葉敏娟 李靜 陳梓菲 何俊賢 陳利發(fā) 張宇

作者單位：510630? ?廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科（葉敏娟，陳梓菲，何俊賢，陳利發(fā)，張宇）；518047? ?深圳，深圳市婦幼保健院婦科（李靜）

通信作者：張宇，E-mail： zhangyu6@mail.sysu.edu.cn

【摘要】目的 對比分析宮頸腺癌與宮頸鱗狀細胞癌患者的宮頸癌篩查史特點，初步評價宮頸癌篩查方案對宮頸腺癌癌前病變的篩查效力。方法 回顧性分析117例宮頸腺癌和712例宮頸鱗狀細胞癌患者的臨床資料，對比2組不同病理類型宮頸癌患者在既往宮頸癌篩查史上的差異。結(jié)果 宮頸腺癌患者曾參與宮頸癌篩查的比例為24.5%，高于宮頸鱗狀細胞癌患者的6.8%（P < 0.001），且宮頸腺癌患者進行規(guī)范或高于規(guī)范頻次篩查的比例為18.4%，高于宮頸鱗狀細胞癌患者的2.8%（P < 0.001）。宮頸鱗狀細胞癌患者由于癥狀就診的比例為91.6%高于宮頸腺癌患者的79.1%（P < 0.001），早期宮頸腺癌患者中因?qū)m頸篩查結(jié)果異常就診的比例為24.6%，高于早期宮頸鱗狀細胞癌患者的11.1%（P = 0.004），宮頸腺癌中早期患者因篩查結(jié)果異常就診的比例為24.6%，高于晚期患者的4.0%（P = 0.022）。結(jié)論 宮頸癌篩查方案對宮頸鱗狀細胞癌的癌前病變篩查效力較高，對宮頸腺癌的癌前病變篩查效力較低，但有助于宮頸腺癌早期病例的診斷，因此應(yīng)重視宮頸癌篩查，宮頸癌篩查方案有待進一步優(yōu)化。

【關(guān)鍵詞】宮頸腺癌；宮頸鱗狀細胞癌；宮頸癌篩查；癌前病變

Comparison of characteristics of cervical cancer screening history between cervical adenocarcinoma and cervical squamous cell carcinoma Ye Minjuan△， Li Jing， Chen Zifei， He Junxian， Chen Lifa， Zhang Yu.△Department of Gynecology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author： Zhang Yu， E-mail： zhangyu6@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Objective To comparatively analyze the characteristics of cervical cancer screening history between patients with cervical adenocarcinoma and cervical squamous cell carcinoma， and to preliminarily evaluate the efficacy of cervical cancer screening for precancerous lesions of cervical adenocarcinoma. Methods Clinical data of 117 patients with cervical adenocarcinoma and 712 patients with cervical squamous cell carcinoma were retrospectively analyzed， and the differences in cervical cancer screening history were statistically analyzed between two groups. Results The proportion of cervical adenocarcinoma patients receiving cervical cancer screening was 24.5%， significantly higher than 6.8% of those with cervical squamous cell carcinoma （P < 0.001）. The proportion of cervical adenocarcinoma patients receiving regular screening or above was 18.4%， significantly higher than 2.8% of those with cervical squamous cell carcinoma （P < 0.001）. The proportion of symptom-detected cervical squamous cell carcinoma was 91.6%， significantly higher than 79.1% of their counterparts with cervical adenocarcinoma cell carcinoma （P < 0.001）. The proportion of screening-detected stageⅠ-ⅡA cervical adenocarcinoma was 24.6%， significantly higher than 11.1% of those with screening-detected stage Ⅰ-ⅡA? cervical squamous cell carcinoma （P = 0.004）. The proportion of screening-detected stageⅠ-ⅡA cervical adenocarcinoma was 24.6%， significantly higher than 4.0% of those with screening-detected stageⅡB-Ⅳ cervical adenocarcinoma （P = 0.022）. Conclusions Current cervical cancer screening regimen yields higher efficacy for precancerous lesions of cervical squamous cell carcinoma compared with cervical adenocarcinoma. However， it still contributes to the diagnosis of early cervical adenocarcinoma. Therefore， extensive attention should be paid to cervical cancer screening. Cervical cancer screening regimen remains to be further optimized.

【Key words】Cervical adenocarcinoma； Cervical squamous cell carcinoma； Cervical cancer screening； Precancerous lesion

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，在全球女性惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率均排在第四位，占女性全身惡性腫瘤的6.5%［1］。2020年，我國新發(fā)宮頸癌109 741例，死亡59 020例［1］。高危型人乳頭狀瘤病毒（HR-HPV）的持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌的重要原因［2］。在過去的數(shù)十年間，隨著以HPV病毒學(xué)篩查和宮頸細胞學(xué)篩查為基礎(chǔ)的宮頸癌三階梯式篩查逐步普及，以及HPV疫苗在發(fā)達國家的聯(lián)合推廣應(yīng)用，發(fā)達國家的宮頸癌發(fā)病率明顯下降［3］。然而，近年來相關(guān)研究卻顯示，宮頸癌發(fā)病率的減少主要歸因于宮頸鱗狀細胞癌（SCC）的減少，世界范圍內(nèi)宮頸腺癌（AC）的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢［4-5］。自20世紀70年代以來，AC的發(fā)病比例由5%上升至10%～25%［5-6］。AC是發(fā)病率僅次于SCC的宮頸癌病理亞型，流行病學(xué)研究提示其預(yù)后較SCC差［7］。宮頸癌篩查作為宮頸癌的二級預(yù)防手段，對降低宮頸癌發(fā)病率具有重要意義［8］。AC發(fā)病率逐漸上升，提示目前的宮頸癌篩查對AC和SCC的癌前病變篩查效力可能存在差異，而目前尚無相關(guān)研究證據(jù)。為此，本研究擬通過臨床資料回顧性研究，對AC和SCC的宮頸癌篩查史特點進行比較分析，初步探討目前的宮頸癌篩查對AC的癌前病變篩查效力，為將來進行前瞻性研究提供更好的證據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

選擇2010年1月至2021年2月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科收治的117例AC和712例SCC患者的病例資料，通過電子病歷查詢、個案調(diào)查及電話隨訪收集資料。納入標準：經(jīng)病理活組織檢查（活檢）確診為AC或SCC的初治患者。排除標準：其他病理類型宮頸癌（其他病理類型占比較小，納入研究可比性較差，因此本研究僅納入鱗癌和腺癌）、宮頸原位癌、陰道殘端癌及由其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移至宮頸的患者。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（批件號：中大附三醫(yī)院論II 2024-105-01），所有患者均已簽署知情同意書。

二、研究方法

根據(jù)2014年WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤病理分類標準將納入研究的宮頸癌患者分為AC組和SCC組。未接受宮頸錐切術(shù)者以宮頸活檢病理結(jié)果進行分組；已接受錐切未進行手術(shù)者以錐切術(shù)后病理結(jié)果進行分組；已接受錐切術(shù)并后續(xù)進行手術(shù)治療患者以術(shù)后病理結(jié)果分組。比較AC組與SCC組在一般資料（發(fā)病年齡、教育水平、腫瘤分期、HPV感染情況）、首診原因、宮頸癌篩查史的差異。所有宮頸癌患者的腫瘤分期均采用FIGO 2018標準，根據(jù)我國2017年《子宮頸癌綜合防控指南》中建議的宮頸癌篩查時間間隔對宮頸癌患者的篩查史進行分組（圖1）。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。定量資料采用描述，組間比較采用t檢驗。定性資料采用率或構(gòu)成比描述，組間比較采用χ 2檢驗。α=0.05。

結(jié)果

一、AC組與SCC組患者的臨床特征比較

與SCC組患者相比，AC組患者的發(fā)病年齡較低，文化程度位于大學(xué)及以上水平的患者、因篩查結(jié)果異常就診的患者、早期（Ⅰ～ⅡA期）患者比例較高，HPV陽性率較低（P均< 0.05）。見表1。

二、不同腫瘤分期的AC和SCC組患者宮頸癌篩查史分析

有篩查史數(shù)據(jù)的宮頸癌患者共300例，其中AC 49例（早期30例，中晚期19例），SCC 251例（早期167例，中晚期84例）。AC患者曾參與宮頸癌篩查的比例（12/49，24.5%）高于SCC患者（17/251，6.8%），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2=14.737，P < 0.001）。規(guī)范篩查及以上（即高于規(guī)范篩查和規(guī)范篩查）的AC患者比例（9/49，18.4%）高于SCC患者（7/251，2.8%），組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2=19.706，P < 0.001）。早期AC患者中規(guī)范篩查及以上的比例（7/30，23.3%）高于早期SCC患者（7/167，4.2%），中晚期AC患者中規(guī)范篩查及以上的比例（2/19，10.5%）高于中晚期SCC患者（0/84，0.0%），組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2=14.115，P < 0.001；χ 2=9.017，P = 0.003）。見圖2。

三、不同腫瘤分期的AC和SCC患者首診原因分析

AC患者86例，其中早期（Ⅰ～ⅡA期）61例，中晚期（ⅡB～Ⅳ期）25例；SCC患者559例，其中早期316例，中晚期243例。SCC患者由于癥狀就診的比例（512/559，91.6%）高于AC患者（68/86，79.1%），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2=12.897，P < 0.001）。在早期宮頸癌患者中，AC患者因?qū)m頸篩查結(jié)果異常就診的比例（15/61，24.6%）高于SCC患者（35/316，11.1%），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2=8.117，P = 0.004）。在AC患者中，早期患者因篩查結(jié)果異常就診的比例（15/61，24.6%）高于中晚期患者（1/25，4.0%），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2=5.227，P = 0.022）；在SCC患者中，早期和中晚期患者因篩查結(jié)果異常就診的比例分別為11.1%和2.9%（35/316，7/243），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2=13.277，P < 0.001）。因篩查異常就診的比例在中晚期AC（1/25，4.0%）與中晚期SCC（7/243，2.9%）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2=

0.098，P = 0.754）。見圖3。

四、統(tǒng)計功效

根據(jù)結(jié)果中AC與SCC的篩查史特點各項比例對統(tǒng)計功效（power）進行確認，4個比例差異的統(tǒng)計功效依序為0.97、0.99、0.96、0.85，均高于預(yù)期的0.80，表明本研究的樣本量充足。

討論

宮頸癌從HPV感染發(fā)展到宮頸癌需要數(shù)年至數(shù)十年的時間。根據(jù)《WHO（2014）女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》定義，高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）和宮頸原位腺癌（AIS）分別是SCC和AC的癌前病變。宮頸癌篩查作為宮頸癌的二級預(yù)防手段，其目的是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療宮頸癌前病變，從而達到降低宮頸癌發(fā)病率的目的。

宮頸癌是一個進行性發(fā)展的連續(xù)疾病譜過程［9］。規(guī)范進行宮頸癌篩查的人群多能在宮頸篩查過程中及時篩查出HSIL并獲得醫(yī)療干預(yù)，避免疾病持續(xù)進展為SCC的嚴重后果，從而降低SCC的發(fā)病率。本研究顯示，在癌癥確診前進行了規(guī)范甚至高于規(guī)范頻次篩查的AC患者比例高于SCC患者。由此推測，當(dāng)前的宮頸癌篩查手段對AC的癌前病變篩查效力低于SCC。對于患有AIS的人群來說，由于宮頸癌篩查對AIS的檢出效力并不高，規(guī)范進行宮頸癌篩查的這一部分人群罹患AC的風(fēng)險并未能有效地降低。2020年的一項研究顯示，與從未接受過篩查的女性相比，在近兩個篩查時間段中均獲得正常結(jié)果的女性患SCC的風(fēng)險可以降低89%，但患AC的風(fēng)險卻僅降低60%［10］。

本研究還顯示，因?qū)m頸癌篩查結(jié)果異常就診的宮頸癌患者的腫瘤分期早于因出現(xiàn)癥狀（包括出現(xiàn)陰道流血、陰道流液或其他癥狀）而就診的宮頸癌患者，宮頸癌患者的腫瘤分期與患者的首診原因密切相關(guān)，該結(jié)果亦得到相關(guān)研究支持［10］，而這種分期下降的現(xiàn)象可能與患者的宮頸癌篩查史相關(guān)。在本研究中， SCC患者因癥狀就診的比例高于AC患者，AC患者因篩查結(jié)果異常就診的比例高于SCC患者。早期AC占所有AC的比例高于早期SCC占所有SCC的比例。而發(fā)生此現(xiàn)象的可能原因是該部分SCC人群年齡較大、教育水平較低，健康意識相對淡薄，多為不規(guī)范進行宮頸癌篩查或從未進行宮頸癌篩查的人群，當(dāng)其因出現(xiàn)臨床癥狀而就診時，病情多已進展為癌癥中晚期，因此SCC中晚期比例較AC者多，且多為因癥狀就診；而本研究中的AC患者具有較高的教育水平和更強的健康意識，其在癌癥確診前有規(guī)范甚至高于規(guī)范頻次的宮頸癌篩查史，盡管既往可能更多地獲得陰性的篩查結(jié)果，篩查頻率也高于指南所推薦次數(shù)，但當(dāng)她們因篩查結(jié)果異常而就診時，已非癌前病變，而是較早期的AC。以上結(jié)果提示，盡管當(dāng)前的宮頸癌篩查方案對AC的癌前病變篩查效力低于SCC，但規(guī)范進行宮頸癌篩查仍然是提高AC的早期診斷率的有效方法。

現(xiàn)今對AC的研究越來越多，但AC的病因及發(fā)病機制尚未明確。根據(jù)目前的研究進展，AC的致病病因除了長期持續(xù)的HR-HPV感染外，還包括表觀遺傳變異和細胞突變及細胞凋亡等分子生物學(xué)因素、慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的腫瘤微環(huán)境改變、個體異質(zhì)性等［11］。本研究顯示，AC的HPV陽性率低于SCC，這是宮頸癌篩查對AC癌前病變的篩查效力較低的原因之一［12］。其次，有研究者認為，AC在細胞學(xué)篩查中靈敏度較低可能是由于病灶發(fā)生于宮頸鱗-柱狀交界處的深部，因此取樣器難以獲得病變細胞；而SIL及SCC好發(fā)于宮頸鱗-柱狀交界處，位置更為表淺，取樣器在此處更容易獲得異常樣本。此外，即使臨床醫(yī)師進行宮頸細胞學(xué)篩查取樣時能夠得到足量細胞，病理醫(yī)師對腺癌細胞的診斷依然具有挑戰(zhàn)性。病理醫(yī)師對宮頸細胞學(xué)篩查結(jié)果的判讀依賴于細胞的形態(tài)學(xué)、大小、核分裂等特點，但AC的原位腺癌甚至更早的癌前病變，特別是早期腺癌細胞核的異質(zhì)性改變不如SCC明顯，特別是高分化黏液腺癌常導(dǎo)致忽略讀片［13］。一項研究通過對49例AC患者的宮頸細胞學(xué)篩查涂片進行復(fù)閱，結(jié)果顯示宮頸細胞學(xué)篩查涂片的假陰性率達50%，僅40%～70%的AIS患者的宮頸細胞學(xué)篩查涂片提示AGC的存在［14］。另一項研究顯示，在已有病理學(xué)證實的典型AIS病例的宮頸細胞學(xué)檢查結(jié)果中，近7%被判讀為陰性結(jié)果，與此同時HSIL病例被判讀為陰性的比例卻小于1%［15-16］。由此可見，病理醫(yī)師對腺細胞病變的判讀質(zhì)量遠不及鱗狀細胞病變，宮頸細胞學(xué)篩查的陰性結(jié)果對AIS或AC的陰性預(yù)測價值亦劣于鱗癌。

綜上所述，AC患者的宮頸篩查參與率高于SCC患者，其參與頻次也多于SCC患者，AC中早期患者因篩查結(jié)果異常就診的比例高于中晚期患者，提示目前的宮頸癌篩查手段可能對AC癌前病變的篩查效力較差，但有助于AC早期病例的診斷。本研究目的在于通過臨床資料回顧性分析對AC對比SCC的篩查史進行研究，初步評價當(dāng)前宮頸癌篩查方案對AC癌前病變的篩查效力，為優(yōu)化宮頸癌篩查方法及策略提供一定的基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。但由于本研究為單中心臨床資料，樣本量相對較少，本研究的結(jié)果和結(jié)論有待進一步更大樣本量的相關(guān)研究驗證。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2024-01-31）

（責(zé)任編輯：林燕薇）