李 于，溫 劍，2

1.中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所中國科學(xué)院營養(yǎng)代謝與食品安全重點實驗室，中國科學(xué)院大學(xué)（上海200030）；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科（瀘州 646000）

肝癌是全球第三大癌癥死亡原因[1]。肝癌的主要病因是乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）[2]。隨著對乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎規(guī)范化治療的普及，病毒性肝炎導(dǎo)致肝癌的發(fā)生比例正在逐漸下降。最近的研究發(fā)現(xiàn)，NASH是導(dǎo)致原發(fā)性肝癌增長最快的致病因素，占總患病人數(shù)的13%～38.2%，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生不容忽視的因素[3]。如何解決代謝性危險因素所致的肝癌已成為肝癌防治的重點工作。但現(xiàn)階段仍然缺乏針對NASH 相關(guān)原發(fā)性肝癌的臨床診療指南，本文將對NASH 導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的發(fā)病機理進行分析，并提出NASH 相關(guān)原發(fā)性肝癌的防治策略。

1 NASH促進原發(fā)性肝癌發(fā)生的病因

1.1 肥胖

肥胖無論是作為獨立的危險因素還是輔助因素，都對原發(fā)性肝癌的發(fā)生有重要的促進作用。體重指數(shù)（body mass index，BMI）為35.0 kg/m2或以上的男性死于肝癌的風(fēng)險比BMI 正常（18.5～25.0 kg/m2）的男性高4.5 倍[4]。除了BMI 本身，成年期體重增加會使原發(fā)性肝癌的風(fēng)險增加2.5倍[5]。在NASH向原發(fā)性肝癌的轉(zhuǎn)變過程中，肥胖也促進該病程的發(fā)展。肥胖人群中NASH 的患病率約為20%～30%[6]，而NASH 患者中肥胖的比例可高達60%～80%[7]，NASH是肥胖患者中肝臟疾病的最常見形式。肥胖患者大多伴有胰島素抵抗，加劇NASH患者的糖代謝異常，特別是高胰島素血癥促進肝癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[8]。肥胖患者的脂肪細胞分泌大量瘦素、抵抗素和內(nèi)脂素等促炎因子，不僅促進NASH的發(fā)展，而且加速肝細胞癌變的進程[9-11]。其中以腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）為代表的炎性因子已經(jīng)被認為是導(dǎo)致NASH向原發(fā)性肝癌進展的生物學(xué)標(biāo)記因子[12]。此外，肥胖還能直接影響肝細胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活物1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT-1）與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活物3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT-3）的表達，促進肝臟T 細胞浸潤、肝纖維化形成，促進原發(fā)性肝癌的形成[13]。因此，肥胖是NASH導(dǎo)致原發(fā)性肝癌最直接，也是最容易觀察到的原因之一。

1.2 脂代謝紊亂

在肝臟從正常健康狀態(tài)向脂肪肝和原發(fā)性肝癌的進展過程中，血液中的脂肪酸（fat acid，F(xiàn)A）發(fā)生動態(tài)變化，例如一些飽和脂肪酸（saturated fatty acids，SFA）和單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acids，MUFA）在疾病進展過程中增加[14-15]，而原發(fā)性肝癌患者的血清中多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFAs）水平下降[16]，說明脂代謝紊亂參與了脂肪肝向原發(fā)性肝癌的發(fā)展。脂代謝紊亂引起原發(fā)性肝癌的原因主要包括直接抑制肝細胞生長和間接影響腫瘤微環(huán)境兩個方面。脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致脂肪沉積，過多的脂肪沉積可以引起氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，引起細胞損傷和死亡，而肝細胞為繼續(xù)增殖和生存，選擇抗凋亡程序和突變，誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生[17]。在長期的脂代謝紊亂過程中，肝細胞發(fā)生脂質(zhì)重塑的同時也改變了基因表達譜，促進了肝細胞增殖和肝細胞癌的發(fā)生[18]。脂肪酸代謝異常會產(chǎn)生活性氧，這些氧自由基可能對DNA、RNA和蛋白質(zhì)等產(chǎn)生氧化損傷，將進一步影響一些腫瘤抑制基因的表達，增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險[19]。非酒精性脂肪性肝病患者體內(nèi)積累的亞油酸會打亂線粒體功能，從而比棕櫚酸等其它自由脂肪酸更容易引起氧化損傷，并介導(dǎo)肝內(nèi)CD4+T 淋巴細胞的選擇性丟失，抑制適應(yīng)性免疫，有利于肝癌的發(fā)生[20]。脂代謝紊亂可能導(dǎo)致胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)和細胞損傷，影響基因表達和代謝途徑，從而增加癌變的風(fēng)險[21-22]。此外，脂肪代謝紊亂能影響激素系統(tǒng)，通過神經(jīng)調(diào)解素4（neuregulin 4，NRG4）和雌激素等激素作用于肝細胞，增加肝癌的發(fā)生率[23-24]。脂代謝紊亂是肝細胞癌變的多種原因和機制之一，通過影響炎癥反應(yīng)、細胞損傷、基因表達和代謝途徑等過程，提供癌細胞的生長環(huán)境，助長了肝癌細胞的生長，增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險。

1.3 慢性炎癥

NASH 患者肝臟的病理改變除了肝細胞脂質(zhì)沉積外，慢性炎癥也是其重要特征。發(fā)展到NASH 階段的肝臟長期處于慢性炎癥環(huán)境中，肝細胞會產(chǎn)生大量的氧自由基和其他活性氧物質(zhì)，這些物質(zhì)可以使DNA 發(fā)生氧化損傷，加速基因突變，進而導(dǎo)致癌變[25]。此外，慢性炎癥會導(dǎo)致肝臟內(nèi)肝細胞數(shù)量減少、肝膽管受損等情況，這些現(xiàn)象都會讓免疫系統(tǒng)出現(xiàn)失衡狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)NASH 可以影響CD4+和CD8+T 細胞的功能，促進肝癌的發(fā)生和發(fā)展，甚至降低針對程序性死亡-1（programmed cell death protein 1，PD-1）的免疫治療效果[22，26]。慢性炎癥導(dǎo)致肝細胞的肥大、增生及凋亡異常，進而導(dǎo)致肝細胞數(shù)量失衡，癌細胞容易大量擴散[27]。由此可見，慢性炎癥對肝臟免疫環(huán)境的影響更為突出，提示在治療NASH 相關(guān)肝癌時需要特別關(guān)注抗炎治療。

1.4 肝纖維化和肝硬化

肝硬化發(fā)展成為肝癌是最常見的病理過程，而隨著NASH發(fā)展，脂代謝紊亂對肝細胞持續(xù)造成損傷，使得肝細胞反復(fù)發(fā)生死亡和修復(fù)，并分泌趨化因子和OPN 等蛋白，激活肝星狀細胞，促進肝臟的纖維化[28]。纖維化和硬化的肝臟組織不僅會導(dǎo)致正常肝細胞的死亡和功能喪失，還會引起慢性炎癥和氧化應(yīng)激，進而增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險[29]。同時，纖維化和硬化的肝臟組織會影響代謝過程，使得代謝產(chǎn)物積累，加劇肝臟的代謝紊亂，從而增加肝癌的患病風(fēng)險[30]。肝纖維化和肝硬化是肝臟代謝紊亂、慢性炎癥等因素導(dǎo)致的肝臟病理改變，而肝臟發(fā)生纖維化和肝硬化會進一步使肝臟功能惡化，加重肝臟的代謝紊亂和炎癥等致病因素，最終可能導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。由此可見，如何打破肝纖維化、肝硬化與NASH相互促進的這個惡性循環(huán)過程，逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化將成為治療NASH 相關(guān)肝癌的難點。

1.5 酸堿平衡改變

NASH 導(dǎo)致的內(nèi)環(huán)境紊亂引起體內(nèi)pH 值的改變，從而干擾各種代謝途徑，增加NASH 轉(zhuǎn)化為肝癌的風(fēng)險。脂肪肝時，肝臟無法處理過多的脂肪，會產(chǎn)生大量的酮體，引起酮癥酸中毒，導(dǎo)致血液pH 值下降[31]。此外，脂肪肝患者常常因為食欲不振、飲食過于單一等原因?qū)е碌吐妊Y，進而出現(xiàn)水楊酸在腎臟中重吸收，增加排泄的碳酸氫根離子，引起堿中毒[32]。這種酸堿平衡紊亂使NASH的程度惡化，進一步促進肝癌的發(fā)生。

2 NASH相關(guān)原發(fā)性肝癌的防治策略

2.1 保持健康的生活方式

肥胖是NASH 的主要危險因素之一，飲食習(xí)慣和運動習(xí)慣異常是導(dǎo)致肥胖的重要危險因素，因此保持健康的生活方式也成為預(yù)防NASH相關(guān)原發(fā)性肝癌的重要方法。高脂飲食和高碳水飲食能誘導(dǎo)肝臟中IL-6和TNFα 的表達，激活轉(zhuǎn)錄因子ChREBP，誘導(dǎo)脂肪肝的形成，促進肝癌的發(fā)生[33-34]。合理飲食可以控制體重，減少脂肪在體內(nèi)的積累，改善血脂、血糖等代謝異常的風(fēng)險[35]。歐洲NAFLD 指南推薦使用地中海飲食，對血糖指標(biāo)、心血管風(fēng)險指標(biāo)、人體測量變量、血脂譜、肝內(nèi)脂肪含量和肝損傷嚴重程度指標(biāo)都有改善作用[36-37]。因此，培養(yǎng)健康飲食習(xí)慣成為預(yù)防NASH 及NASH相關(guān)肝癌的基本策略。另一方面，控制體重可以減少脂肪在體內(nèi)的過度積累，從而預(yù)防和治療NASH[38]。適當(dāng)?shù)倪\動可以幫助減輕體重、控制血糖、血脂等代謝異常，從而預(yù)防和治療NASH[39]。運動也能通過改善肝細胞線粒體功能，較少自噬的發(fā)生，阻斷脂肪肝的進程，預(yù)防NASH相關(guān)肝癌的發(fā)生[40-41]。歐洲的一份前瞻性研究報告指出每周保持2 h 以上的劇烈運動可顯著減低原發(fā)性肝癌的發(fā)生率[42]。NASH是糖、脂代謝紊亂所致的疾病，與生活習(xí)慣密切相關(guān)，從能量攝入和能量消耗兩個方向進行干預(yù)是阻斷NASH進一步發(fā)展為原發(fā)性肝癌的最佳方法。

2.2 藥物治療

針對NASH 導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的病因，可以采用對應(yīng)的藥物進行治療。抗氧化劑：維生素C和維生素E等抗氧化劑可以減少自由基的產(chǎn)生，減輕肝臟炎癥和纖維化等癥狀，從而阻斷NASH向肝癌的轉(zhuǎn)變[43]。胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類和利拉魯肽等胰島素增敏劑可以提高肝細胞對胰島素的敏感性，促進葡萄糖的代謝和糖原的合成，從而減少脂肪在肝臟中的堆積，阻斷NASH向肝癌的轉(zhuǎn)變[44]。降脂藥物：他汀類和貝特類等降脂藥物可以降低血脂水平，減少脂肪在肝臟中的堆積，從而阻斷NASH 向肝癌的轉(zhuǎn)變[45-46]。肝保護劑：中西醫(yī)的肝保護劑都在治療NASH 中有不同程度的療效。肝保護劑可以減輕肝臟炎癥和纖維化等癥狀，促進肝細胞再生和修復(fù)，從而阻斷NASH 向肝癌的轉(zhuǎn)變[47]。但這些藥物都是分別針對NASH 所引起的各種代謝紊亂和肝損傷的治療，目前仍然缺乏阻斷NASH進展為原發(fā)性肝癌的特效藥。

2.3 生物治療

隨著對NASH 研究的深入，生物治療有著很大的前景，目前主要包括以下幾類。細胞因子治療，包括成纖維細胞因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）[48-49]、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）[50]等，這些因子可以促進肝細胞增殖和修復(fù)，改善肝臟病變。腸道菌群調(diào)節(jié)治療，通過益生菌、菌群移植等方式調(diào)節(jié)腸道菌群，促進腸道黏膜屏障的修復(fù)，減少內(nèi)毒素的釋放，從而改善肝臟病變[51-52]。脂肪酸代謝調(diào)節(jié)治療，如PPAR 激動劑[53]、肝X 受體激動劑[54]等，這些藥物可以調(diào)節(jié)脂肪酸代謝，減少脂肪在肝臟中的積累，從而改善NASH。肝素治療，肝素可以通過抑制血小板活化和減少血管內(nèi)皮細胞損傷，減輕肝臟炎癥和纖維化，從而改善NASH[55]。值得注意的是，目前這些生物治療方法仍處于研究階段，尚未被廣泛應(yīng)用于NASH的臨床治療中。

在上述防治策略中，仍以調(diào)節(jié)糖、脂代謝為主要干預(yù)措施，目前尚無針對NASH的特效藥物。因此，預(yù)防NASH 所致的原發(fā)性肝癌還是應(yīng)該從NASH 的早期干預(yù)入手，提倡健康的生活習(xí)慣，監(jiān)測、控制糖、脂代謝水平，避免NASH的進展。

3 小結(jié)與展望

NASH已經(jīng)成為原發(fā)性肝癌的第三大致病因素，雖然已經(jīng)受到廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視，但由于NASH 的診斷需要有創(chuàng)的病理檢查來確定，因此其臨床診斷率仍然較低。隨著社會對NASH 的重視程度逐步提高，人們會更加注重健康的生活方式，關(guān)注代謝性疾病的診療。同時伴隨著對NASH發(fā)病機制與藥物靶點的深入研究，相信在不久的將來，會有一批藥物能有效改善和治療肝纖維化與NASH，阻斷其向原發(fā)性肝癌的進展。