解佳奇 陳仿軍 陶 偉 李 政 蔣 俊 辛 愷 常睿敏 譚思怡 牛百慧

胃癌是發(fā)病率較高的癌癥之一，近年來呈逐漸高發(fā)的趨勢。2020年數(shù)據(jù)表明中國癌癥發(fā)病率胃癌位居第3 位，新發(fā)病例478 508例，死亡病例373 789例［1］。隨著以胃鏡為基礎(chǔ)的早期篩查逐漸普及，長期生存的患者數(shù)量必然較前大幅增加，患者治療后生活質(zhì)量成為研究的熱門話題［2］。迄今為止，雖然非神經(jīng)系統(tǒng)實體腫瘤化療對認(rèn)知功能的影響已經(jīng)得到國內(nèi)外諸多研究的證實，但是免疫治療聯(lián)合化療對胃癌患者認(rèn)知功能的影響還沒有得到廣泛研究［3-4］。本研究力求進(jìn)一步探求胃癌患者接受聯(lián)合治療后語言流暢性變化，為后續(xù)更廣泛認(rèn)知功能評估提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年1月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心、腫瘤科、放療科日間化療室、門診及住院的患者70例，根據(jù)治療方法不同，分為化療組36例和聯(lián)合組（化療+免疫治療）34例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理批號：2019 院倫審臨醫(yī)字第57 號。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《胃癌規(guī)范化診療指南（試行）》［5］中胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床、影像學(xué)和病理檢查確診為胃癌，年齡50～80 周歲者；②美國東部腫瘤合作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的功能狀態(tài)（performance status，PS）評分［6］為0～2 分，預(yù)期生存期＞3 個月者；③右利手者；④簽署知情同意書、治療依從性好以及可隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往因罹患腫瘤接受過化療者；②受教育年齡≤8年或不能講流利中文者；③預(yù)期壽命≤1年者；④曾經(jīng)被確診為抑郁癥、躁狂、精神分裂或者既往有腦梗死或者腦出血者；⑤入組前3 周內(nèi)服用過精神及神經(jīng)系統(tǒng)藥物（如麻醉劑、激素、抗吐藥物、類固醇類藥物），之前已經(jīng)接受過輔助治療，包括化療、內(nèi)分泌治療或靶向治療，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者；⑥蒙特利爾認(rèn)知評估量表＜26 分者；⑦其他可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的軀體和精神疾患者；⑧化療急性期中出現(xiàn)疲勞、貧血等反應(yīng)者；⑨有酒精/藥物依賴史，服用相關(guān)改善認(rèn)知的藥物等者；⑩校正視力異常以及無法完成語言流暢性測試（verbal fluency test，VFT）者；?簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）［7］＜24 分者；?ECOG 體力狀況評分［6］＞3 分者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 化療組以奧沙利鉑+替吉奧方案治療?；熤芷诘? 天靜脈滴注奧沙利鉑（艾恒，江蘇恒瑞，生產(chǎn)批號：2018111506）85 mg/m2，替吉奧膠囊（蘇立，山東齊魯，生產(chǎn)批號：20181118）用法用量：體表面積＜1.25 m2者，每次40 mg；體表面積1.25～1.5 m2者，每次50 mg；體表面積≥1.5 m2者，每次60 mg，早、晚餐后各口服1 次，給藥14 天后休息7 天。3 周為1 周期，共治療6 周期。聯(lián)合組以奧沙利鉑+替吉奧+程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）抑制劑方案治療。奧沙利鉑、替吉奧膠囊用法、用量、治療周期同化療組。根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)情況，PD-1 抑制劑采用特瑞普利單抗（蘇州眾合，生產(chǎn)批號：2018102805）240 mg 或替雷利珠單抗（廣州百濟(jì)神州，生產(chǎn)批號：2018112618）200 mg，每3 周1 次。3 周為1 周期，共治療6 周期。本研究用藥劑量均參照《2019 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃癌診療指南》［8］推薦。

1.3.2 測試方法 語音、語義流暢性按照國際癌癥認(rèn)知工作組（international cognition and cancer task force，ICCTF）推薦的VFT［9］進(jìn)行測試。語音流暢性測試：①產(chǎn)詞量，受試者在特定時間，比如1 min 內(nèi)按要求產(chǎn)生的詞匯量。讓受試者說出開頭為“發(fā)”或“中”等詞語。②串聯(lián)數(shù)，受試者連續(xù)性產(chǎn)生語詞數(shù)。讓受試者連續(xù)說出相同發(fā)音的字（如“三”和“傘”）等，或者組成有意義的詞組的漢字（如“前”和“進(jìn)”）。③轉(zhuǎn)換次數(shù)，即受試者在不同類別詞匯之間切換的次數(shù)。讓受試者連續(xù)進(jìn)行同音字或有意義的詞語間進(jìn)行切換（如先說“哎”和“愛”，然后再說“弟”“敵”等），或者組成有意義的詞組的漢字（如先說“前”“后”，然后再說“左”和“右”）。語義流暢性測試：①產(chǎn)詞量，受試者在特定時間，比如1 min 內(nèi)按要求產(chǎn)生的詞匯量。讓受試者說出水果類、蔬菜類或動物類詞語。②串聯(lián)數(shù)，受試者連續(xù)性產(chǎn)生語詞數(shù)。讓受試者連續(xù)說出同一類動物（如鳥類：麻雀、燕子、鴿子等）。③轉(zhuǎn)換次數(shù)，即受試者在不同類別詞匯之間切換的次數(shù)。讓受試者連續(xù)在不同類生物之間進(jìn)行切換（如先說鳥類：麻雀、燕子、鴿子等，再說魚類：草魚、鯉魚、鯽魚等）。所有患者在治療前（T1）、治療3 個月［即完成3 周期治療后（T2）］、治療結(jié)束后1個月［即完成6 周期治療后1 個月（T3）］分別接受測試。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組患者不同時間點語言、語義流暢性指標(biāo)（包括產(chǎn)詞正確數(shù)、串聯(lián)數(shù)、亞類轉(zhuǎn)換次數(shù)等）改變情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布計量資料用±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，不同時間點指標(biāo)比較采用重復(fù)測量資料的方差分析，兩兩比較采用SNK-q法；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，行秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者語言流暢性測試比較 兩組患者不同時間產(chǎn)詞正確數(shù)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且同時存在時間和交互效應(yīng)（P＜0.05）；兩組患者不同時間串聯(lián)數(shù)、亞類轉(zhuǎn)換次數(shù)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但不存在組間和交互效應(yīng)（P＞0.05）；T2、T3 時聯(lián)合組患者語音產(chǎn)詞正確數(shù)均低于化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者語言流暢性測試比較（±s）

表2 兩組患者語言流暢性測試比較（±s）

注：與T1比較，①P＜0.05；與T2比較，②P＜0.05；與同一時間點化療組比較，③P＜0.05。

組別聯(lián)合組化療組F組間/時間/交互值P組間/時間/交互值例數(shù)34 36產(chǎn)詞正確數(shù)（個）T1 42.29±9.96 42.26±9.77 17.612/9.051/5.226 0.007/＜0.001/0.010 T2 44.06±9.98①③52.89±9.26①T3 47.79±9.74①②③53.61±11.38①串聯(lián)數(shù)（個）T1 5.38±3.11 5.44±2.81 0.047/9.098/0.339 0.829/0.001/0.668 T2 5.56±2.95 5.61±2.94 T3 6.03±3.13①6.36±3.17①②亞類轉(zhuǎn)換次數(shù)（次）T1 29.18±8.92 29.08±9.04 0.061/20.012/0.147 0.806/＜0.001/0.812 T2 32.03±10.52①33.11±9.42①T3 35.74±10.81①36.25±11.07①②

2.2 兩組語義流暢性測試比較 兩組患者不同時間產(chǎn)詞正確數(shù)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但不存在組間和交互效應(yīng)（P＞0.05）；兩組患者不同時間串聯(lián)數(shù)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但存在組間和交互效應(yīng)（P＜0.05）；兩組患者不同時間亞類轉(zhuǎn)換次數(shù)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且同時存在時間和交互效應(yīng)（P＜0.05）；聯(lián)合組T2、T3 時串聯(lián)數(shù)、亞類轉(zhuǎn)換次數(shù)低于單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者語義流暢性測試比較（-x±s）

3 討論

近年來，隨著對胃癌治療研究的深入開展，放化療聯(lián)合免疫治療等已逐漸應(yīng)用于臨床，且取得了更佳的療效［10］。放化療聯(lián)合免疫治療可延長多數(shù)胃癌患者的生命，但卻常易導(dǎo)致患者認(rèn)知功能損傷［11］。盡管化療、免疫治療可損害腫瘤患者認(rèn)知功能已被相當(dāng)多的研究證實，但僅有發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)并發(fā)癥的患者才可得到診治，而認(rèn)知評估篩查更沒有廣泛普及［12-13］。語言流暢性改變是評價認(rèn)知功能損傷的重要內(nèi)容，明確患者語言流暢性改變對于評價其是否發(fā)生認(rèn)知功能損傷具有重要價值［14-15］。

本研究中，在語言流暢性任務(wù)方面，兩組患者不同時間產(chǎn)詞正確數(shù)、串聯(lián)數(shù)、亞類轉(zhuǎn)換次數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明放化療可導(dǎo)致胃癌患者語言流暢性及語義流暢性損傷?；熅哂猩窠?jīng)毒性作用，導(dǎo)致免疫功能紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)及腦血流動力學(xué)改變等損傷腫瘤患者認(rèn)知功能［16-17］。海馬新細(xì)胞的生成數(shù)量是決定認(rèn)知功能的重要因素，化療藥物可抑制海馬體新細(xì)胞產(chǎn)生，從而直接導(dǎo)致患者認(rèn)知功能損傷［18-19］。本研究中，隨著時間的延長，化療次數(shù)逐漸增多，兩組胃癌患者語言流暢性及語義流暢性損傷也逐漸加重，表明隨著化療次數(shù)的逐漸增多，化療藥物的累積劑量也逐漸增大，其導(dǎo)致的神經(jīng)毒性作用越強(qiáng)，患者的認(rèn)知功能損傷越嚴(yán)重，與相關(guān)研究［20］結(jié)果一致。本研究中，兩組患者不同時間產(chǎn)詞正確數(shù)、串聯(lián)數(shù)、亞類轉(zhuǎn)換次數(shù)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合組患者T2、T3 時語音產(chǎn)詞正確數(shù)均低于單純化療組；在語義流暢性任務(wù)方面，兩組患者不同時間產(chǎn)詞正確數(shù)、亞類轉(zhuǎn)換次數(shù)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合組T2、T3 時串聯(lián)數(shù)、亞類轉(zhuǎn)換次數(shù)低于單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明與單純化療相比較，放化療聯(lián)合免疫治療更易導(dǎo)致胃癌患者語言流暢性及語義流暢性損傷。目前，對免疫治療影響腫瘤患者認(rèn)知功能的研究尚處于起步階段，但相關(guān)研究認(rèn)為PD-1抑制劑可經(jīng)阻斷機(jī)體負(fù)向免疫調(diào)節(jié)，導(dǎo)致機(jī)體免疫、促炎細(xì)胞因子及抗體過度激活，導(dǎo)致多個靶器官副作用產(chǎn)生是導(dǎo)致腫瘤患者認(rèn)知功能改變的重要機(jī)制［21］。本研究中，化療組使用奧沙利鉑、替吉奧后，患者語言流暢性受到更多影響，可能和海馬功能一定程度受影響相關(guān)，而聯(lián)合治療組患者語音及語義流暢性均受到不同程度影響，和PD-1 抑制劑更多的引起促炎因子釋放，患者額葉及海馬功能受影響更大相關(guān)。本研究尚存在入組患者數(shù)目偏少、未能采用功能磁共振及沒有能夠更長時間進(jìn)行隨訪等不足，故需針對上述不足進(jìn)一步展開相關(guān)研究，以獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)論。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合免疫治療對胃癌患者語言流暢性產(chǎn)生了影響，而語義流暢性的影響更大。為進(jìn)一步探索治療后的語言流暢性變化及為早期干預(yù)提供一定理論依據(jù)。