李雪國,古再麗努爾,韓怡天,王如民,郎 濤

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院血液科,烏魯木齊 830001)

漿細(xì)胞瘤是一組以漿細(xì)胞單克隆性增殖為特征的疾病,由SCHRIDDE于1905年首次提出,主要包括骨孤立性漿細(xì)胞瘤(solitary plasmacytoma of the bone、SBP)、髓外漿細(xì)胞瘤(extramedullary plasmacytoma,EMP)、骨髓瘤病(myelomatosis)和漿細(xì)胞白血病(plasma cell leukaemia,PCL)。EMP定義為腫瘤性漿細(xì)胞的骨外增殖,骨髓形態(tài)學(xué)檢查和放射學(xué)研究證實(shí)無骨或骨髓受累跡象,占所有漿細(xì)胞瘤的3%,中位發(fā)病年齡為55歲,75%的患者為男性,80%發(fā)生在頭頸部,通常累及鼻腔、鼻旁竇、扁桃體窩和口腔,也可累及皮膚、胃腸道、氣管支氣管和腎臟等。EMP常見臨床癥狀包括鼻衄、鼻漏、咽喉痛、發(fā)音困難和咯血,通常表現(xiàn)為無痛性臨床病程,對局部放療有良好反應(yīng),有局部復(fù)發(fā)傾向,很少轉(zhuǎn)化為多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)[1-4]。由于EMP十分罕見,且難以診斷,生存預(yù)后相關(guān)的研究分析較少,本研究旨在通過對美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)監(jiān)測,流行病學(xué)和最終結(jié)果(Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)數(shù)據(jù)庫EMP患者預(yù)后危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,構(gòu)建生存預(yù)測模型,幫助臨床早期識別預(yù)后不良患者,預(yù)測患者生存率,從而加強(qiáng)重視程度與管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

SEER數(shù)據(jù)庫包含在18個中心登記的美國198個城市不同人群的相關(guān)信息,包括美國26%的總?cè)丝跀?shù)據(jù),具有較廣泛完整的腫瘤數(shù)據(jù)[5]。本研究通過SEER*Stat8.4.0.1軟件獲取SEER Plus數(shù)據(jù)庫2000—2019年(17個登記處)的EMP患者數(shù)據(jù)。SEER為公開的數(shù)據(jù)庫,且患者身份信息均匿名處理,不涉及倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1研究對象的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)SEER Plus數(shù)據(jù)庫中病理學(xué)診斷為國際疾病腫瘤學(xué)分類(international classification of diseases for oncology,ICD-O)-3組織形態(tài)學(xué)編碼9734/3;(2)診斷時(shí)間2000—2019年;(3)年齡≥1歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)生存時(shí)間<1個月和/或未知;(2)種族未知;(3)婚姻狀況未知;(4)原發(fā)部位未知;(5)是否放療未知。

1.2.2預(yù)測指標(biāo)的提取

為描述EMP患者的臨床特征,提取年齡、性別、種族、診斷時(shí)婚姻狀況、原發(fā)部位、是否第一原發(fā)惡性腫瘤、腫瘤總數(shù)、是否手術(shù)、是否放療、是否手術(shù)聯(lián)合放療、是否化療、診斷年份等指標(biāo),以全因死亡為結(jié)局指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS26.0和R4.2.3軟件的“randomForestSRC”“survival”“rms”“pROC”“timeROC”包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示,使用Kaplan-Meier生存分析法計(jì)算不同變量分組的中位生存時(shí)間。采用隨機(jī)森林算法,選擇最小袋外誤差時(shí)的模型,依據(jù)變量重要性評分篩選自變量,將篩選出的自變量進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析,確定影響患者總生存(overall survival,OS)期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并基于此繪制EMP患者生存預(yù)測列線圖模型。計(jì)算每例患者的風(fēng)險(xiǎn)評分總分,使用X-tile評估其最佳截?cái)嘀捣秶?并進(jìn)一步分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)3組,繪制Kaplan-Meier曲線比較3組患者的生存情況。使用時(shí)間依賴受試者工作特征(time-dependent receiver operating characteristic,t-ROC)曲線和校準(zhǔn)曲線評估預(yù)測模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度,使用臨床決策曲線(decision curve analysis,DCA)判斷臨床收益。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般臨床特征及生存時(shí)間分析

獲取2000-2019年SEER數(shù)據(jù)庫中診斷為EMP的1 709例患者臨床數(shù)據(jù),根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后,最終共1 458例EMP患者納入本研究進(jìn)行分析,其中796例刪失(刪失組),662例死亡(死亡組);男941例,女517例,男女比例為1.82∶1.00。兩組總體分布以年齡60～<75歲、男性、白種人、已婚、第一原發(fā)惡性腫瘤、腫瘤總數(shù)≤2為主,最常見的3個原發(fā)部位為其他非上呼吸消化道、其他上呼吸消化道和肺部,均有一半以上接受放療,手術(shù)比例接近50%,化療比例較低,患者基線資料見表1。對于總體樣本,Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示:年齡45～<60歲患者中位生存時(shí)間最長,為231個月;女性患者中位生存時(shí)間(129個月)長于男性;白種人患者中位生存時(shí)間較黑種人長,為108個月,其他種族患者的中位生存時(shí)間未觀測到;單身患者中位生存時(shí)間最長,為132個月;原發(fā)部位在鼻腔或鼻旁竇的患者中位生存時(shí)間最長,為172個月;非第一原發(fā)惡性腫瘤患者中位生存時(shí)間較長,為146個月;腫瘤總數(shù)≤2的患者中位生存時(shí)間較長,為128個月;除化療外,手術(shù)、放療及手術(shù)聯(lián)合放療患者均具有更長的中位生存時(shí)間。根據(jù)不同變量類型設(shè)置啞變量并賦值(表2),用于后續(xù)分析。

表1 患者一般臨床資料及生存時(shí)間分析

表2 分類啞變量設(shè)置及賦值

-:中位生存時(shí)間未觀測到。

2.2 隨機(jī)森林算法分析

采用隨機(jī)森林算法,設(shè)置ntree=500,根據(jù)變量數(shù)設(shè)定特征選取數(shù)量mtry=4,samesize=921,使用which.min函數(shù)找出最優(yōu)數(shù)的數(shù)量為ntree=60。在最優(yōu)模型的前提下,使用最小深度及重要性評分對自變量進(jìn)行篩選,共篩選出年齡、第一原發(fā)惡性腫瘤、化療、診斷時(shí)婚姻狀況、手術(shù)及放療6個變量,見表3。

表3 隨機(jī)森林模型變量篩選

2.3 EMP預(yù)后的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

將隨機(jī)森林模型篩選出的自變量納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析,結(jié)果顯示:年齡45～<60歲(HR=1.836,95%CI:1.230～2.742)、60～<75歲(HR=3.707,95%CI:2.526～5.439)、≥75歲(HR=6.745,95%CI:4.533～10.035)、診斷時(shí)婚姻狀況單身(HR=1.442,95%CI:1.137～1.828)及其他(HR=1.414,95%CI:1.179～1.679)、非第一原發(fā)惡性腫瘤(HR=1.565,95%CI:1.316～1.860)、未手術(shù)(HR=1.146,95%CI:1.244～1.716)及未放療(HR=1.336,95%CI:1.140～1.565)為EMP生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表4。

表4 EMP預(yù)后的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

2.4 繪制EMP生存預(yù)測列線圖

使用上述5個EMP生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素繪制EMP生存預(yù)測列線圖,見圖1。根據(jù)列線圖得出每個預(yù)測因子得分,5個因子得分總和記為總分,可快速計(jì)算EMP患者1、3、5年生存率。

圖1 EMP患者生存預(yù)測列線圖

2.5 各風(fēng)險(xiǎn)組的Kaplan-Meier生存分析

根據(jù)EMP患者生存預(yù)測列線圖計(jì)算每例患者的總分,使用X-tile軟件將總樣本分為0～96分組(低風(fēng)險(xiǎn)組,n=815)、98～135分組(中風(fēng)險(xiǎn)組,n=364)、139～191分組(高風(fēng)險(xiǎn)組,n=279),Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示:高風(fēng)險(xiǎn)組患者中位生存時(shí)間最短,3組中位生存時(shí)間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1),見圖2。

圖2 各風(fēng)險(xiǎn)組患者的Kaplan-Meier生存分析

2.6 EMP生存預(yù)測列線圖模型的評價(jià)

通過計(jì)算t-ROC的曲線下面積(area under curve,AUC),以及1、3、5年5折×100次、10折×200次交叉驗(yàn)證AUC對模型的區(qū)分度進(jìn)行評價(jià),結(jié)果顯示:1、3、5年t-ROC的AUC及交叉驗(yàn)證AUC均>0.7,模型具有較高的區(qū)分度,見圖3、表5。繪制1、3、5年的校準(zhǔn)曲線對模型的校準(zhǔn)度進(jìn)行評價(jià),結(jié)果顯示:預(yù)測與實(shí)際情況具有較好的一致性,見圖4;通過DCA評價(jià)是否提高收益,結(jié)果顯示t-ROC:與All和None相比模型的凈真陽性數(shù)均更高,可提高臨床收益,見圖5。

圖3 列線圖模型預(yù)測1、3、5年OS率的ROC曲線

A～C:分別為1、3、5年OS率的校準(zhǔn)曲線。

圖5 1、3、5年OS率的DCA

表5 X年N次K折交叉驗(yàn)證AUC

3 討 論

EMP是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤,通常位于頭部和頸部區(qū)域,但也可能發(fā)生在消化道、肺部或四肢,患者常預(yù)后不良[6],因此,對疾病預(yù)后進(jìn)行分析十分必要。本研究對SEER數(shù)據(jù)庫中EMP患者的預(yù)后分析結(jié)果顯示,EMP總體發(fā)病年齡多在45歲以上,男女比例大于1.5∶1,白種人占比最高,最常受累的3個部位為其他非上呼吸消化道、其他上呼吸消化道和肺部。刪失組435例(54.6%)接受了手術(shù)治療,521例(65.5%)接受了放療;死亡組273例(41.2%)接受了手術(shù)治療,338例(51.1%)接受了放療。隨機(jī)森林算法按照最優(yōu)模型及最小深度和重要性評分篩選出年齡、第一原發(fā)惡性腫瘤、化療、診斷時(shí)婚姻狀況、手術(shù)及放療6個變量。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示,除化療外其余5個變量均是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并以此進(jìn)一步建立了EPM患者的生存預(yù)測模型。根據(jù)總風(fēng)險(xiǎn)評分分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組,Kaplan-Meier生存分析提示3組生存情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1),提示應(yīng)關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)患者。

高齡是癌癥患者普遍的預(yù)后影響因素,進(jìn)展為MM仍然是與EMP相關(guān)的問題,特別是對于老年患者。WEN等[7]研究發(fā)現(xiàn),老年患者進(jìn)展為MM的概率更高;此外,未進(jìn)展為MM的患者具有更高的5年OS率(87.4%vs.45.7%,P=0.021)。ELLINGTON等[8]研究認(rèn)為,MM主要見于老年人,且老年人的發(fā)病率升高,≥80歲人群SBP、EMP和MM的發(fā)病率最高,年齡的增加也與合并癥的發(fā)生率升高有關(guān),這可能使疾病的診斷和管理復(fù)雜化,導(dǎo)致老年患者的預(yù)后較差。本研究結(jié)果顯示,EMP患者生存率與年齡有關(guān),且高齡患者的生存率較差,這與既往研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果還顯示,診斷時(shí)婚姻狀況為單身及其他的EMP患者生存率較低,這可能與社會心理等因素有關(guān)。有證據(jù)表明,已婚癌癥患者比未婚患者更早被診斷出癌癥[9]。此外,伴侶可為患者提供心理和生活上的支持,有利于疾病的積極管理和治療,可能有助于改善患者預(yù)后[10]。

本研究發(fā)現(xiàn),非第一原發(fā)惡性腫瘤是影響EMP患者生存的另一危險(xiǎn)因素。EMP可表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)于另一種漿細(xì)胞瘤,如繼發(fā)于MM。繼發(fā)性EMP通常在疾病晚期被發(fā)現(xiàn),這類患者僅放療或手術(shù)不夠,需要全身治療。在年輕患者中,使用免疫調(diào)節(jié)藥物、化療藥物及自體造血干細(xì)胞移植治療可提高緩解率和延長OS期[11]。結(jié)合大量學(xué)者對該疾病的研究僅為個案分析及總結(jié),也可以提示該病罕見且預(yù)后不良[12-21]。

手術(shù)切除結(jié)合或不結(jié)合術(shù)后放療也已用于治療頭頸部EMP,但目前還無統(tǒng)一結(jié)論。本研究結(jié)果顯示,單純手術(shù)和放療的患者預(yù)后更好,接受手術(shù)聯(lián)合放療的患者雖然中位生存期更長,但在變量篩選時(shí)被剔除。GAO等[22]分析了美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫2004-2016年所有鼻竇EMP患者(n=381)的數(shù)據(jù),結(jié)果顯示:患者5年OS率為74.0%,不接受治療、單獨(dú)化療或放化療的患者生存率較低,接受手術(shù)聯(lián)合放療患者有更高的5年生存率。但BACHAR等[23]分析68例頭頸部孤立性髓外漿細(xì)胞瘤(solitary extramedullary plasmacytoma,SEP)患者的臨床資料,其中39例患者接受放療,8 例接受手術(shù)治療,14 例接受手術(shù)+放療,接受放療的患者5年局部無復(fù)發(fā)率有改善趨勢,局部復(fù)發(fā)率僅為5%,該研究結(jié)論表明放療是首選的治療方法,而手術(shù)適用于大腫瘤和廣泛的骨破壞。由于疾病的罕見性,關(guān)于EMP的管理尚缺乏明確的指導(dǎo)方針,大部分經(jīng)驗(yàn)從近幾十年的病例報(bào)道中獲得[24],尚不能展開深入討論。

放療是EMP的首選治療方式,與多數(shù)研究結(jié)果一致,本研究結(jié)果也提示放療可提高患者的生存率。CREACH等[25]納入18例孤立性頭頸部髓外漿細(xì)胞瘤(extramedullary plasmacytoma of the head and neck region,EMPHN)患者分析放療療效,包括初診時(shí)放療患者16例和挽救性放療患者2例,中位放療劑量為50.4 Gy,中位隨訪時(shí)間為6.8年,結(jié)果顯示:自診斷之日計(jì)算,患者的中位生存時(shí)間為12.5年,5年和10年OS率分別為88%和55%,提示放療對EMPHN患者提供了較好的局部和區(qū)域腫瘤控制。美國最近一項(xiàng)基于2004—2017年國家癌癥數(shù)據(jù)庫漿細(xì)胞瘤資料的大樣本研究共納入6 579例患者(排除MM患者),其中4 816例為SBP,1 763例為EMP,分析結(jié)果顯示:與未接受任何治療的患者相比,僅接受放療(HR=0.54,P<0.001)、單獨(dú)手術(shù)治療(HR=0.57,P<0.001)和聯(lián)合治療(HR=0.43,P<0.001)的患者死亡概率更低,使用聯(lián)合治療和放療劑量>37 Gy的患者有更好的預(yù)后[26]。FREGONESE等[27]的一項(xiàng)回顧性研究分析了99例連續(xù)漿細(xì)胞瘤患者的臨床資料,包括64例SBP和35例EMP,且診斷時(shí)沒有MM的證據(jù),結(jié)果顯示:EMP患者獲得完全緩解的中位時(shí)間為7.70(0.10,38.90)個月,SBP患者為15.46(0.60,89.20)個月,所有獲得完全緩解的患者均接受了劑量≥40 Gy的放療,提示EMP和SBP的確定性放療可以提供很好的疾病局部控制?？傊?多項(xiàng)研究均表明放療有助于EMP患者預(yù)后。

綜上所述,本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫分析EMP患者生存預(yù)后相關(guān)因素,并建立了生存預(yù)測模型,該模型可協(xié)助臨床醫(yī)生識別患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素并預(yù)測EMP患者OS率。但本研究存在一定的局限性:雖然SEER數(shù)據(jù)庫可提供大樣本的EMP資料,包括患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病特征、治療和結(jié)局等數(shù)據(jù),但無法獲得與復(fù)發(fā)和進(jìn)展率或復(fù)發(fā)/無進(jìn)展生存期相關(guān)的數(shù)據(jù),以及全身治療(即挽救、確定、姑息等)或化療的臨床情況等[28],使得無法進(jìn)一步分析;另外,由于EMP較罕見,暫無法提供本院數(shù)據(jù)進(jìn)行對比。