，將PD 患者隨機分為高頻rTMS 刺激組（10 Hz，90% RMT，2250 個脈沖）和低頻rTMS 刺激組（1 Hz，100% RMT，1800 個脈沖），刺激靶區(qū)均為右側STG，每次30 min，刺激間隔至少1 d。研究人員在刺激前后分別對患者的聲學參數(shù)、靜息態(tài)和閱讀任務態(tài)的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）進行分析。結果顯示，1 Hz 的rTMS 刺激STG 可以顯著提高PD 患者發(fā)聲參數(shù)（第二共振峰）的相對標準差，增加右側STG 與右側海馬腦回的靜息態(tài)功能連接水平，而10 Hz的rTMS 刺激STG 未能對PD 患者的發(fā)音參數(shù)產(chǎn)生積極的影響。這項研究表明，低頻rTMS 作用于右側STG 可以有效改善PD 患者的言語功能，增強右側STG 與言語控制相關皮質的功能連接程度。在此研究的基礎上，BRABENEC 等[17]進一步通過隨機對照試驗探討了低頻rTMS 作用于右側STG對PD 患者構音障礙的長期影響，rTMS 的干預方案為低頻1 Hz、100% RMT、1800 個脈沖，每次刺激30 min，每周5 次，共干預10次。該研究分別在基線、最后一次刺激結束、結束后第4 周和結束后第8 周時評估患者的言語表現(xiàn)（發(fā)音、韻律和清晰度）和任務態(tài)fMRI。結果表明，多療程的低頻rTMS 可以顯著改善PD 患者在語音學方面的表現(xiàn)，這種變化持續(xù)了至少8 周的時間。此外，fMRI 的結果顯示，低頻rTMS 作用于右側STG 可以引起遠處背側語言通路的激活，提示右側STG 和背側語言通路之間存在結構和功能上的連接。BRABENEC 等[12,17]的兩項研究初步揭示了將低頻rTMS作用于右側STG 可以減輕PD 患者的構音障礙，調(diào)節(jié)大腦皮質區(qū)域之間的功能連接，為rTMS 的有效性和作用機制提供了直接證據(jù)。然而，相關研究的樣本量較小，將來還需要更多研究的驗證。

1.3 前額葉背外側皮質（DLPFC）DLPFC 與言語信息的加工和處理有關，在聽覺反饋控制的過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[18]。DIAS 等[9]采用15 Hz 的rTMS 刺激PD 患者的左側DLPFC，強度為110% RMT，每周刺激5 d，共10 d。結果發(fā)現(xiàn)，2 周的rTMS 治療僅改善了PD 患者嗓音相關生活質量評分，而客觀的聲學評估指標（基頻和聲強）并未發(fā)生明顯變化。同樣，ELIASOVA 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)針對左側DLPFC 的10 Hz 高頻、強度為110% RMT的rTMS刺激方案未能改善PD患者的言語表現(xiàn)。目前，有關rTMS 通過DLPFC 治療PD 言語障礙的研究數(shù)量較少，現(xiàn)有的結果無法支持DLPFC 作為言語障礙治療靶點的有效性，因此還需要更多研究證據(jù)的支持。

2 rTMS治療PD言語障礙的潛在機制

言語的產(chǎn)生需要將音韻表征映射到發(fā)音網(wǎng)絡中，準確的語音輸出依賴于背側語言通路介導的聽覺-運動整合過程[19]。具體來說，參與聽覺-運動整合的大腦皮質區(qū)域包括STG、M1、DLPFC 及運動前皮質等區(qū)域，這些區(qū)域與PD 言語障礙的發(fā)生密切相關[19-21]。上文已述，將rTMS作用于PD 患者的STG和OF_SM1可以在一定程度上改善PD患者言語障礙的癥狀，潛在的機制可能與rTMS 能夠調(diào)節(jié)大腦STG 和OF_SM1的興奮性有關。

首先，STG 是人類進行言語感知的重要區(qū)域，影響言語的韻律、響度和節(jié)奏，在言語發(fā)聲過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[16]。NEW 等[22]基于靜息態(tài)fMRI 分析PD 患者大腦發(fā)聲網(wǎng)絡的內(nèi)在連接情況，結果發(fā)現(xiàn)PD 患者右側STG 與大腦運動性語言區(qū)域之間的連接強度降低，這種異常變化與PD 患者發(fā)聲異常具有顯著相關性。還有證據(jù)顯示，PD 患者右側STG 的后部與調(diào)節(jié)發(fā)聲運動的皮質結構（中腦導水管周圍灰質）之間的功能連接明顯增強，與患者說話時響度降低密切相關[23]。此外，STG激活程度還與人體發(fā)聲時的聲音補償幅度呈正相關[24]，表明STG 能夠感知聲音發(fā)出時的偏倚情況，即時調(diào)整言語發(fā)聲。BRABENEC 等[17]的研究結果發(fā)現(xiàn)，使用低頻rTMS 調(diào)節(jié)右側STG 的興奮性后，發(fā)音網(wǎng)絡中OF_SM1等區(qū)域的興奮性也發(fā)生了明顯變化，兩區(qū)域的內(nèi)在連接強度在刺激后顯著增加。以上證據(jù)提示STG 與OF_SM1之間存在結構或功能上的連接，兩者在調(diào)節(jié)言語功能方面具有緊密的相關性。因此，rTMS 可能是通過調(diào)節(jié)STG 內(nèi)部神經(jīng)元的興奮性以及STG 與OF_SM1 之間的功能連接強度來改善PD患者的言語功能障礙。

其次，OF_SM1 能夠參與并調(diào)節(jié)言語運動的執(zhí)行功能，該部位的激活與PD 患者言語運動存在顯著相關性[25]。研究顯示，PD 患者OF_SM1 區(qū)域血氧水平依賴的激活程度與發(fā)聲起始時間呈負相關，與說話時的響度、聲強和韻律呈正相關[26]。ELFMARKOVá 等[27]通過fMRI 分析發(fā)現(xiàn)，PD 患者OF_SM1 和尾狀核連接強度改變與韻律的變化情況顯著相關。以上結果提示，PD 患者OF_SM1 的激活程度以及與背側言語通路其他部位的功能連接強度，與PD 言語障礙的發(fā)生密切相關。因此，rTMS 可能是通過影響上述機制起到治療PD言語障礙的作用。

此外，雖然有研究表明DLPFC參與言語產(chǎn)生（聽覺反饋控制）的過程，與言語和語言的加工密切相關[18]。但是現(xiàn)有研究并未發(fā)現(xiàn)rTMS 可以通過調(diào)節(jié)DLPFC 的興奮性來減輕PD 患者的言語障礙。因此，還不能明確DLPFC 在rTMS 改善PD言語障礙機制中的作用。

總結來說，神經(jīng)影像學研究證實了rTMS 可以調(diào)節(jié)大腦皮質的興奮性，影響與刺激區(qū)域存在功能連接的皮質和皮質下核團的功能[28]。因此，使用rTMS 刺激STG 和OF_SM1既可以調(diào)節(jié)本區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元的興奮性，同時也能夠對其他潛在參與聽覺-運動整合過程的皮質、皮質下結構產(chǎn)生影響，從而起到改善PD患者發(fā)音網(wǎng)絡功能的作用。

3 安全性問題

rTMS 的安全性問題一直備受關注。現(xiàn)有的研究證據(jù)表明，rTMS 在治療PD 的臨床癥狀時引起不良事件發(fā)生的風險較低，研究中最常報道的不良反應為輕微的頭痛、惡心、肌肉抽搐和刺激部位輕度不適[29]。但也有研究指出rTMS 有引起癲癇發(fā)作的可能，盡管概率較小[30-31]。本文所有納入的研究未見有報道PD 患者在接受rTMS 治療過程中或治療結束后出現(xiàn)因rTMS 刺激引起的不良反應。因此，目前研究提示rTMS 在治療PD 患者言語障礙方面相對安全，患者對其具有良好的耐受性。

4 小結與展望

安全、無創(chuàng)的rTMS 技術為PD 患者的言語障礙提供了一種具有良好發(fā)展前景的治療手段。目前，rTMS 已逐漸被應用到PD 言語障礙治療的臨床實踐中，但是當前仍處于起步探索的階段。現(xiàn)有研究結果表明，將rTMS 作用于PD 患者的OF_SM1或STG可以對言語障礙產(chǎn)生良好的治療效果，但關于DLPFC 在改善PD 患者言語障礙中的作用仍有待明確，未來還需要更多研究來驗證。以上的結果也為進一步探索rTMS 治療PD 言語障礙的價值和方向提供了客觀證據(jù)。然而，目前的研究還存在以下不足：①現(xiàn)有研究的數(shù)量和樣本量均較少，缺乏對不同rTMS 模式以及其他與言語功能相關皮質區(qū)域的關注；②PD 患者言語障礙的程度在不同研究之間存在一定異質性，因此研究結果可能無法推廣至所有PD 患者；③不同研究之間的結局評價指標不完全相同，缺少統(tǒng)一的評價標準；④部分研究的干預時長和隨訪時間較短，未能關注rTMS干預后的持續(xù)效果。

未來仍需要更多高質量、大樣本的隨機對照試驗來對目前結果進行驗證和支持。此外，可以通過結合多模態(tài)的神經(jīng)影像學技術，進一步探究有效的刺激靶點、刺激模式、刺激方案以及背后的神經(jīng)學機制。同時，將rTMS 作為獨立的治療方式還是與其他治療方式相結合，也需要進行更多地探索?？偨Y來說，rTMS 為PD 言語障礙的治療提供了新的發(fā)展方向，相關研究將對今后的臨床實踐產(chǎn)生重要指導意義。