吳明祥

（福建省霞浦縣醫(yī)院 霞浦 355100）

冠脈微循環(huán)是參與冠狀動(dòng)脈血流調(diào)節(jié)的微循環(huán)系統(tǒng)，在心肌細(xì)胞供氧、供血中意義重大。若構(gòu)成冠脈微循環(huán)的微血管發(fā)生病變會(huì)引發(fā)冠脈微循環(huán)障礙，導(dǎo)致心臟供血不足，表現(xiàn)為胸悶、心慌、胸痛等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。有研究表明，冠脈微循環(huán)障礙會(huì)增加心絞痛不良預(yù)后的發(fā)生，甚至威脅患者生命安全[1]。因此，對(duì)冠脈微循環(huán)障礙患者及時(shí)進(jìn)行合理有效的治療至關(guān)重要。尼可地爾是改善冠脈缺血的常用藥物，大部分患者臨床癥狀可得到有效緩解，但仍有許多患者達(dá)不到理想效果[2]。有研究表明，伊伐布雷定能特異性降低心率，對(duì)冠脈微循環(huán)能起到改善作用[3]?；诖?，本研究在冠脈微循環(huán)障礙患者中開展尼可地爾、伊伐布雷定聯(lián)合治療方案，探討該聯(lián)合方案對(duì)患者發(fā)病癥狀、心功能指標(biāo)、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能指標(biāo)、內(nèi)皮功能以及不良反應(yīng)發(fā)生率的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021 年1 月至2023 年1 月就診于福建省霞浦縣醫(yī)院的90 例冠脈微循環(huán)障礙患者，以隨機(jī)數(shù)字表法予以分組，對(duì)照組45 例、研究組45 例。兩組年齡、病程、性別、合并基礎(chǔ)病情況、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等基線資料有較好的均衡性（P＞0.05），可予以比較。本研究經(jīng)福建省霞浦縣醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)[倫理批號(hào)：（2020）倫審第（05）號(hào)] 。見表1。

表1 兩組基線資料比較（）

表1 兩組基線資料比較（）

基線資料對(duì)照組（n=45）研究組（n=45）t/χ2P年齡（歲）病程（年）性別[例（%）] 男女合并基礎(chǔ)病[例（%）] 是否BMI（kg/m2）66.84±3.26 2.05±0.51 30（66.67）15（33.33）35（77.78）10（22.22）24.09±0.52 67.25±3.28 2.08±0.52 28（62.22）17（37.78）32（71.11）13（28.89）24.06±0.53 0.595 0.276 0.194 0.554 0.783 0.660 0.5260.469 0.2710.787

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：有發(fā)病癥狀，平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性，微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR）＞25，冠脈造影無明顯狹窄。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究治療藥物無禁忌證；患者或家屬自愿于知情同意書上簽字。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起的發(fā)病癥狀，如心肌炎、心肌肥厚、冠脈痙攣、心律失常等；肝、腎功能嚴(yán)重不全；冠脈狹窄超過30%。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)西藥治療 患者口服阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H43021765），1 片/次，1 次/d；口服阿托伐他汀鈣片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20193143），1 片/次，每天給藥1 次。

1.3.2 對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服尼可地爾片（國(guó)藥準(zhǔn)字H22024273）5 mg，每天給藥3 次。

1.3.3 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服鹽酸伊伐布雷定片（注冊(cè)證號(hào)J20160093），5 mg/次，每天給藥2 次。

1.3.4 治療療程 治療4 周為一個(gè)療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) （1）發(fā)病癥狀。分別于治療前及治療3 個(gè)療程后借助門診或電話隨訪方式統(tǒng)計(jì)患者心絞痛發(fā)病持續(xù)時(shí)長(zhǎng)及發(fā)病次數(shù)情況。（2）心功能指標(biāo)。使用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定患者治療前后心功能指標(biāo)，包括每搏輸出量（SV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）以及左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）。（3）冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能指標(biāo)。于治療前、治療3 個(gè)療程后使用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能指標(biāo)：包括冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（CFR）、峰值血流速度（CFV）、血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）。（4）血管內(nèi)皮功能。采集患者治療前后空腹靜脈血5 mL，離心取血清。以放射免疫分析法對(duì)患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，包括一氧化氮（NO）、血管內(nèi)皮素1（ET-1）的水平進(jìn)行測(cè)定。（5）不良反應(yīng)。記錄比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括視物模糊、腹瀉腹痛、惡心嘔吐、皮疹等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析與處理，以（）表示計(jì)量資料，組間對(duì)比開展t檢驗(yàn)；用%表示計(jì)數(shù)資料，組間對(duì)比開展χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組發(fā)病癥狀比較 兩組治療前心絞痛發(fā)病持續(xù)時(shí)長(zhǎng)、發(fā)病次數(shù)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療3 個(gè)療程后與對(duì)照組相比，前者心絞痛發(fā)病次數(shù)較后者更少，持續(xù)時(shí)長(zhǎng)較后者更短（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組發(fā)病癥狀對(duì)比（）

表2 治療前后兩組發(fā)病癥狀對(duì)比（）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

ET-1（ng/L）治療前治療后對(duì)照組研究組組別nNO（μmmol/L）治療前治療后45 45 tP 45.37±13.45 45.52±12.69 0.054 0.957 59.05±5.76*66.37±4.12*6.934 0.000 131.16±10.68 130.31±10.76 0.376 0.708 74.76±5.04*60.13±5.28*13.445 0.000

2.2 兩組血管內(nèi)皮功能比較 治療前，研究組與對(duì)照組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)療程后，相較于對(duì)照組，研究組血清NO 水平升高更為明顯，ET-1 水平降低更為明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組血管內(nèi)皮功能比較（）

表3 治療前后兩組血管內(nèi)皮功能比較（）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

組別nNO（μmmol/L）治療前治療后ET-1（ng/L）治療前治療后對(duì)照組研究組45 45 tP 45.37±13.45 45.52±12.69 0.054 0.957 59.05±5.76*66.37±4.12*6.934 0.000 131.16±10.68 130.31±10.76 0.376 0.708 74.76±5.04*60.13±5.28*13.445 0.000

2.3 兩組心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組LVEF、SV、LVEDd、LVESd 等指標(biāo)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)療程后，兩組心功能指標(biāo)均較治療前改善，且研究組LVEF、SV 水平均較對(duì)照組升高更為明顯，研究組LVEDd、LVESd 水平均較對(duì)照組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組心功能指標(biāo)對(duì)比（）

表4 治療前后兩組心功能指標(biāo)對(duì)比（）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

LVESd（mm）治療前治療后對(duì)照組研究組組別nLVEF（%）治療前治療后SV（mL）治療前治療后LVEDd（mm）治療前治療后45 45 tP 44.37±3.42 44.52±3.65 0.201 0.841 60.05±5.75*70.37±5.15*8.969 0.000 52.16±6.67 52.31±6.74 0.106 0.916 64.76±8.05*75.13±8.24*6.039 0.000 61.63±5.21 60.59±5.13 0.954 0.343 50.42±3.13*45.21±3.09*7.946 0.000 60.25±5.15 60.22±5.17 0.028 0.978 45.25±3.21*38.24±3.24*10.310 0.000

2.4 兩組冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能指標(biāo)比較 研究組治療前CFR、CFV、FFR 水平與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療3 個(gè)療程后CFR、CFV、FFR 水平均比對(duì)照組高（P＜0.05）。見表5。

表5 治療前后兩組冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能指標(biāo)對(duì)比（）

表5 治療前后兩組冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能指標(biāo)對(duì)比（）

組別nCFR（dB/s）治療前治療后FFR（dB/s）治療前治療后對(duì)照組研究組CFV（cm/s）治療前治療后45 45 tP 2.05±0.37 2.06±0.34 0.134 0.894 2.73±0.44*3.76±0.45*10.979 0.000 41.63±3.21 41.64±3.13 0.015 0.988 55.42±5.13*66.21±5.09*10.016 0.000 0.58±0.12 0.55±0.15 1.048 0.298 0.82±0.13*0.99±0.17*5.329 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為（2.22%） 略微低于對(duì)照組（6.67%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[例（%）]

3 討論

目前臨床暫無治療冠脈微循環(huán)障礙的特效藥物，針對(duì)此類患者主要是在控制高危風(fēng)險(xiǎn)因素（高血脂、高血壓、糖尿病等）的基礎(chǔ)上給予常規(guī)抗心肌缺血藥物以及作用于微血管的抗心肌缺血藥物進(jìn)行治療。

阿司匹林是常規(guī)且高效的抗心肌缺血類藥物，聯(lián)合尼可地爾可有效改善心肌缺血癥狀。分析其原因?yàn)?，尼可地爾給藥后能夠在較短時(shí)間內(nèi)高效調(diào)控鉀離子、鈣離子流出及流入情況，可減輕血管阻力，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈微血管，改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，利于提升冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能[4～5]。并且該藥分子結(jié)構(gòu)中含有煙酰胺衍生物結(jié)構(gòu)，可以促使NO 合成，能有效提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷含量，起到保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用，利于心功能的恢復(fù)[6～7]。此外，該藥在不增加心肌耗氧量的情況下能有效降低心臟負(fù)荷，減少缺血狀態(tài)下心肌壞死及再灌注損傷情況的發(fā)生，進(jìn)而有效緩解發(fā)病癥狀。本研究中，治療3 個(gè)療程后，研究組與對(duì)照組相比，心絞痛發(fā)病次數(shù)顯著減少，持續(xù)時(shí)長(zhǎng)明顯縮短；LVEF、SV、NO 均比對(duì)照組高，LVEDd、LVESd、CFR、CFV、FFR、ET-1 水平均比對(duì)照組低，表明尼可地爾聯(lián)合伊伐布雷定治療冠脈微循環(huán)障礙患者，能有效緩解患者發(fā)病癥狀，改善心功能、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能以及血管內(nèi)皮功能，臨床應(yīng)用效果更好。分析可能的原因：（1）伊伐布雷定可作用于竇房結(jié)，給藥后能有效降低患者靜息、運(yùn)動(dòng)時(shí)心率及降低患者的心肌耗氧量，心肌舒張時(shí)間被延長(zhǎng)，從而起到保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用[8～9]。（2）有研究表明，血管內(nèi)皮功能受損是微血管性心絞痛發(fā)生的一個(gè)重要原因[10]。應(yīng)用伊伐布雷定改善患者血管內(nèi)皮功能后，能有效促進(jìn)患者發(fā)病癥狀的緩解。（3）伊伐布雷定給藥后能抑制心肌重構(gòu)，增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈供血，利于冠狀動(dòng)脈血流灌注的恢復(fù)，能起到提升冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能的作用，不僅利于緩解患者的發(fā)病癥狀，也為心功能的改善提供良好的血流微循環(huán)環(huán)境[11～13]。（4）此外，伊伐布雷定在減緩竇性心律患者心率時(shí)不會(huì)影響到心肌收縮性及房室傳導(dǎo)，在不能夠應(yīng)用β 受體阻滯劑進(jìn)行治療的冠脈微循環(huán)障礙患者中也較為適用，且在臨床用藥實(shí)踐中效果較好[14～15]。本研究結(jié)果也提示伊伐布雷定聯(lián)合尼可地爾可有效提升治療效果。并且本研究中從安全性角度來看，研究組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為（2.22%）略微低于對(duì)照組（6.67%），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢娫谀峥傻貭栔委煹幕A(chǔ)上增加使用伊伐布雷定治療不會(huì)明顯增加藥物不良反應(yīng)，可保證治療安全性。綜上所述，尼可地爾與伊伐布雷定聯(lián)合用于冠脈微循環(huán)障礙患者治療中，能有效緩解患者發(fā)病癥狀，改善其心功能、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能以及血管內(nèi)皮功能，臨床應(yīng)用效果更好。