孔 明，陳 煜，段鐘平

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心四科（北京 100069）

肝臟是人體最重要的器官之一，在多種物質（包括各種營養(yǎng)素）代謝、解毒、凝血因子和膽汁合成等方面發(fā)揮著關鍵作用。肝衰竭是臨床常見的終末期肝病，病情危重、變化快、病死率高，治療效果很大程度上取決于肝臟再生能力。肝臟再生一直以來都是終末期肝病治療領域的研究熱點，不斷創(chuàng)新的技術手段如譜系示蹤技術等一直推動著肝再生機制研究。營養(yǎng)不良對肝衰竭病程本身及肝再生均存在復雜的影響，本文通過對肝衰竭中的營養(yǎng)與肝再生進行評述，以期提升臨床醫(yī)護與研究人員的充分認識和系統(tǒng)理解，為該領域的機制研究、臨床診療優(yōu)化提供借鑒與參考，并進一步改善肝衰竭臨床治療預后，提高患者生存率。

1 肝衰竭：肝臟損傷與再生的博弈

肝衰竭是多種致病因素導致的嚴重肝臟功能受損，臨床上主要表現為膽紅素升高、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等多種并發(fā)癥或肝功能失代償[1]。

目前肝衰竭的內科治療仍然缺乏特效藥物和方法，主要包括病因治療、保肝對癥治療及控制并發(fā)癥治療。人工肝血液凈化治療是治療肝衰竭的有效方法之一，其治療機制是基于肝細胞的強大再生能力，通過體外的機械、理化和/或生物裝置，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環(huán)境，暫時替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細胞再生及肝功能恢復創(chuàng)造條件或等待機會進行肝移植[2]。內科綜合治療及人工肝治療的最終效果取決于肝細胞再生和肝組織修復情況，充分良好的再生是肝衰竭患者能在非肝移植情況下存活的最關鍵因素。

對于經積極內科綜合治療和/或人工肝治療仍然效果欠佳，即肝再生不良的患者，肝移植是最有效的方法[3]。然而肝移植術后的順利恢復，在很大程度上也同樣取決于肝再生恢復的能力。況且我國是肝病大國，供肝來源緊缺是多年來肝移植一直面臨的瓶頸問題。因此，積極探索，進一步優(yōu)化內科綜合治療，促進肝再生是廣大肝衰竭患者提高生存率、改善生活質量最為關鍵的環(huán)節(jié)。

2 肝再生：精準調控但仍然“難以掌控”的生物學進程

肝臟是一個具有高度再生潛力的器官[4]，在肝損傷或部分肝切除的情況下可以恢復正常的體積和生理功能，而肝細胞再生是維持肝臟大小和功能的關鍵。肝臟再生是在遺傳和表觀遺傳基因的精確調控下，由多種修飾因子、信號分子等參與的細胞增殖過程[5]。近幾十年來，研究人員對肝再生的起源及其潛在機制進行了廣泛的探索。譜系示蹤等新技術為鑒定肝細胞亞群和膽管細胞等在肝臟再生過程中的作用提供了重要的技術基礎。研究結果顯示，位于肝小葉中間區(qū)（2帶）的成熟肝實質細胞可能是整個肝臟中制造新細胞的主要貢獻者[6-7]。亦有研究顯示，臨床最基本的血常規(guī)指標-血小板，與肝臟生理功能和肝再生的關系非常密切。血小板內含有與肝臟生理功能相關的多種細胞因子，包括血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰島素樣生長因子-1（insulinlike growth factor，IGF-1）、轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）和表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）等[8]，并可能通過PDGF 和TGF-β等通路誘導肝再生[9-10]。

但是肝再生過程是一個異常復雜、受到多通路精準調控的過程，仍有諸多問題尚未明確[11]，迫切需要進一步深入探索相關細胞和分子機制[12]，以期進一步開發(fā)出針對肝再生的、適用于臨床大規(guī)模應用和推廣的監(jiān)測和治療靶點。

3 營養(yǎng)：獲取并利用營養(yǎng)物質養(yǎng)護生命的行為

營養(yǎng)，本意是謀求（營）養(yǎng)身（養(yǎng)），是指人體獲得并利用多種營養(yǎng)物質用以保障機體正常生長、發(fā)育、繁殖等維持生命的行為或過程[13]。肝臟是人體重要的代謝與合成器官之一，肝臟損傷和功能下降會導致碳水化合物、脂肪、蛋白質三大營養(yǎng)物質及維生素和微量元素等多種物質代謝異常。

由于大量肝細胞壞死，肝臟微環(huán)境紊亂，肝功能失代償，肝衰竭是最嚴重的終末期肝病之一，患者普遍存在不同程度的多種營養(yǎng)物質攝取、吸收、代謝及利用障礙。營養(yǎng)不良與肝衰竭等終末期肝病患者的感染[14-15]、腹水[16]、肝性腦病[17]等多種并發(fā)癥的發(fā)生密切相關，是影響這類患者包括肝移植術后存活率的獨立預測因子[18-19]。

肝衰竭等終末期肝病患者發(fā)生營養(yǎng)不良的機制是非常復雜的[20]。能量和蛋白質攝入減少、吸收不良、代謝改變、激素和腸道菌群紊亂等都可能導致或加重營養(yǎng)不良。此外，醫(yī)源性或非醫(yī)源性的長時間禁食和飲酒等因素也會對營養(yǎng)狀況產生影響[21]。而營養(yǎng)素、營養(yǎng)不良、營養(yǎng)治療與肝再生的關系也是錯綜復雜的。

人體維持各種生命活動，包括組織細胞的再生、修復及各種功能活動都需要消耗能量，而能量的主要來源是碳水化合物、脂肪和蛋白質這三大宏量營養(yǎng)素[22]。在肝硬化患者中，能量和蛋白質攝入量不足是導致營養(yǎng)不良的最常見原因[23-24]。因此，充足的能量攝入，是維持肝衰竭患者基本生理需求，改善病理環(huán)境，保障肝細胞再生和修復的最基本最重要的目標。

3.1 蛋白質

蛋白質的生理功能除提供能量外，更重要的是作為構成機體組織、器官的重要成分，是機體生理性代謝及損傷后修復的不可或缺的材料；是構成多種生物活性物質如酶類、激素、抗體、載體等的重要成分，并且參與多種生理功能的調節(jié)。因此，對于病理生理基礎是肝細胞大量壞死的肝衰竭患者，充足的蛋白質攝入是促進肝臟再生修復，提高免疫功能，更好控制并發(fā)癥，提高生存率，改善患者生活質量的關鍵環(huán)節(jié)之一。因此，國內外相關指南均推薦肝衰竭等肝病患者應盡量達到蛋白質攝入量1.2～1.5 g·kg-1·d-1[19，25-26]。

3.2 脂肪

脂肪在人類膳食中占有重要地位，脂肪的基本功能是能量儲備和貯存形式，可以幫助機體更有效的利用碳水化合物和節(jié)約蛋白質；也是構成細胞膜的主要結構成分，因此與細胞的生長和功能息息相關。此外脂肪還可以促進脂溶性維生素（維生素A、D、E、K）的吸收、可以分泌多種細胞因子參與機體的代謝、免疫、生長發(fā)育等生理和病理過程。有研究顯示，肝再生的能量來源之一為脂肪酸氧化，同時還可以作為磷脂和膽固醇的合成底物參與肝再生過程，因此在肝衰竭等肝病患者營養(yǎng)治療過程中，應注意攝入適當的脂肪。但過量或不恰當的脂肪攝入可能導致肝脂肪變性，通過內質網應激等途徑對肝再生產生不利影響[27]。例如，長鏈脂肪乳長期輸注可能導致肝臟損傷和膽汁淤積風險增加，因此建議終末期肝病患者腸外營養(yǎng)應用結構脂肪乳或中/長鏈脂肪乳[28]。此外，膽固醇的合成與循環(huán)可通過多種途徑和機制影響肝再生，臨床實踐中已發(fā)現血清膽固醇水平低的肝衰竭患者病死率極高。甚至有學者認為可嘗試從膽固醇角度實施對肝衰竭疾病進展把控、新型藥物及治療靶點的相關研究[29]。

3.3 碳水化合物

碳水化合物是最主要的能量供給和貯存物質之一，葡萄糖是人體直接能源物質，當機體所需能量不足時，肝糖原分解為葡萄糖進行循環(huán)供能，是維持機體能量平衡的重要過程。但是在肝衰竭時肝功能嚴重受損，肝糖原儲備供能嚴重下降，若不能及時攝入碳水化合物，則可能導致血糖紊亂，進而影響多種生理或病理過程。有研究顯示給予肝切除小鼠低碳水飲食可以導致肝再生延遲，其機制可能與低碳水喂養(yǎng)抑制TNFa-IL-6-STAT3 信號，并延遲了胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT（又稱蛋白激酶B，protein kinase B，PKB）激活有關[30]。有研究者觀察終末期肝病患者行肝移植術前后血糖的變化情況，發(fā)現與血糖正?；颊呦啾龋g前血糖較高的患者肝移植術后肝再生體積增加更多，分析可能與肝糖原的貯存增加了肝臟對氧化應激和缺血損傷的耐受性并促進肝臟再生[31]。在肝衰竭實際臨床診治過程中，低血糖也非常常見并且與不良預后相關[32]，因此，指南均建議肝衰竭患者應密切監(jiān)測血糖水平，積極防治低血糖[33-34]。夜間加餐是近年廣為推薦的肝病患者營養(yǎng)干預形式之一，通過補充富含復合碳水化合物和適量蛋白質的食物，對減少蛋白分解代謝，維持糖原水平及肌肉質量，改善營養(yǎng)狀態(tài)起到了積極作用[35]。

3.4 其他營養(yǎng)素

其他營養(yǎng)素包括氨基酸、多種維生素和微量元素等均有報道在肝再生中發(fā)揮一定作用，機制大多尚未明確，臨床療效（安全性）仍有待于進一步深入系統(tǒng)研究加以驗證[36]?？傊?，雖然營養(yǎng)與再生的確切關聯(lián)機制尚需進一步探究，但是各種營養(yǎng)素的均衡、充分攝入，是機體各種病理生理活動，包括肝細胞再生的重要基礎和前提條件，是打破“肝損傷-營養(yǎng)不良-加重肝損傷”惡性循環(huán)的關鍵突破點。在肝衰竭患者進食嚴重或長時間不足，存在營養(yǎng)風險和營養(yǎng)不良時，須密切監(jiān)測和關注蛋白質、脂肪、碳水化合物3種宏量營養(yǎng)素及多種其他營養(yǎng)素水平，必要時及時進行補充[25]。

4 小結與啟示

肝衰竭中的肝再生和營養(yǎng)，是錯綜復雜休戚相關的重要問題。需要多學科、基礎臨床緊密協(xié)作，不斷探索新技術、新靶點、新產品、新模式，進一步明確相關分子機制，優(yōu)化診斷及治療策略，提高營養(yǎng)治療效果，改善營養(yǎng)狀態(tài)，促進肝細胞再生，實現肝衰竭病死率下降，生活質量提高的最終目標。