周佳 ，譚湘萍 ，李潔娜 ，鄧燕紅 #（1.深圳市人民醫(yī)院/暨南大學第二臨床醫(yī)學院/南方科技大學第一附屬醫(yī)院藥學部，廣東 深圳 51800；.廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院藥學部/廣東省產(chǎn)科重大疾病重點實驗室，廣州 510150）

頭孢他啶阿維巴坦鈉（ceftazidime and avibactam sodium，CZA-AVI）是一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑，分別于2015年2月與2019年5月獲美國FDA和我國國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于治療由多重耐藥或泛耐藥革蘭氏陰性菌引起的復雜性腹腔內(nèi)感染、醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)肺炎、復雜性尿路感染[1]。CZAAVI的臨床安全性良好，常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、頭痛頭暈和轉(zhuǎn)氨酶升高等，嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率低[2]，藥品說明書中注意事項提到接受頭孢他啶治療的患者有癲癇發(fā)作、腦病、昏迷和肌陣攣的報道[1]。CZAAVI作為一種新型酶抑制劑復方制劑，上市時間短，目前關(guān)于其神經(jīng)系統(tǒng)毒性的報道不多。本文報道了臨床藥師參與1例重癥肺炎患者使用CZA-AVI期間出現(xiàn)四肢陣發(fā)性痙攣的藥學監(jiān)護全過程，鑒別、分析并總結(jié)了抗菌藥物導致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的臨床表現(xiàn)、危險因素及處理方法等，為臨床合理安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男性，83歲，身高176 cm，體重70 kg，因“反復咳嗽、氣促20余年，再發(fā)1個月，加重3 d”于2022年4月30日就診于廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院（以下簡稱“我院”）呼吸與危重癥醫(yī)學科?；颊哂屑韧哐獕菏?0余年，規(guī)律服用降壓藥，控制尚可；冠心病史40余年，用藥情況不詳；慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）史20余年，長期規(guī)律用藥，控制尚可；否認糖尿病等其他慢病史?；颊?個月余前因“咳嗽、氣促加重伴嗜睡”于外院治療，予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣、抗感染、化痰解痙等對癥治療后癥狀較前好轉(zhuǎn)；近3 d病情出現(xiàn)惡化，為求進一步治療轉(zhuǎn)入我院。入院時，患者呈昏迷狀態(tài)，口唇紫紺，呼吸急促，雙肺聞及大量濕啰音，體溫38.3 ℃，醫(yī)師予小劑量多巴胺維持血壓至102/60 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），脈搏110次/min，呼吸24次/min，外周血氧飽和度52%（10 L/min鼻導管吸氧）。

入院后輔助檢查：血常規(guī)示白細胞（white blood cell，WBC）12.15×109L－1，中性粒細胞10.34×109L－1，中性粒細胞百分數(shù)（neutrophil ratio，N%）85.00%，紅細胞3.48×1012L－1，血紅蛋白107.00 g/L，血小板155.00×109L－1；感染指標示降鈣素原（procalcitonin，PCT）2.04 ng/mL，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）137.35 mg/L；生化指標示尿素（blood urea nitrogen，BUN）11.34 mmol/L，血肌酐（serum creatinine，SCr）170 μmol/L；肝功能、凝血功能尚可。肺部胸片示雙肺水腫合并炎癥可能，雙肺肺氣腫，多發(fā)肺大泡，雙側(cè)少量胸腔積液。

入院初步診斷：（1）重癥肺炎；（2）Ⅱ型呼吸衰竭；（3）感染性休克；（4）肺性腦?。唬?）COPD。

2 主要治療經(jīng)過

入院后，醫(yī)師立即予經(jīng)鼻氣管插管改善通氣及氧合，行纖支鏡檢查+吸痰術(shù)，行右頸內(nèi)靜脈穿刺開放靜脈通道。入院前，外院痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果示耐碳青霉烯的銅綠假單胞菌（carbapenem-resistantPseudomonasaeruginosa，CRPA），對哌拉西林他唑巴坦和阿米卡星敏感，醫(yī)師予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，q8 h+硫酸阿米卡星注射液0.4 g，qd，靜脈滴注抗感染治療，同時予鹽酸氨溴索口服溶液和孟魯司特鈉片化痰平喘等對癥支持治療。

2022年5月3日患者體溫熱峰38.4 ℃，尿量2 000 mL。5月4日（入院第5天），患者呈嗜睡狀態(tài)，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分9T分（因插管無法測試言語的患者在評分后加“T”作為標記）（E3VTM6：E為睜眼反應(yīng)，V為語言反應(yīng)，M為肢體運動，數(shù)字代表每一項測試的評分），經(jīng)鼻氣管插管接呼吸機輔助通氣，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音。血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC 8.89×109L－1，N% 82.10%；感染指標檢查示PCT 2.61 ng/mL；生化指標檢查示BUN 24.65 mmol/L，SCr 483 μmol/L（較前日明顯升高）?；颊吆粑?、氧合及循環(huán)較前好轉(zhuǎn)，但仍有反復低熱。臨床藥師考慮SCr升高可能與使用阿米卡星有關(guān)，建議停用阿米卡星，待痰培養(yǎng)結(jié)果檢出后再調(diào)整抗感染方案，醫(yī)師予以采納。

2022年5月6日（入院第7天），患者呈嗜睡狀態(tài)，GCS評分8T分（E3VTM5），經(jīng)鼻氣管插管接呼吸機輔助通氣。入院時患者的肺泡灌洗液培養(yǎng)為耐碳青霉烯的大腸埃希菌（carbapenem-resistantEscherichiacoli，CRECO），其只對替加環(huán)素、黏菌素敏感；而CRPA只對阿米卡星、黏菌素、CZA-AVI敏感。咽拭子篩查示耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）。醫(yī)師考慮該患者為老年男性，病程急，且有COPD病史，可能的致病菌為CRPA、CRECO、CRKP。經(jīng)哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星抗感染治療6 d，但PCT略有上升，近日仍反復低熱，抗感染效果欠佳，結(jié)合肺泡灌洗液培養(yǎng)的藥敏結(jié)果，醫(yī)師停用哌拉西林他唑巴坦，改予注射用CZA-AVI 2.5 g，qd，靜脈滴注+注射用多黏菌素B 50萬單位，q12 h（首劑100萬單位），靜脈滴注+注射用多黏菌素B 25萬單位，q12 h，霧化吸入抗感染治療。

2022年5月11日（入院第12天），患者呈昏睡狀態(tài)，GCS評分6T分（E2VTM4），經(jīng)鼻氣管插管接呼吸機輔助通氣。血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC 12.19×109L－1，N% 73.80%；感染指標檢查示PCT 0.86 ng/mL；生化檢查示BUN 22.22 mmol/L，SCr 422 μmol/L。2日前的肺泡灌洗液培養(yǎng)為CRECO，其對替加環(huán)素、CZA-AVI、黏菌素敏感；CRPA對阿米卡星、CZA-AVI、黏菌素敏感。1日前的痰液培養(yǎng)為CRKP，其對替加環(huán)素、CZA-AVI、黏菌素敏感；CRPA對阿米卡星、CZA-AVI、黏菌素敏感?；颊呓諢岱褰抵?8 ℃以下；雙肺可聞及濕啰音，右側(cè)有所減少。但前一日起患者神志較前變差，呈譫妄狀態(tài)，四肢反復出現(xiàn)不自主痙攣，因患者短時間無脫離呼吸機的指征，醫(yī)師行氣管切開術(shù)。臨床醫(yī)師請臨床藥師會診判斷患者四肢痙攣是否與藥物有關(guān)。臨床藥師查閱患者近期使用的所有藥物、詢問病史、綜合分析患者病情及細菌培養(yǎng)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)可疑藥物較多，其中多黏菌素B、CZAAVI可疑性最大。因患者出現(xiàn)的四肢痙攣在使用多黏菌素B之后發(fā)生，故臨床藥師建議先停用多黏菌素B，暫繼續(xù)使用CZA-AVI抗感染治療，并建議CZA-AVI劑量減至1.25 g，qd和停用非必需的孟魯司特鈉，此外需排除患者缺血缺氧性腦病引起的癲癇發(fā)作。醫(yī)師接受停用多黏菌素B和孟魯司特鈉的意見，但考慮患者目前感染嚴重，未采納CZA-AVI減量的建議。

2022年5月15日（入院第16天），患者仍呈昏睡狀態(tài)，GCS評分6T分（E2VTM4），氣管切開接呼吸機輔助通氣。血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC 9.27×109L－1，N% 77.10%；感染指標檢查示PCT 0.63 ng/mL；生化指標檢查示BUN 28.44 mmol/L，SCr 407 μmol/L。停用多黏菌素B后2 d，患者四肢痙攣發(fā)作頻率和持續(xù)時間略有減少，但近2 d患者四肢痙攣發(fā)作又進行性加重，醫(yī)師再次請臨床藥師會診。臨床藥師考慮多黏菌素B的半衰期為9～11.5 h（腎功能不全者可能會延長），孟魯司特鈉的半衰期為2.5～5 h，多黏菌素B和孟魯司特鈉已停用4 d，理論上兩藥在患者體內(nèi)已基本清除，但患者四肢痙攣仍未緩解，神志較前變差，頭顱CT未見異常，不排除為CZA-AVI導致的神經(jīng)毒性，遂建議停用CZA-AVI，醫(yī)師予以采納。

2022年5月17日（入院第18天，停用CZA-AVI第2天），患者神志較前好轉(zhuǎn)，能喚醒，GCS評分為8T分（E3VTM5），四肢痙攣發(fā)作頻率和持續(xù)時間較前明顯減少；5月18日動態(tài)腦電圖檢查示未見癲癇樣異常放電，醫(yī)師考慮為藥物作用腦電波，現(xiàn)已停用可疑藥物，待進一步觀察。血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC 10.94×109L－1，N%79.50%；感染指標檢查示PCT 0.65 ng/mL；生化指標檢查示BUN 23.59 mmol/L，SCr 273 μmol/L。

2022年5月22日（入院第23天，停用CZA-AVI第7天），患者偶有四肢不自主運動，GCS評分為10T分（E4VTM6）。血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC 10.14×109L－1，N%77.30%；感染指標檢查示CRP 47.94 mg/L，PCT 0.38 ng/mL；生化指標檢查示BUN 15.63 mmol/L，SCr 234 μmol/L；肝功能、凝血功能正常。停用CZA-AVI后，患者神志逐漸好轉(zhuǎn)，感染指標逐漸下降，病情好轉(zhuǎn)。家屬于當日要求轉(zhuǎn)社區(qū)醫(yī)院繼續(xù)治療，醫(yī)師予以辦理轉(zhuǎn)院?；颊咦≡浩陂g使用的主要藥物與不良反應(yīng)發(fā)生的時間關(guān)系如圖1所示。

圖1 患者住院期間用藥與不良反應(yīng)發(fā)生的時間關(guān)系

3 分析與討論

3.1 患者四肢陣發(fā)性痙攣與CZA-AVI的相關(guān)性分析

本研究中，該患者從入院第10天起出現(xiàn)四肢陣發(fā)性痙攣，與該不良反應(yīng)的發(fā)生有時間相關(guān)性的藥物有異丙托溴銨、左沙丁胺醇、呋塞米、重組人腦利鈉肽、孟魯司特鈉、多烯磷脂酰膽堿、CZA-AVI、多黏菌素B。藥品說明書記載或文獻報道可引發(fā)肌肉痙攣或強直不良反應(yīng)的藥物有異丙托溴銨、左沙丁胺醇、孟魯司特、呋塞米、CZA-AVI、多黏菌素B[3―6]。因患者既往使用過異丙托溴銨、左沙丁胺醇、孟魯司特鈉、呋塞米，均未發(fā)生痙攣相關(guān)不良反應(yīng)，故臨床藥師認為上述藥物與四肢陣發(fā)性痙攣的相關(guān)性較小。該患者四肢陣發(fā)性痙攣發(fā)生在輸注多黏菌素B后，不排除與多黏菌素B相關(guān)，故臨床藥師建議暫先停用多黏菌素B，CZA-AVI劑量減半。但由于該患者合用了多種可導致肌肉痙攣的藥物，不良反應(yīng)的發(fā)生風險增加，故臨床藥師建議盡可能停用目前非必需的孟魯司特鈉。醫(yī)師綜合分析患者病情和治療需要，同意停用多黏菌素B和孟魯司特鈉，但未采納CZA-AVI減量的建議，同時予丙戊酸鈉和地西泮控制痙攣。

在停用多黏菌素B和孟魯司特鈉后第4天，患者四肢陣發(fā)性痙攣仍未好轉(zhuǎn)，鑒于該患者既往無癲癇病史，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，頭顱CT檢查未見異常，無肝性腦病，且自身免疫性腦炎檢查為陰性，電解質(zhì)紊亂已糾正，故臨床藥師認為需進一步排查藥物相關(guān)不良反應(yīng)。由于CZA-AVI的藥品說明書和相關(guān)文獻均指出其可導致神經(jīng)系統(tǒng)毒性，且該藥主要通過腎臟清除，需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用量[6]。臨床藥師根據(jù)患者最近一次（5月11日）SCr（422 μmol/L）估算得肌酐清除率為10～15 mL/min，參考藥品說明書推薦劑量應(yīng)為0.94 g，qd，靜脈滴注。但有文獻指出，當患者肌酐清除率為10～30 mL/min時，CZA-AVI劑量降為0.94 g，q12 h，靜脈滴注[6]。醫(yī)師考慮患者感染程度較重，繼續(xù)予CZA-AVI 2.5 g，qd，靜脈滴注抗感染治療。在使用CZA-AVI期間，患者SCr（正常值：44～111 μmol/L）一直較高，停用后2 d（入院第18天）SCr降至273 μmol/L，四肢陣發(fā)性痙攣的發(fā)作頻率和持續(xù)時間較前明顯減少，神志較前好轉(zhuǎn)；停用第5天，患者偶見四肢輕微收縮運動。由此，臨床藥師推測患者在使用CZA-AVI期間的SCr較高，藥物代謝減慢，血藥濃度升高，進而導致CZA-AVI進入腦脊液的藥物濃度增加，最終引發(fā)了四肢陣發(fā)性痙攣發(fā)作和神志變差。根據(jù)Naranjo’s不良反應(yīng)評估量表[7]，該患者的四肢陣發(fā)性痙攣與多黏菌素B、孟魯司特鈉的相關(guān)性評分均為2分，與CZA-AVI的相關(guān)性評分為5分，因此患者四肢陣發(fā)性痙攣與多黏菌素B、孟魯司特鈉的相關(guān)性為“可能”，與CZA-AVI的相關(guān)性為“很可能”。

3.2 CZA-AVI致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的文獻回顧分析

目前，關(guān)于頭孢他啶導致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的國內(nèi)外報道較多[8―11]，CZA-AVI藥品說明書中神經(jīng)系統(tǒng)常見的不良反應(yīng)為頭痛、頭暈，注意事項中提到接受頭孢他啶治療的患者有癲癇發(fā)作、腦病、昏迷的報道[1]，但關(guān)于CZAAVI復方制劑導致的神經(jīng)系統(tǒng)毒性報道不多?；诿绹涣挤磻?yīng)報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)DA-FEARS）的數(shù)據(jù)挖掘，提示CZA-AVI與神經(jīng)系統(tǒng)毒性存在很強的相關(guān)性[12―14]。2021年Gatti等[12]研究發(fā)現(xiàn)，使用標準或較高劑量的CZA-AVI均可引起嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，主要表現(xiàn)為頭孢類抗生素腦病和精神狀態(tài)改變。2022年一項關(guān)于CZA-AVI的不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，CZA-AVI致神經(jīng)系統(tǒng)不良事件比例高達15.62%，且與美羅培南、頭孢他啶、頭孢曲松相比，具有更強的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件信號[13]。另有一項研究也表明，與頭孢他啶相比，CAZ-AVI致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生風險更高，主要風險信號為腦病和癲癇[14]，提示阿維巴坦可能增加頭孢他啶的神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生風險。此外，2021年P(guān)ingue等[15]報道了1例腎功能正常患者在使用推薦劑量的CZA-AVI后，出現(xiàn)了局灶性癲癇發(fā)作和進行性意識障礙，腦磁共振成像示腦膜炎病變；停用CZAAVI 2 d后，患者意識和身體反應(yīng)性大大改善；停用2周后，腦CT示腦膜受累消退。由上可知，使用標準或較高劑量的CAZ-AVI均可能會增加神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生的風險，故臨床在使用CAZ-AVI時需謹慎。

3.3 CZA-AVI致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的機制、危險因素及其處理

CZA-AVI致神經(jīng)系統(tǒng)毒性可能與頭孢他啶相關(guān)，頭孢菌素誘導神經(jīng)系統(tǒng)毒性的機制可能與腦脊液中高濃度的頭孢菌素抑制γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）與其受體結(jié)合，抑制中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和運輸，同時抑制中樞神經(jīng)細胞鈉-鉀泵，使靜息膜電位降低，導致中樞毒性反應(yīng)，常見癥狀為異常運動，如肌陣攣、震顫和腦炎等[10]。

現(xiàn)有研究指出，頭孢菌素誘導的神經(jīng)系統(tǒng)毒性的主要危險因素有給藥劑量過大、腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高齡，其他潛在因素包括蛋白結(jié)合率低、肝功能不全、合并使用腎毒性或促驚厥藥物、經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥等[10，13，16]；主要機制是通過影響抗菌藥物的藥代動力學參數(shù)變化，如腎功能不全患者，由于積累的有毒有機酸競爭性抑制頭孢菌素從腦脊液到血液的主動轉(zhuǎn)運，使腦脊液中頭孢菌素血藥濃度過高，從而導致神經(jīng)毒性的發(fā)生[17]。高齡是腎功能下降的危險因素[18]，當CAZ-AVI用于腎功能減退的老年人（尤其是用藥療程較長的老年患者）時，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的風險增加。因此，若患者合并有上述危險因素時，需警惕CZA-AVI致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生，同時密切監(jiān)測患者的肌酐清除率并及時調(diào)整用藥劑量。

目前研究發(fā)現(xiàn)，CAZ-AVI導致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的中位發(fā)病時間為6～7 d[15，19]。常規(guī)處理方法為：首先停用致病藥物，癥狀通常在停用后可消退，其消退的中位時間約為4 d[9，20]；同時可使用GABA激動劑（如苯巴比妥類、巴比妥類藥物）對癥治療，若出現(xiàn)難治性癥狀時，則可使用腎臟替代治療以加快藥物清除[10]。

3.4 藥物致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥學監(jiān)護

在臨床工作中，臨床藥師不僅要熟悉藥物的用法用量、常見的不良反應(yīng)、藥物間的相互作用，還需要識別各類不良反應(yīng)發(fā)生的高危因素、具體表現(xiàn)及其處理方式等。本研究中，臨床藥師查閱大量資料，匯總了常見的具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、四環(huán)素類等[21―23]，詳見表1。熟悉每類抗菌藥物致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的表現(xiàn)、癥狀出現(xiàn)時間、危險因素及處理方式等，對于臨床藥師快速識別和糾正藥物導致的神經(jīng)系統(tǒng)毒性非常重要，可為臨床治療提供合理建議。

表1 具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性的常見抗菌藥物的藥學監(jiān)護

在藥物相互作用方面，本研究中該患者同時使用了多種具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物，增加了不良反應(yīng)發(fā)生的風險。此外，呋塞米還可增加頭孢他啶等抗菌藥物的藥-時曲線下面積，雖沒有足夠的證據(jù)支持抗菌藥物在與袢利尿劑合用時需改變標準劑量[24]，但臨床需密切監(jiān)測患者的腎功能及其可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

血藥濃度監(jiān)測對于評估療效和預(yù)防不良反應(yīng)具有重要的作用。2020年歐洲重癥醫(yī)學會等建議對接受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療的危重患者進行常規(guī)藥物濃度監(jiān)測，對于嚴重感染者建議將血藥濃度增加至2～5倍最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）（即游離血藥濃度高于2～5倍MIC的時間占給藥間隔時間的40%～100%）[25]。同時也有研究數(shù)據(jù)表明，β-內(nèi)酰胺類藥物血藥濃度的增加與其神經(jīng)毒性相關(guān)，當頭孢他啶谷濃度/MIC＞8（或血藥濃度＞64 mg/L）時可增加其神經(jīng)毒性的暴露風險[26]。因此，在醫(yī)療條件允許的情況下，建議臨床監(jiān)測CAZ-AVI的血藥濃度。

4 結(jié)語

本研究中，該患者為高齡男性，且具有急性腎功能不全、未完全根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥劑量、合并使用多種具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性或腎毒性藥物的特點，在使用CZA-AVI第6天后出現(xiàn)四肢陣發(fā)性痙攣和神志轉(zhuǎn)差，停用CZA-AVI第2天，四肢陣發(fā)性痙攣發(fā)生的持續(xù)時間和頻率較前減少、神志較前好轉(zhuǎn)，停用第5天后癥狀幾乎消失。建議在臨床使用CZA-AVI時，需警惕該藥所致的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，尤其是對于高齡、腎功能不全、合并使用具有神經(jīng)毒性或腎毒性的藥物、具有神經(jīng)精神病史等高危因素的患者。同時需提醒醫(yī)師盡量避免聯(lián)合使用多種具有神經(jīng)毒性、腎毒性的抗菌藥物，若確需使用，需根據(jù)患者的腎功能制定個體化用藥方案，并密切監(jiān)測藥物的血藥濃度及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。