葉雨松，周雪芹，顏 瓊，鐘曉琳，呂沐瀚

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（瀘州 646000）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組以慢性、復(fù)發(fā)性、異質(zhì)性為臨床特征的腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD）[1]。潰瘍性結(jié)腸炎主要累及結(jié)直腸，常以直腸末端為起始點(diǎn)向近端進(jìn)行性、彌漫性、連續(xù)性擴(kuò)展蔓延；而克羅恩病則可累及全部消化道，呈節(jié)段性，縱行潰瘍、黏膜鋪路石樣改變等為其典型肉眼表現(xiàn)[2]。目前IBD 已影響超過(guò)2 000 萬(wàn)人，約占全球人口的0.3%，并在亞洲地區(qū)呈不斷攀升趨勢(shì)，印度和中國(guó)發(fā)病率最高，分別為9.31/10 萬(wàn)人和3.64/10 萬(wàn)人[3-4]。據(jù)預(yù)測(cè)，到2050 年，我國(guó)IBD 患者將超過(guò)150 萬(wàn)人[5]。由于其日益嚴(yán)重的發(fā)展趨勢(shì)，積極尋找安全有效的治療方法具有重要意義。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群在IBD 病程中發(fā)揮著重要作用，因此探索腸道菌群與IBD 關(guān)系及糞菌移植治療IBD 的安全性和有效性具有重要臨床意義。

1 IBD發(fā)病機(jī)制

IBD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因之間相互作用，共同導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展。MCGOVERN 等[6]發(fā)現(xiàn)，IBD 紊亂菌群的出現(xiàn)與免疫系統(tǒng)異常呈現(xiàn)出家族聚集現(xiàn)象，人類基因組與菌群間存在著潛在關(guān)聯(lián)。例如，SP140是可導(dǎo)致IBD發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)等位基因之一，其缺失不僅可導(dǎo)致CD患者巨噬細(xì)胞抗菌相關(guān)基因表達(dá)異常、抗菌能力減弱，而且會(huì)使患者腸桿菌豐度增加、腸道菌群紊亂[7]。目前相關(guān)研究已確定超過(guò)240 個(gè)與IBD 發(fā)生相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，其中約30 個(gè)在UC 與CD 之間共享[8]。此外，隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展，不斷變革的生產(chǎn)生活方式也成為觸發(fā)IBD的關(guān)鍵因素。長(zhǎng)期食用以高脂高糖為主要特征的“西化”飲食可直接或通過(guò)影響腸道菌群間接觸發(fā)黏膜免疫反應(yīng)誘發(fā)或加劇腸道炎癥；蔬菜上農(nóng)藥殘留劑戊炔草胺可作用于腸道樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞，抑制芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）信號(hào)，促發(fā)NF-κB-C/EBPβ信號(hào)軸而驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)發(fā)生[9]。還有研究發(fā)現(xiàn)[6，10]，IBD 免疫應(yīng)答失調(diào)及腸道黏膜屏障損害與腸道上皮自噬異常有關(guān)。IBD 發(fā)病機(jī)制一般可概括為：環(huán)境因素作用于遺傳易感者，在腸道微生物參與下引起腸道免疫失衡，損傷腸黏膜屏障，導(dǎo)致腸道黏膜持續(xù)炎癥損傷。

2 機(jī)體與菌群

人體與“菌”密不可分，在嬰兒出生后不久，大量來(lái)自外部環(huán)境的微生物會(huì)附著在其體表及腸道上，其中大部分微生物與人體相適應(yīng)，最終形成與人體相伴終生的共生關(guān)系[11-12]。最近研究表明，人體初始菌群的定植還可能發(fā)生在較出生前更早的階段，這挑戰(zhàn)了科學(xué)界一直以來(lái)認(rèn)為胎兒在母體內(nèi)是處于無(wú)菌環(huán)境的觀點(diǎn)[13]。在與人體共生的諸多微生物中，約有100萬(wàn)億個(gè)定植于人體腸道，包括細(xì)菌、真菌、病毒等[14]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群的數(shù)量約是正常人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，其基因組序列長(zhǎng)度約是人類基因組的150 倍[15-16]。腸道微生物群基因組又稱“元基因組”，是維持機(jī)體健康的“第二基因組”[16]。正常微生物群的定植對(duì)于促進(jìn)腸道的正常發(fā)育及維持機(jī)體健康至關(guān)重要。

3 IBD菌群紊亂

3.1 IBD腸道內(nèi)菌群紊亂

IBD患者存在著不同程度的腸道菌群紊亂，主要表現(xiàn)為菌群豐度、分布及多樣性改變及其所導(dǎo)致的相關(guān)代謝紊亂與免疫功能失調(diào)[17-18]?！盁o(wú)菌無(wú)炎癥”學(xué)說(shuō)的成立充分證明了腸道菌群參與IBD 發(fā)生發(fā)展[19]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，IBD患者腸道菌群中變形菌門(mén)、腸桿菌屬等有害微生物豐度顯著增加，梭菌屬、乳酸桿菌屬等有益微生物豐度大幅下降[20]。比較不同IBD 病變部位及疾病活動(dòng)度下菌群組成發(fā)現(xiàn)[21]，回腸型IBD患者腸道菌群組成與健康人群相比差異較大，而結(jié)腸型IBD 患者腸道菌群與健康人群相比卻有一定相似性；CD患者疾病活動(dòng)指數(shù)的上升與大腸桿菌豐度的增加有一定關(guān)聯(lián)，而在UC 患者中此類關(guān)聯(lián)卻不甚明顯。腸道菌群紊亂損害腸道上皮、免疫、微生物屏障，導(dǎo)致腸道炎癥持續(xù)反復(fù)發(fā)生[22-24]。不僅如此，腸道菌群紊亂還可影響菌群-腸-腦軸，驅(qū)動(dòng)宿主晝夜節(jié)律改變，增加IBD患者發(fā)生抑郁疲勞等精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)[25-26]。

3.2 IBD腸道外菌群紊亂

3.2.1 IBD 口腔菌群紊亂 研究發(fā)現(xiàn)[27]，IBD 患者口腔菌群結(jié)構(gòu)組成異常，Saccharibacteria 菌門(mén)（TM7）、Absconditabacteria（SR1）增加，普氏菌屬及奇異菌屬減少。由于口腔菌群可順消化道下移并定植于腸道，促進(jìn)腸道炎癥發(fā)展，導(dǎo)致IBD 病情惡化，因此IBD 患者口腔菌群狀態(tài)值得人們關(guān)注[28-30]。其實(shí)在健康狀態(tài)下口腔菌群在腸道內(nèi)也有定植，只是其定植程度有限，而在IBD患者中，特定口腔菌群如肺炎克雷伯桿菌、具核梭桿菌、小韋榮球菌等卻常大量定植并富集于腸道中，增加疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)[29，31]。口腔細(xì)菌導(dǎo)致IBD 病情惡化常經(jīng)歷三個(gè)階段[29]：①口腔菌群中疾病相關(guān)菌群增多、腸道的定植抵抗能力減弱；②口腔菌群移位至腸道；③口腔菌群定植并惡化IBD。因此IBD 患者需更加注重口腔衛(wèi)生，避免菌群“口-腸軸”相互影響。

3.2.2 IBD陰道菌群紊亂 IBD高發(fā)時(shí)段恰處于女性最佳育齡期，因此IBD孕產(chǎn)婦及胎兒的預(yù)后備受關(guān)注[32]。與健康孕婦相比，IBD 孕婦陰道菌群組成存在差異，其中念珠菌、厭氧菌、柔膜菌綱（包括支原體屬和脲原體屬）相對(duì)豐度升高，乳酸桿菌相對(duì)減少[33-34]。IBD 孕婦不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)較高，這除與疾病活動(dòng)復(fù)發(fā)有關(guān)外，陰道菌群紊亂也是可能的重要因素[33，35]。因此，我們需要進(jìn)一步研究IBD 孕婦陰道菌群特點(diǎn)，規(guī)范妊娠期IBD 科學(xué)管理決策，以降低IBD 相關(guān)妊娠不良風(fēng)險(xiǎn)，為IBD育齡女性帶來(lái)福音。

4 糞菌移植的一般治療機(jī)制

糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是將篩選出的健康供體糞便懸濁液導(dǎo)入到患者胃腸道中，以期改善腸道微生物群組成而達(dá)到治療效果的一種治療方法[36]。關(guān)于FMT 的最早記錄可追溯到公元4世紀(jì)的中國(guó)東晉時(shí)期，葛洪《肘后備急方》述“飲糞汁一升，即活”[37-38]。而西方國(guó)家關(guān)于FMT的最早記錄是在1958 年，EISEMAN 及其同事用FMT 成功治愈了4 例偽膜性腸炎患者，這也是醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中關(guān)于FMT 的第一篇報(bào)道[39]。近年來(lái)，F(xiàn)MT 在治療復(fù)發(fā)性難辨梭狀芽孢桿菌感染方面表現(xiàn)出卓越療效，被納入美國(guó)FDA 治療指南[40-41]。此外，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)FMT 作為潛在治療方案在IBD治療上也展現(xiàn)出其獨(dú)特魅力。

4.1 FMT恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)

益生元、益生菌制劑及來(lái)自健康人群的FMT 治療是目前調(diào)控腸道菌群的主要方法，但益生元與益生菌制劑療效有限，因此FMT 被認(rèn)為是目前唯一的既能調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量，又可在一定程度上恢復(fù)菌群多樣性的治療方法[6]。研究發(fā)現(xiàn)[42-44]，在FMT后獲益的IBD患者腸道菌群中，不僅霍氏真桿菌及Roseburia inulivorans等菌群豐度、多樣性增加，而且發(fā)現(xiàn)菌群相關(guān)代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸合成水平提升，黏蛋白消化、產(chǎn)丁酸及抗生素抵抗等微生物功能也可通過(guò)FMT實(shí)現(xiàn)宿主間的有效轉(zhuǎn)移。

4.2 FMT恢復(fù)免疫屏障功能

IBD 患者通常采用具有免疫抑制作用的激素或單抗類藥物來(lái)對(duì)抗免疫失衡、緩解臨床癥狀。近年來(lái)，雖然包括ustekinumab、tofacitinib 等新藥的發(fā)現(xiàn)不斷擴(kuò)充著免疫抑制劑的選擇范圍，但很大比例的患者對(duì)這些藥物沒(méi)有反應(yīng)[45]。研究發(fā)現(xiàn)FMT通過(guò)一定程度恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)腸道免疫起到治療IBD的效果。一方面，F(xiàn)MT調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞相對(duì)豐度，用FMT處理DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠后，小鼠腸道中CD4+T 細(xì)胞頻率及絕對(duì)計(jì)數(shù)降低，與其增殖能力降低一致[46]。另一方面，F(xiàn)MT 可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，用宏基因組檢測(cè)技術(shù)分析FMT 干預(yù)有效的UC 患者腸道菌群發(fā)現(xiàn)，供體來(lái)源的Odoribacter splanchnicus（Os）是FMT 后出現(xiàn)臨床反應(yīng)的免疫反應(yīng)性細(xì)菌，該菌通過(guò)促進(jìn)Treg細(xì)胞分化、誘導(dǎo)IL-10分泌抑制、代謝產(chǎn)丁酸從而抑制小鼠結(jié)腸炎癥發(fā)展[47]。FMT 也可減弱抗原提呈細(xì)胞呈遞抗原的能力，減少促炎因子釋放，增加抗炎因子表達(dá)，并以此誘導(dǎo)炎癥緩解[46]。此外，F(xiàn)MT可調(diào)節(jié)IBD 患者短鏈脂肪酸、膽汁酸及色氨酸等菌群代謝產(chǎn)物以調(diào)節(jié)腸道免疫功能[48]。短鏈脂肪酸通過(guò)促進(jìn)B細(xì)胞發(fā)育、Treg分化與擴(kuò)增、激活炎性小體及IL-18 產(chǎn)生等方式調(diào)節(jié)黏膜免疫；膽汁酸通過(guò)FXR 等受體起到免疫調(diào)節(jié)作用；菌群代謝色氨酸產(chǎn)生的吲哚可通過(guò)激活多環(huán)芳烴受體等方式調(diào)節(jié)黏膜免疫[48]。

4.3 FMT重建腸上皮屏障完整

腸上皮屏障主要由腸上皮細(xì)胞與細(xì)胞間連接組成，其結(jié)構(gòu)的完整與否將直接影響腸壁的通透性與選擇性[49]。于IBD 患者而言，F(xiàn)MT 可輔助重建上皮屏障完整。研究發(fā)現(xiàn)[46，50]，F(xiàn)MT 后DSS 小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞間隙增寬程度減輕，緊密連接蛋白ZO-1、黏蛋白Muc1、Muc4 等的表達(dá)量明顯上升。FMT 導(dǎo)入的大量活力充沛的腸道菌群也可通過(guò)直接競(jìng)爭(zhēng)腸壁生長(zhǎng)區(qū)、抑制病原體附著來(lái)恢復(fù)正常的上皮屏障功能[6]。

5 FMT治療IBD的有效性

5.1 FMT治療潰瘍性結(jié)腸炎

1989 年，第一篇關(guān)于FMT 治療UC 的病例報(bào)道在柳葉刀雜志發(fā)表[51]。這篇報(bào)道的作者之一Dr.JUSTIN D因UC處于持續(xù)活動(dòng)狀態(tài)而接受FMT治療，F(xiàn)MT治療后其病情在無(wú)藥物使用情況下獲得緩解，且結(jié)腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)腸道活動(dòng)性炎癥[51]。2003 年，BORODY 等[52]對(duì)6 名常規(guī)治療無(wú)反應(yīng)的UC 患者施以了來(lái)自健康供體糞便的灌腸治療，這6名患者在治療后1～13年的隨訪期內(nèi)實(shí)現(xiàn)了臨床癥狀、血清生物學(xué)標(biāo)志物和內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果的改善與緩解。2015 年，MOAYYEDI 等[53]對(duì)75 位常規(guī)藥物治療無(wú)反應(yīng)的活動(dòng)期UC 患者施行了以接受健康供體糞便FMT和清水灌腸作為對(duì)照的雙盲試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組的臨床與內(nèi)鏡緩解率分別為24%（9/38）、5%（2/37），兩組之間有17%的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.03）。2017 年，PARAMSOTHY 等[54]的研究顯示，在接受健康供體糞便FMT 治療的44 位UC患者中有11 位獲得了臨床與內(nèi)鏡緩解（27%，11/41），而在接受安慰劑移植的40 位UC 患者中僅有3 人達(dá)到了相應(yīng)治療效果（8%，3/40）。2021 年，HAIFER 等[55]開(kāi)展的試驗(yàn)顯示，活動(dòng)期UC患者在口服FMT膠囊后有8人實(shí)現(xiàn)了臨床與內(nèi)鏡緩解（53%，8/15），而服用安慰劑的患者中只有3 人（15%，3/20）到達(dá)了同樣緩解標(biāo)準(zhǔn)。近期一項(xiàng)薈萃分析[56]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT后UC患者臨床反應(yīng)率達(dá)54.6%，臨床緩解率達(dá)35%。

5.2 FMT治療克羅恩病

2014 年，KAO 等[57]予以一位對(duì)藥物治療仍有反應(yīng)的CD 患者行FMT 治療，該患者病情在單次FMT 治療后獲得了持續(xù)4 w的臨床與內(nèi)鏡緩解期，這是第一個(gè)關(guān)于實(shí)行單次FMT治療后IBD病情得到如此顯著改善的病例報(bào)道。2016 年，VAUGHN 等[43]對(duì)19 位活動(dòng)期CD患者行FMT 治療，F(xiàn)MT 后疾病緩解率達(dá)到58%（11/19）。2019 年，GUTIN 等[58]在對(duì)10 位CD 患者行單次FMT 治療后，3 位患者出現(xiàn)臨床反應(yīng)（3/10，30%），1 位患者獲得臨床緩解（1/10，10%）。2020 年，SOKOL 等[59]開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，接受健康糞便FMT 治療的CD患者在第10 w、24 w的無(wú)類固醇臨床緩解率分別為87.5%、50.0%，而接受安慰劑治療的患者其無(wú)類固醇臨床緩解率僅有44.4%、33.3%，該實(shí)驗(yàn)是關(guān)于FMT 治療CD 的第一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。同年，一項(xiàng)薈萃分析[60]，接受FMT治療后CD患者的臨床反應(yīng)率達(dá)79%，臨床緩解率達(dá)到62%。與UC 患者相比，CD 患者似乎對(duì)FMT治療具有更高的適應(yīng)性[56]。

6 FMT治療IBD的安全性

大量研究表明，多數(shù)FMT 相關(guān)不良反應(yīng)是溫和且有自限性的[61-62]。2000 年至2020 年的全球FMT 相關(guān)不良反應(yīng)事件（adverse events，AE）分析表明[62]：FMT相關(guān)AE總發(fā)生率為19%，其中腹瀉（10%）和腹部不適/腹痛/痙攣（7%）最常見(jiàn)，微生態(tài)相關(guān)AE 的發(fā)生率僅為0.99%；FMT 相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件（serious adverse events，SAE）的發(fā)生率為1.4%，且SAE在腸黏膜屏障受損的情況下發(fā)生。FMT 輸注途徑不同，不良反應(yīng)發(fā)生率也有所不同。一般情況下，經(jīng)上消化道途徑輸注相關(guān)AE、SAE 高于經(jīng)下消化道途徑。在FMT 輸送過(guò)程中，采取防止菌群回流的措施，如經(jīng)上消化道途徑治療前使用胃復(fù)安、經(jīng)中消化道途徑治療時(shí)采用直立體位輸注、調(diào)整輸注速率等可降低FMT 輸送相關(guān)SAE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)比生物制劑與FMT治療UC的安全性發(fā)現(xiàn)：英夫利昔單抗治療下AE 發(fā)生率最高，其次是FMT，而維多珠單抗的AE發(fā)生率最低；三種治療方案的SAE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[63]?？傮w而言，F(xiàn)MT 確為一種相對(duì)安全的IBD 治療策略，但未來(lái)仍需更多研究去深入了解FMT 治療機(jī)制和原理，不斷改進(jìn)FMT 方法，以進(jìn)一步提高FMT治療安全性。

7 小結(jié)與展望

炎癥性腸病病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作、治療費(fèi)用高昂，該病發(fā)生發(fā)展不僅會(huì)嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量、損害患者心理健康，而且會(huì)增加患者因病返貧致貧風(fēng)險(xiǎn)，極大加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國(guó)IBD 發(fā)病率不斷攀升，形勢(shì)嚴(yán)峻，社會(huì)各方面需予以IBD足夠的重視。近年來(lái)，以恢復(fù)腸道菌群為主要治療目的的FMT治療引起人們極大關(guān)注，多數(shù)臨床試驗(yàn)顯示出其治療IBD 的良好效果和較高安全性。未來(lái)仍需要更多基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)去探討機(jī)體與菌群關(guān)系，驗(yàn)證FMT治療IBD的獲益效果，甄別FMT 理想干預(yù)方式，以期通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物實(shí)現(xiàn)IBD的臨床個(gè)體化治療。