劉珊珊 ，莊紅艷 *

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院 藥事部，國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100088

2.首都醫(yī)科大學(xué)人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心，北京 100069

喹硫平屬新型抗精神病藥，可有效治療精神分裂癥，還可減輕精神分裂癥伴發(fā)的抑郁、焦慮和認(rèn)知缺陷等癥狀[1]。喹硫平與其他藥物的相互作用較少，臨床應(yīng)用安全性相對(duì)較高。隨著喹硫平在臨床應(yīng)用逐漸增多，其不良反應(yīng)的報(bào)道也日趨增多。喹硫平十分常見頭暈、困倦、口干等不良反應(yīng)[2-4]。喹硫平具有QT 間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，QT 間期延長(zhǎng)在特定條件下可引起間斷扭轉(zhuǎn)性室速，嚴(yán)重者發(fā)生室顫，甚至心源性猝死。服用喹硫平的患者中，如果存在心衰、心動(dòng)過緩、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能異常和低代謝狀態(tài)等危險(xiǎn)因素時(shí)，一定要密切關(guān)注心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，避免QT 間期延長(zhǎng)所致心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)的增加。本研究通過分析喹硫平致心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)報(bào)告，探討其特點(diǎn)和規(guī)律，為臨床合理使用新型抗精神病藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

查詢2014 年7 月—2023 年6 月通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院電子文檔、不良反應(yīng)上報(bào)軟件及不良事件上報(bào)系統(tǒng)形式收集到的藥品不良反應(yīng)報(bào)告，經(jīng)過復(fù)核信息無誤，并上報(bào)到國家不良反應(yīng)中心的報(bào)表，提取其中喹硫平致心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)報(bào)表121 份進(jìn)行分析。

表1 發(fā)生不良反應(yīng)患者的性別與年齡分布Table 1 Gender and age distribution of patients with adverse reactions

1.2 研究方法

篩選可疑藥物為喹硫平，相關(guān)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能、很可能的不良反應(yīng)。依據(jù)喹硫平的藥品說明書，查看患者的不良反應(yīng)，提取屬于心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)作為研究病例。分析患者的一般情況、原患疾病、藥品用法與劑量、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸描述等，討論喹硫平致心血管系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料

2.1.1 性別與年齡 121 例不良反應(yīng)報(bào)告中，男性患者46 例，女性患者為75 例。最小年齡者15 歲，年齡最大為67 歲?；颊吣挲g多集中在15～40 歲，占總不良反應(yīng)例數(shù)的66.1%，見表1。

2.1.2 原患疾病 原患疾病以雙相情感障礙為主，有51 例（占42.15%），其余還包括酒精依賴綜合征、伴有精神病性癥狀的重度抑郁發(fā)作、復(fù)發(fā)性抑郁障礙、精神分裂癥、精神障礙、器質(zhì)性精神病、躁狂發(fā)作等，見表2。

表2 發(fā)生不良反應(yīng)患者的原患疾病情況Table 2 Underlying disease of the patient with the adverse reaction

2.2 藥物治療情況

121 例患者服用的藥物發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，用藥劑量最小者為25 mg/d，其余患者用量也均在說明書推薦范圍內(nèi)，包括50、100、175、200、250、300、400 mg/d 等，用量在700 mg/d 及以上者僅有12 例，見表3。

表3 發(fā)生不良反應(yīng)患者的藥物劑量情況Table 3 Drug dosage in patients with adverse reactions

2.3 喹硫平所致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)情況

2.3.1 不良反應(yīng)的名稱 發(fā)生直立性低血壓的例數(shù)為52 例，其次還包括心動(dòng)過速34 例、QT 間期延長(zhǎng)11 例、高血壓7 例、心電圖異常6 例、心悸6 例和心區(qū)不適5 例，見表4。

表4 主要不良反應(yīng)Table 4 Major adverse reactions

2.3.2 不良反應(yīng)的潛伏期 喹硫平致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)總體上看，用藥至出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間，最短為1 d，最長(zhǎng)為35 d，見表5。

表5 主要不良反應(yīng)潛伏期Table 5 Latency of major adverse reactions

不同不良反應(yīng)的潛伏期不同，直立性低血壓平均在用藥8 d 后出現(xiàn)，心動(dòng)過速平均約在用藥7 d 后出現(xiàn)，QT 間期延長(zhǎng)約在用藥6 d 后出現(xiàn)。52 例出現(xiàn)直立性低血壓的患者中，51 例患者在服藥10 d 以內(nèi)出現(xiàn)癥狀。潛伏期最短的1 例患者于服藥次日出現(xiàn)低血壓癥狀。34 例患者出現(xiàn)心動(dòng)過速，其中服藥10 d 以內(nèi)出現(xiàn)癥狀的患者有23 例，另外11 例患者分別在服藥后11～14 d 時(shí)出現(xiàn)癥狀。

2.3.3 不良反應(yīng)主要臨床表現(xiàn) 直立性低血壓患者，收縮壓和舒張壓呈不同程度的降低。部分患者測(cè)量了發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)的血壓值，分別為血壓80 mmHg/50 mmHg（1 mmHg＝133 Pa）、80 mmHg/50 mmHg、70 mmHg/45 mmHg、50 mmHg/30 mmHg、90 mmHg/60 mmHg、100 mmHg/70 mmHg、90 mmHg/60 mmHg 等。34 例患者表現(xiàn)為心動(dòng)過速。部分患者測(cè)量了發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)的心率值，患者心率次數(shù)在102～120 次/min。

本研究中，7 例患者不良反應(yīng)表現(xiàn)為血壓升高，血壓升高在兒童和青少年中發(fā)生率高于成人。

2.3.4 不良反應(yīng)的報(bào)告類型 本研究中，喹硫平致直立性低血壓、心動(dòng)過速、QT 間期延長(zhǎng)、高血壓、心電圖異常、心悸和心區(qū)不適，均為已知的不良反應(yīng)。鄭漢峰等[5]報(bào)道了喹硫平致7 例老年高血壓患者體位性低血壓，將患者喹硫平劑量減至300 mg/d以下時(shí)，患者未再出現(xiàn)相關(guān)癥狀。張明等[6]報(bào)道了359 例喹硫平藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)研究情況，其中心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)包括低血壓伴心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速等。辛傳偉等[7]報(bào)道了1 例喹硫平致QT 間期延長(zhǎng)的病例，患者為83 歲男性，喹硫平逐漸加量的過程中，出現(xiàn)QT 間期延長(zhǎng)，其后在無明顯誘因的情況下，出現(xiàn)意識(shí)喪失、心跳呼吸消失等，給予搶救后患者心跳呼吸恢復(fù)，并給予維持血壓治療。

2.4 治療措施及轉(zhuǎn)歸

121 例患者出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)后，所有患者均及時(shí)處理并密切觀察情況。其中，出現(xiàn)直立性低血壓的患者中，停用喹硫平29 例，喹硫平減量者23例。部分患者換用其他抗精神病藥，如利培酮、奧氮平等。心動(dòng)過速的患者中，繼續(xù)服用喹硫平，并對(duì)癥治療者28 例；換用奧氮平者6 例。QT 間期延長(zhǎng)的11 例患者中，其中5 例換用利培酮等其他新型抗精神病藥，6 例將喹硫平減量。本研究中，喹硫平致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者經(jīng)停藥、換藥或?qū)ΠY處理，均好轉(zhuǎn)或痊愈。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)與原患疾病

原患疾病中，雙相情感障礙占比較大，為51 例。其次還包括復(fù)發(fā)性抑郁障礙、精神分裂癥等。喹硫平可以用于治療精神分裂癥等精神病性障礙，可用于急性發(fā)作期、恢復(fù)期和長(zhǎng)期預(yù)防復(fù)發(fā)的維持治療；還可以治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作、混合發(fā)作以及抑郁發(fā)作[8]。本研究中，雙相情感障礙患者占比偏大，可能與該病患病率較高有關(guān)，估計(jì)全球成年人中雙相情感障礙的患病率為1%～3%[9]。

3.2 不良反應(yīng)與用藥劑量

研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物的劑量越大，患者心律失常的發(fā)生率越高。對(duì)于年齡較大，病程較長(zhǎng)，長(zhǎng)期服藥，維持治療量較大的患者，在選擇藥物時(shí)，藥考慮藥物對(duì)心臟的作用，盡可能單一、小劑量服藥。臨床上醫(yī)生在選用喹硫平的過程中應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，老年患者更應(yīng)密切做好心電監(jiān)護(hù)，以防發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速。合并其它可能引起QT 間期延長(zhǎng)的因素，如低血鉀、低血鎂、心動(dòng)過緩、既往存在的心臟基本和藥物相互作用等[10]。

3.3 不良反應(yīng)作用機(jī)制

從作用機(jī)制上看，喹硫平對(duì)D2受體具有中度親和力，對(duì)D1、D4及M1受體親和力低，喹硫平對(duì)腎上腺素α1受體的拮抗，引起靜脈血管擴(kuò)張，可導(dǎo)致體位性低血壓發(fā)生[11]。喹硫平導(dǎo)致直立性低血壓效應(yīng)總體較輕。近年來，喹硫平致患者體位性低血壓多有報(bào)道。體位性低血壓易在開始的劑量增加過程中發(fā)生，有報(bào)道其發(fā)生率超過10%[5]。喹硫平導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)的機(jī)制，可能與阻斷鉀通道，使復(fù)極化延長(zhǎng)有關(guān)[12]。喹硫平抑制心肌細(xì)胞K+外流，延長(zhǎng)復(fù)極化時(shí)間，表現(xiàn)為QTc 間期延長(zhǎng)[13]。

抗精神病藥引起的心電圖改變，可能為藥物的奎尼丁樣作用、抗膽堿能作用、心肌復(fù)極化障礙的結(jié)果。氯氮平的抗膽堿能作用較強(qiáng)，氯氮平合用氯丙嗪易導(dǎo)致心律失常。因此，服用喹硫平時(shí)，建議避免合用氯氮平，或者必要時(shí)合用期間應(yīng)密切關(guān)注患者心電圖檢查情況，避免相關(guān)不良反應(yīng)。

3.4 不良反應(yīng)的作用特點(diǎn)

短期對(duì)照實(shí)驗(yàn)中所報(bào)道的最常見和最顯著的不良反應(yīng)包括頭暈、困倦，其中心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)直立性低血壓也屬于用藥早期常見和顯著的不良反應(yīng)。在治療的前幾周，與其他具有α-腎上腺素能阻斷作用的抗精神病藥物一樣，可能導(dǎo)致直立性低血壓（伴有頭暈），某些患者會(huì)有昏厥，這些事件更易發(fā)生于開始的劑量增加期。喹硫平引起直立性低血壓屬于較長(zhǎng)見的不良反應(yīng)，老年或體弱患者在這段時(shí)間需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。女性患者還應(yīng)該注意，服用喹硫平期間，不建議過度減肥節(jié)食，因攝入水鹽不足可能為發(fā)生體位性低血壓的高危因素。此外，發(fā)熱期間脫水也有可能造成體位性低血壓[13]。此外，具有心血管疾病病史的患者使用喹硫平時(shí)，劑量增加更應(yīng)緩慢。

4 結(jié)語

喹硫平是非典型抗精神病藥，為腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑，在精神分裂癥及雙相情感障礙的治療中發(fā)揮著重要的作用[14]。一般認(rèn)為該藥不良反應(yīng)較少而輕微。

此外，服用抗精神病藥時(shí)切忌盲目追求療效，忽視不良反應(yīng)。精神科不良反應(yīng)時(shí)常表現(xiàn)為情感或行為異常，因此應(yīng)注意區(qū)別，是原有的病狀加劇，還是不良反應(yīng)自身所造成的行為反常。決策不當(dāng)將影響選用藥物或劑量的增減問題。切忌追求療效，忽視了耐受性。患者耐受性差別極大，有許多嚴(yán)重的不良反應(yīng)與耐受性有關(guān)。醫(yī)生對(duì)此應(yīng)隨時(shí)有所察覺。建議中老年人在停藥后再次用藥時(shí)要從小劑量開始，以確保臨床用藥的安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突