馬旭霞， 尚丹清， 任佳封， 程金湘， 宿長(zhǎng)軍

1 臨床資料

患者，男，49歲，因“雙下肢不適4月”于2022年10月來(lái)空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院就診?；颊?022年6月出現(xiàn)入睡前雙側(cè)小腿蟲咬感、過(guò)電感、刀割樣疼痛，活動(dòng)后可緩解，導(dǎo)致入睡困難和頻繁覺(jué)醒，病程中患者飲食、二便正常，體重下降10 kg，2022年10月20日住院。既往存在“慢性非萎縮性胃炎”病史10年，間斷服用“質(zhì)子泵抑制劑”及“胃黏膜保護(hù)劑”。個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。入院查體無(wú)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲狀腺功能，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody， TPO-Ab） 910 IU/ml↑，余正常；血常規(guī)、貧血測(cè)定（血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度）、微量元素、肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、肌酶譜、葉酸、維生素B12、腫瘤標(biāo)志物未見明顯異常。物理及影像學(xué)檢查：雙下肢神經(jīng)電生理及血管超聲、頭部核磁均未見明顯異常；多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)：睡眠覺(jué)醒指數(shù) 7.6，未見周期性制動(dòng)；國(guó)際不寧腿綜合征評(píng)估量表（Restless Legs Syndrome Rating Scale，IRLS） 27分，失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表（Insomnia Severity Index，ISI） 17分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）：11分，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）：11分。診斷“不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）”。予以“普瑞巴林75 mg bid”改善RLS癥狀，輔以經(jīng)顱磁刺激治療7 d，IRLS 9分，ISI 7分，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院。

2022年12月中旬患者感染新型冠狀病毒及斷藥后RLS癥狀重現(xiàn)且加重，白天晚上持續(xù)存在，晚上更重，活動(dòng)后僅稍許好轉(zhuǎn)，嚴(yán)重影響睡眠，患者服用“普瑞巴林75 mg bid”效果不佳，病程中患者飲食、二便正常，近3月體重再下降5 kg，2023年1月29日于我院住院。入院查體：體形消瘦，四肢腱反射（）。IRLS：33分，ISI：19分，HAMA：11分，HAMD：6分。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)，血紅蛋白112 g/L↓，平均紅細(xì)胞體積87.4 f1，平均血紅蛋白含量28.2 pg，平均血紅蛋白濃度323 g/L；貧血測(cè)定：血清轉(zhuǎn)鐵蛋白1.39 g/L↓，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體0.60 mg/L↓，鐵蛋白286 μg，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 49%；微量元素：鐵6.29 mmol/L↓；甲狀腺功能：總?cè)饧谞钕偎兀╰otal triiodo-thyroxine，TT3）2.09 ng/ml↑，游離三碘甲狀腺素（free triiodothyroxine，F(xiàn)T3）7.43 pg/ml↑，總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）142.96 ng/ml↑，游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）32.60 pg/ml↑，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）＜0.01 μIU/ml↓；甲狀腺微粒體抗體（thyroid microsomal antibody， TM-Ab）11.70 IU/ml，甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody， TGAb）20.70 IU/ml，TPO-Ab 833.00 IU/ml↑，促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody， TR-Ab）2.57 IU/L↑；肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、肌酶譜、葉酸、維生素B12、腫瘤標(biāo)志物、自身抗體ANA譜、C-反應(yīng)蛋白、血沉、免疫球蛋白補(bǔ)體系列未見明顯異常。物理檢查：甲狀腺超聲示甲狀腺雙側(cè)葉大小正常，甲狀腺?gòu)浡愿淖?；雙下肢神經(jīng)電生理及血管超聲均未見明顯異常。診斷：（1）RLS；（2）甲狀腺功能亢進(jìn)（Graves病）；（3）缺鐵性貧血。予以“普瑞巴林75 mg bid、普拉克索0.125 mg bid”改善RLS癥狀，“多糖鐵復(fù)合物150 mg qd”補(bǔ)鐵，“維生素C 0.1 g qd”輔助鐵吸收，“甲巰咪唑5 mg qd”抑制甲狀腺素合成，輔以經(jīng)顱磁刺激治療10 d，IRLS 12分，ISI 9分，患者癥狀較前好轉(zhuǎn)出院，出院后遵醫(yī)囑繼續(xù)服藥。2023年2月28日患者復(fù)診RLS癥狀較前減輕，IRLS 7分，ISI 5分，復(fù)查血常規(guī)、貧血測(cè)定、微量元素未見明顯異常；甲狀腺功能：TT31.84 ng/ml，F(xiàn)T34.05 pg/ml，TT496.80 ng/ml，F(xiàn)T415.69 pg/ml，TSH 0.018 μIU/ml↓，TM-Ab 16.70 IU/ml，TG-Ab 27.20 IU/ml，TPO-Ab 941.00 IU/ml↑，TR-Ab 5.59 IU/L↑；加量“甲巰咪唑10 mg qd”，減量“普瑞巴林75 mg qd、普拉克索0.125 mg qd”，余治療不變。2023年4月4日患者復(fù)診RLS癥狀基本消失，IRLS 3分，ISI 2分。2023年5月16日患者復(fù)查甲狀腺功能：TT30.87 ng/ml，F(xiàn)T32.94 pg/ml，TT453.36 ng/ml，F(xiàn)T49.34 pg/ml，TSH 23.4 μIU/ml↑；減量“甲巰咪唑2.5 mg qd”，停用“多糖鐵復(fù)合物、維生素C”，余治療不變。2023年8月15日患者復(fù)診IRLS：1分，ISI：0分；復(fù)查甲狀腺功能：TT31.22 ng/ml，F(xiàn)T33.14 pg/ml，TT489.00 ng/ml，F(xiàn)T411.70 pg/ml，TSH 5.46 μIU/ml↑，TR-Ab 2.29 IU/L↑；減量“甲巰咪唑2.5 mg qod”，余治療不變。目前患者生活質(zhì)量良好，體重增加10 kg，繼續(xù)維持上述治療方案，定期復(fù)查。

2 討論

RLS病理生理機(jī)制主要涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)鐵缺乏或代謝障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺（dopamine，DA）功能紊亂、神經(jīng)環(huán)路異常［1］，此外還包括交感神經(jīng)活動(dòng)增加、氧化應(yīng)激和炎癥等［2］，其中DA系統(tǒng)功能紊亂在發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用，臨床上軀體疾病伴發(fā)RLS亦非罕見。國(guó)外一項(xiàng)橫斷面研究［3］顯示108例Graves病患者中有11.1%在發(fā)病前已經(jīng)存在RLS，甲亢導(dǎo)致原有RLS癥狀加重；5.6%在診斷Graves病后才出現(xiàn)RLS；13.9%患者在確診Graves病后出現(xiàn)RLS癥狀，但沒(méi)有晝夜節(jié)律性。由此可以得出甲亢是RLS癥狀的繼發(fā)性因素或者加重因素，甲亢病情也因?yàn)镽LS復(fù)雜化。本例患者第1次住院時(shí)僅有RLS癥狀，沒(méi)有甲狀腺激素水平的變化；第2次住院時(shí)RLS癥狀加重，同時(shí)存在消瘦、貧血、甲狀腺激素水平明顯變化從而確診為甲亢，且經(jīng)過(guò)抑制甲狀腺素合成治療后患者RLS癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。針對(duì)本例患者來(lái)說(shuō)，我們得出RLS與甲亢之間的關(guān)系是甲亢是RLS的加重因素。

TSH、甲狀腺素（thyroxine，TH）用來(lái)維持正常的喚醒水平、可導(dǎo)致失眠，相反DA誘導(dǎo)睡眠發(fā)生［4，5］，下丘腦-垂體-甲狀腺軸（hypothalamus-pituitarythyroid axis，HPT）與DA能系統(tǒng)之間的相互關(guān)系對(duì)維持人類睡眠-覺(jué)醒周期至關(guān)重要。和睡眠-覺(jué)醒周期一樣，HPT軸也存在晝夜節(jié)律性變化［5，6］，TSH水平的低谷期通常出現(xiàn)在午后，此時(shí)睡眠意向比較強(qiáng)烈，而傍晚至睡前這段時(shí)間內(nèi)TSH及TH水平急劇增加導(dǎo)致睡眠困意較少，入睡后TSH水平逐漸降低至白天最低水平。DA能系統(tǒng)信號(hào)傳導(dǎo)及受體調(diào)節(jié)存在相反的晝夜節(jié)律性，傍晚至睡前時(shí)間段內(nèi)DA能活性達(dá)到最低點(diǎn)，而后逐漸升高、清晨達(dá)到峰值［7，8］。由于HPA軸及DA循環(huán)曲線的影響，人在傍晚至睡前這段時(shí)間內(nèi)處于清醒期。除了維持睡眠-覺(jué)醒周期，TH代謝產(chǎn)物還參與神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)［9］，維持外周體感系統(tǒng)的興奮性［3］，當(dāng)外周神經(jīng)興奮性到達(dá)脊髓后，DA能系統(tǒng)等負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)沿脊髓向皮質(zhì)的刺激輸入通路從而調(diào)節(jié)疼痛、自主神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)［4，10］。下丘腦室旁核分泌促甲狀腺素釋放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）刺激垂體釋放TSH、促進(jìn)甲狀腺釋放TH，而下丘腦弓狀核分泌的DA可抑制垂體分泌TSH［4，5］、間接導(dǎo)致甲狀腺釋放TH減少［4］，此外DA通過(guò)增加CYP450酶復(fù)合物家族的生化功能促進(jìn)TH的降解［5］。綜上所述，DA能系統(tǒng)與HPA軸之間的“對(duì)立平衡關(guān)系”維持著神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，當(dāng)該“對(duì)立平衡關(guān)系”打破時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)RLS癥狀。研究表明外周神經(jīng)系統(tǒng)是引發(fā)RLS癥狀的重要神經(jīng)解剖部位［11］，當(dāng)傍晚至睡前時(shí)間內(nèi)TSH、TH水平異常升高導(dǎo)致外周神經(jīng)興奮［12］，或當(dāng)DA水平下降達(dá)到臨界閾值以下時(shí)，DA無(wú)法抵消TH刺激外周體感系統(tǒng)產(chǎn)生的興奮性、將外周神經(jīng)興奮信號(hào)傳遞到感覺(jué)皮質(zhì)［3，4］，從而導(dǎo)致RLS癥狀出現(xiàn)或加重［5］，而入睡后TSH水平逐漸降低，DA水平逐漸升高，上述癥狀可減輕［3，6-8］。典型的RLS癥狀也存在晝夜節(jié)律性，主要發(fā)生在傍晚至睡前這段時(shí)間內(nèi)［5］。

Graves病初期，TH軸仍遵循晝夜節(jié)律性，僅在傍晚及夜間分泌較多TH，相對(duì)來(lái)說(shuō)DA水平在傍晚及夜間較低，無(wú)法抵消TH水平增加導(dǎo)致的下肢周圍神經(jīng)過(guò)度興奮性，從而產(chǎn)生RLS癥狀。隨著Graves病情的加重，TSH受體不斷受到TR-Ab刺激從而使甲狀腺不斷釋放TH，TH軸失去了晝夜節(jié)律性變化，TH水平持續(xù)過(guò)高導(dǎo)致周圍神經(jīng)過(guò)度興奮，從而DA能系統(tǒng)無(wú)法抵消由過(guò)度興奮的周圍感覺(jué)神經(jīng)產(chǎn)生的大量動(dòng)作電位，因此患者的RLS癥狀同樣失去了晝夜節(jié)律性改變［3］，如同本例患者后期RLS癥狀持續(xù)存在，無(wú)明顯晝夜節(jié)律。RLS一線治療藥物多巴胺受體激動(dòng)劑“普拉克索”可降低循環(huán)中TH水平，利用這一“副作用”恰巧可以起到治療RLS的作用［3］?？紤]到甲亢可能加重RLS癥狀，在原有“普瑞巴林”基礎(chǔ)上予以“普拉克索”及“甲巰咪唑”治療后患者RLS癥狀有所緩解，當(dāng)甲亢控制后，減量“普瑞巴林、普拉克索”患者RLS癥狀基本也消失，上述治療過(guò)程也反向驗(yàn)證了甲亢是導(dǎo)致RLS癥狀加重的原因。

眾所周知鐵元素是DA能系統(tǒng)的合成原料，鐵缺乏會(huì)降低DA能系統(tǒng)的活性［13］，抑制TH生成的作用減弱。鐵元素也是CYP450酶復(fù)合物家族的組成部分，鐵缺乏可能會(huì)降低CYP450酶活性，從而導(dǎo)致TH降解減少［6］。以上2種情況造成的TH水平升高均會(huì)導(dǎo)致DA無(wú)法抵消TH刺激外周體感產(chǎn)生的興奮性、從而將外周感覺(jué)興奮信號(hào)傳送到感覺(jué)皮質(zhì)［3，4］，導(dǎo)致RLS癥狀出現(xiàn)或加重。本例患者也存在缺鐵的情況，整個(gè)病程中患者飲食及二便正常，第1次住院時(shí)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)缺鐵，第2次住院檢查發(fā)現(xiàn)患者存在缺鐵、貧血、甲狀腺激素及抗體水平異常，上述多種因素綜合一元論考慮為甲亢導(dǎo)致。缺鐵可能原因是甲亢所致高代謝狀態(tài)以及交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致胃腸對(duì)鐵吸收減少。我們?cè)谠摬±\斷甲亢初期使用補(bǔ)鐵及抑制甲狀腺素合成的治療方案，后續(xù)停用補(bǔ)鐵治療后患者RLS癥狀持續(xù)好轉(zhuǎn)，從而側(cè)面證明缺鐵是甲亢引起的、可導(dǎo)致甲亢及RLS病情復(fù)雜化，而控制甲亢后缺鐵及RLS癥狀均有改善。此外還有一些情況也會(huì)導(dǎo)致TH水平升高從而誘發(fā)或加重RLS，meta分析顯示妊娠早期、中期、晚期RLS患病率分別為8%、16%、22%［14］，可能部分原因是雌二醇水平逐漸升高，抑制CYP450同時(shí)增高甲狀腺結(jié)合球蛋白水平，導(dǎo)致TH水平升高從而間接引起RLS，因此與非孕期女性相比，孕婦中RLS患病率更高［5］。當(dāng)然也有報(bào)道指出甲狀腺功能減退也會(huì)導(dǎo)致RLS發(fā)生或加重［15］，眾所周知甲狀腺激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育中起到重要作用［16］，甲減會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元功能障礙從而產(chǎn)生RLS癥狀［15］。

總結(jié)本例患者是DA、TH軸與鐵元素之間的平衡狀態(tài)紊亂后出現(xiàn)RLS，甲亢可能是RLS的加重因素，糾正甲亢后RLS也會(huì)隨之好轉(zhuǎn)。該病例提示RLS病因眾多、涉及多種發(fā)病機(jī)制，我們需要重視RLS繼發(fā)性因素或加重因素。當(dāng)患者RLS癥狀逐漸加重時(shí)，我們要結(jié)合患者疾病演變過(guò)程及既往可疑檢查結(jié)果再次復(fù)查相關(guān)指標(biāo)明確是否存在其他因素導(dǎo)致RLS加重。Graves病屬于自身免疫性疾病，新型冠狀病毒感染人體后與TSH受體抗原或其他甲狀腺蛋白之間的分子模擬通過(guò)交叉反應(yīng)誘導(dǎo)自身免疫激活Graves?。?7］，從而加重了RLS。我們后續(xù)需要隨訪患者是否可以在甲亢控制的情況下繼續(xù)減量“普瑞巴林、普拉克索”。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：TDLL-第202402-06號(hào)），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馬旭霞負(fù)責(zé)病例收集、文獻(xiàn)收集、撰寫論文；尚丹清、任佳封負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、論文修改；程金湘、宿長(zhǎng)軍負(fù)責(zé)論文修改并最后定稿。