高棣英　吳鏗

【摘要】心力衰竭（心衰）是心血管疾病發(fā)展的終末階段和主要死因，其患病率、再住院率、病死率均較高，防治難度極大。其中射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）是心衰的主要類型，目前約占心衰總患病人數(shù)的50%，在65歲以上人群中超過70%。隨著新型抗心衰藥物的出現(xiàn)，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的再住院率和死亡率逐漸降低，但HFpEF仍面臨治療困境。據(jù)報(bào)道，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑可獨(dú)立作用于心臟，并通過多種機(jī)制治療心衰患者，但其提供臨床益處的生物學(xué)機(jī)制尚未完全闡明。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭；鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.008

Protective Effect and Mechanism of SGLT2 Inhibitor on Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

GAO Diying，WU Keng

（The Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China）

【Abstract】Heart failure is the terminal stage and the main cause of death in the development of cardiovascular disease，with a high prevalence rate，rehospitalization rate and mortality rate，making the prevention and treatment extremely difficult.Among them，heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF） is the main type of heart failure，accounting for about 50% of the total number of heart failure，and more than 70% of people over 65 years old.With the emergence of new anti-heart failure drugs，the patients rehospitalization rate and mortality rate of heart failure with reduced ejection fraction have gradually decreased，but HFpEF still faces a treatment dilemma.It has been reported that sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor act independently on the heart，and treat heart failure patients through multiple mechanisms，but the biological mechanisms that provide clinical benefits have not been fully elucidated.

【Keywords】Heart failure；Heart failure with preserved ejection fraction；Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor

心血管疾病負(fù)擔(dān)日益加重，已成為全球嚴(yán)重的公共健康問題。最新資料［1］顯示，中國(guó)約有3.3億人受到心血管疾病影響，其中心力衰竭（心衰）患者約890萬。年齡≥35歲人群中心衰患病率約1.3%；年齡≥25歲人群中心衰患病率約1.1%，1年全因死亡率為8.5%［2］。射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是由高血壓、衰老和肥胖等高危因素作用于心臟而導(dǎo)致，這些高危因素的發(fā)生率在增加，因此預(yù)計(jì)未來HFpEF發(fā)病率會(huì)上升［3］。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制劑在心衰治療中具有很好的臨床療效，現(xiàn)就SGLT2抑制劑對(duì)HFpEF的保護(hù)作用及機(jī)制予以綜述。

1 SGLT2抑制劑概述

SGLT2抑制劑最初為治療2型糖尿病而研發(fā)，主要是通過抑制近曲腎小管中的SGLT2，減少腎葡萄糖的重吸收，以達(dá)到降糖作用。DAPA-HF試驗(yàn)［4］是SGLT2抑制劑在心衰治療領(lǐng)域的第一次革命性突破。該研究納入4 744例左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%的心衰患者［LVEF＜26%（n=1 143），LVEF 26%～30%（n=1 018），LVEF 31%～35%（n=1 187），LVEF＞35%（n=1 396）］，將患者隨機(jī)分配至達(dá)格列凈組（10 mg/d）或安慰劑組，中位隨訪時(shí)間為18.2個(gè)月。該研究發(fā)現(xiàn)基線LVEF每降低5個(gè)點(diǎn)，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加20%，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)增加20%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加13%，但達(dá)格列凈對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）總體死亡率、發(fā)病率結(jié)局或癥狀的有利影響在整個(gè)LVEF≤40%的范圍內(nèi)是一致的。DELIVER試驗(yàn)［5］共納入6 263例LVEF＞40%的心衰患者，中位隨訪時(shí)間2.3年。該研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組的主要終點(diǎn)事件（心衰惡化和心血管死亡）、心衰惡化和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組分別降低了18%、21%和12%。Ismayl等［6］的一項(xiàng)研究納入15 989例LVEF＞40%的患者，該研究同樣發(fā)現(xiàn)恩格列凈治療顯著降低了HFpEF患者住院或心血管死亡的聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)。目前多項(xiàng)研究共同表明SGLT2抑制劑不僅對(duì)HFrEF有顯著療效，對(duì)HFpEF同樣有相似的療效。由此認(rèn)為，心衰患者應(yīng)及早使用SGLT2抑制劑，以便更有效地降低病死率和住院率，更好地緩解患者癥狀。

2 SGLT2抑制劑在HFpEF患者中潛在的作用機(jī)制

2.1 改善腎臟結(jié)局

估算腎小球?yàn)V過率降低或蛋白尿增多等腎功能不全在HFpEF患者中非常常見，并通常與不良心臟重構(gòu)和輕微收縮功能障礙有關(guān)。腎臟調(diào)節(jié)水和鹽平衡，也是利尿鈉肽和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的下游靶器官。另外，腎功能衰竭后，各種有毒代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積可損害心臟，引起或加重心衰。綜上所述，腎臟保護(hù)很可能是SGLT2抑制劑治療HFpEF患者的關(guān)鍵作用之一。Cao等［7］對(duì)6項(xiàng)包含2 167例參與者的試驗(yàn)分析結(jié)果顯示，在晚期慢性腎臟病患者中，SGLT2抑制劑將主要腎臟結(jié)局（腎功能惡化、終末期腎病或腎臟死亡）的風(fēng)險(xiǎn)降低了23%，并減緩估算腎小球?yàn)V過率的年下降速度。同時(shí)也降低了復(fù)合心血管死亡率或因心衰住院率，這與DAPA-CKD試驗(yàn)結(jié)論相一致［8］。同樣，既往相關(guān)研究［9］也證實(shí)SGLT2抑制劑可阻斷鈉在近端小管中的重吸收，使流經(jīng)遠(yuǎn)端致密斑中的鈉濃度增加，使異常的腎小管-腎小球反饋得以恢復(fù)，有助于降低腎小球高濾過率和腎小球內(nèi)壓，緩解高蛋白尿和慢性缺氧狀態(tài)，有利于腎小球的保護(hù)。目前除血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，很少有藥物被證明可減緩慢性腎臟病的進(jìn)展及降低生存率。上述研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑降低了慢性腎臟病患者的幾種重要臨床結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，這是一個(gè)突破，未來可根據(jù)該研究的結(jié)果進(jìn)行更深入的探討。

2.2 改善鈉水潴留

血漿容量擴(kuò)張被認(rèn)為是HFpEF患者的主要病理生理機(jī)制，其中容量擴(kuò)張與右心擴(kuò)張和心臟總?cè)萘吭黾佑嘘P(guān)，導(dǎo)致心包受限性增加及心室相互作用加強(qiáng)，左心室充盈壓增高，舒張能力減弱［10］。Griffin等［11］對(duì)20例心衰患者進(jìn)行恩格列凈與安慰劑對(duì)照交叉研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)恩格列凈單藥治療顯著增加鈉排泄分?jǐn)?shù)，且恩格列凈利鈉作用持續(xù)存在，導(dǎo)致血容量和血漿容量顯著下降，但未顯著升高尿滲透壓，提出恩格列凈的利鈉作用不是由尿葡萄糖負(fù)荷驅(qū)動(dòng)的，表現(xiàn)為直接利鈉作用，降低心臟前后負(fù)荷，緩解心衰進(jìn)展。但該研究數(shù)據(jù)少，追蹤時(shí)間短，并不能反映長(zhǎng)期結(jié)局。同樣，Shiina等［12］對(duì)一項(xiàng)納入233例患者（約70%為HFpEF）的多中心前瞻性試驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)與格列美脲相比，卡格列凈顯著降低了兩組患者的血漿容量，但腎功能無惡化。上述研究均證實(shí)SGLT2抑制劑可通過降低心衰患者心臟負(fù)荷，達(dá)到保護(hù)心臟的作用。

2.3 改善心室舒張功能

HFpEF的主要特征是舒張功能障礙。因此，改善舒張功能應(yīng)是HFpEF患者的最終治療策略。越來越多證據(jù)表明SGLT2抑制劑可能針對(duì)舒張功能障礙有較好療效。Sakai等［13］對(duì)某三級(jí)醫(yī)院184例HFpEF患者進(jìn)行前瞻性研究，分別接受恩格列凈、魯格列凈或托格列凈治療12周。該研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑短期治療改善了心室舒張功能，并提出這可能與胰島素抵抗的改善和一氧化氮（nitric oxide，NO）產(chǎn)生的增加有關(guān)。另外，Shim等［14］納入60例左心室舒張功能不全患者給予達(dá)格列凈治療24周，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組患者左心室舒張儲(chǔ)備顯著改善。Connelly等［15］和Moellmann等［16］在HFpEF的嚙齒動(dòng)物研究模型中同樣發(fā)現(xiàn)恩格列凈顯著改善了心室增加的壁應(yīng)力和受損的舒張功能，降低了心衰死亡率，并提出舒張功能的改善可能是由自發(fā)性舒張肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放減少介導(dǎo)的。上述研究均證實(shí)SGLT2抑制劑可改善HFpEF患者心室舒張功能，更好地證實(shí)了SGLT2抑制劑對(duì)HFpEF獨(dú)特的療效，為心衰治療提供了新的重要信息。但上述研究對(duì)于改善心室舒張功能的機(jī)制未作詳細(xì)闡述，需進(jìn)一步研究來評(píng)估晚期治療是否也可能逆轉(zhuǎn)HFpEF已建立的異常結(jié)構(gòu)和功能。

2.4 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激與HFpEF及其相關(guān)合并癥的發(fā)展密切相關(guān)。冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致心肌蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）活性和NO生物利用度下降，造成左心室重塑及功能異常，最終可導(dǎo)致HFpEF［17］。Kolijn等［18］在HFpEF患者左心室的活檢中發(fā)現(xiàn)，恩格列凈（0.5 μmol/L）治療1 h后顯著降低了炎癥因子（細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞間黏附分子、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6）和氧化參數(shù)（H2O2、3-硝基酪氨酸、谷胱甘肽和過氧化脂質(zhì)），并通過減少PKGⅠa氧化和聚合來逆轉(zhuǎn)NO-sGC-cGMP-PKG途徑，導(dǎo)致NO利用度增加和PKG活性增強(qiáng)，消除病理性心臟僵硬，從而改善人心肌舒張功能。同樣，Kondo等［19］在364例心臟手術(shù)患者中獲取右心耳組織進(jìn)行分析，首次發(fā)現(xiàn)卡格列凈可能通過SGLT1/AMPK/Rac1信號(hào)通路抑制心肌NADPH氧化酶活性，改善NO合酶復(fù)偶聯(lián)，從而在人心肌中產(chǎn)生抗炎和抗凋亡作用，揭示了卡格列凈作用于心臟治療的新機(jī)制。目前HFpEF患者的治療選擇非常有限，但上述研究強(qiáng)調(diào)了調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激對(duì)HFpEF療效的重要性。因此，這些研究結(jié)果可能會(huì)鼓勵(lì)未來進(jìn)一步的研究，探索更具體的方法來有效治療HFpEF患者。

2.5 優(yōu)化心臟能量代謝

代謝性HFpEF的發(fā)展與能量平衡的破壞密切相關(guān)。因此，心臟代謝的改變?cè)贖FpEF的進(jìn)展中至關(guān)重要。正常心臟中，葡萄糖和脂肪酸氧化貢獻(xiàn)約90%的ATP。當(dāng)脂肪酸和葡萄糖氧化受損時(shí)，心臟能量代謝向酮體代謝轉(zhuǎn)變已被證實(shí)是產(chǎn)生更多ATP的高效替代途徑［20］。相關(guān)研究［21］發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑可促進(jìn)心肌氧釋放以及通過增加葡萄糖在腎臟中的流失，模擬饑餓狀態(tài)，誘導(dǎo)衰竭心肌中支鏈氨基酸降解，提高脂肪酸和酮體水平，為心肌細(xì)胞提供充足燃料。Li等［22］對(duì)雄性小鼠的研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈顯著增加了小鼠心臟中葡萄糖和脂肪酸氧化，最終增加了小鼠心臟中總ATP的產(chǎn)生。該研究還發(fā)現(xiàn)恩格列凈是直接結(jié)合葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以減少葡萄糖攝取和糖酵解，重新平衡心肌氧化磷酸化，從而增強(qiáng)衰竭心臟的心肌細(xì)胞鈣瞬變和收縮力。同樣，劉海浪等［23］納入結(jié)扎冠狀動(dòng)脈大鼠，喂服達(dá)格列凈后取心臟組織進(jìn)行研究。該研究發(fā)現(xiàn)兩組大鼠心臟形態(tài)、功能及微RNA表達(dá)均存在顯著差異，并提出猜想，達(dá)格列凈可能通過微RNA調(diào)控心肌細(xì)胞的能量代謝，改善心臟預(yù)后。綜上所述，能量代謝在HFpEF發(fā)展中的地位很重要，而SGLT2抑制劑可能通過多種途徑在這方面使患者獲益。SGLT2抑制劑改善心衰結(jié)局的確切機(jī)制仍是進(jìn)一步研究的重要領(lǐng)域。

2.6 抗炎和抗纖維化

間質(zhì)纖維化、心肌炎癥是HFpEF的常見因素，二者都與舒張功能受損有關(guān)。另外，M1型巨噬細(xì)胞是促炎細(xì)胞，M2型巨噬細(xì)胞可抗炎，因此M2型巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變也被認(rèn)為是HFpEF患者心室重塑的主要因素之一［24］。Lee等［25］對(duì)心肌梗死大鼠進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組M2型巨噬細(xì)胞的百分比增加了4.5倍并顯著提高了M2/M1比值。該研究還提出，SGLT2抑制劑可能通過活性氮氧化物/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3依賴性途徑使巨噬細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)變達(dá)到抗炎及抗纖維化作用。同樣Abdollahi等［26］的研究也提出達(dá)格列凈通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞中Toll樣受體4的過表達(dá)和核因子κB活化，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化為抗炎M2表型。另外，Kang等［27］獲取心房成纖維細(xì)胞，暴露于不同濃度恩格列凈72 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴露在恩格列凈的肌成纖維細(xì)胞體積更小，長(zhǎng)度更短，延伸次數(shù)更少。此外，關(guān)鍵促纖維化標(biāo)志物（Ⅰ型膠原蛋白α1、α肌動(dòng)蛋白2、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、纖連蛋白1和基質(zhì)金屬蛋白酶2）也受到顯著抑制。同樣，Lee等［28］對(duì)HFpEF動(dòng)物的研究也發(fā)現(xiàn)恩格列凈顯著減輕了膠原沉積和心臟組織中的纖維化?？傮w而言，SGLT2抑制劑可能通過多種途徑達(dá)到抗炎、抗纖維化及抗病理性重構(gòu)的目的。心臟炎癥和纖維化可最終導(dǎo)致左心室舒張功能障礙，上述研究闡述了SGLT2抑制劑可能針對(duì)這方面引起的HFpEF有較好的療效。但上述研究數(shù)據(jù)少，觀察時(shí)間短，未來仍需更大的試驗(yàn)繼續(xù)研究。

2.7 增加紅細(xì)胞壓積

有研究［28］證實(shí)紅細(xì)胞壓積與心血管死亡率下降的相關(guān)性極強(qiáng)。SGLT2抑制劑可減少鈉鉀ATP酶消耗，從而減輕近端小管周圍微環(huán)境的缺氧，這可能會(huì)使肌成纖維細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）的成纖維細(xì)胞，使造血功能增強(qiáng)和紅細(xì)胞壓積增加［29］。Mazer等［30］測(cè)量90例心臟病患者血漿中EPO水平，分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)經(jīng)達(dá)格列凈治療后EPO水平均顯著升高，另外紅細(xì)胞壓積也增加了2.34%，且EPO水平與紅細(xì)胞壓積呈顯著相關(guān)性。該研究還提出SGLT2抑制劑可能通過增強(qiáng)腎臟EPO分泌而增強(qiáng)多效細(xì)胞因子作用，該因子可能有利地影響心肌細(xì)胞線粒體功能、血管生成和細(xì)胞增殖，增強(qiáng)心肌氧輸送。同樣，Ghanim等［31］和Fuchs Andersen等［32］最新研究也表明達(dá)格列凈或恩格列凈治療后腎臟EPO分泌及血漿血細(xì)胞比容均顯著增加，并提出達(dá)格利凈可能通過抑制鐵調(diào)素和其他鐵調(diào)節(jié)蛋白來增加紅細(xì)胞生成和血細(xì)胞比容。但上述研究?jī)H對(duì)SGLT2抑制劑引起EPO及紅細(xì)胞升高的機(jī)制作出了假設(shè)，尚未證實(shí)，仍需大量試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.8 減少心外膜脂肪組織

心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）是心臟周圍的一種白色脂肪組織，與心肌發(fā)育起源相似并共享血供，因此積累的EAT衍生促炎因子可滲透到心肌組織，破壞心臟超微結(jié)構(gòu)和電生理特性，導(dǎo)致左心室肥大，最終導(dǎo)致HFpEF［33］。van Woerden等［34］和Rossi等［35］對(duì)105例HFpEF患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與HFrEF患者相比，HFpEF患者EAT含量明顯偏高，且EAT與全因死亡率和心衰住院率顯著相關(guān)。因此，減少EAT有望成為SGLT2抑制劑保護(hù)心臟的機(jī)制之一。Sato等［36］招募40例連續(xù)接受冠狀動(dòng)脈疾病常規(guī)治療的患者進(jìn)行分組研究，結(jié)果顯示達(dá)格列凈治療6個(gè)月后，患者體重、EAT體積及腫瘤壞死因子-α水平均明顯下降，EAT體積與體重和腫瘤壞死因子-α水平變化均呈顯著正相關(guān)。該研究提出SGLT2抑制劑可能通過減少脂肪堆積、改善心肌炎癥而改善心臟功能。另外，Myasoedova等［37］對(duì)納入了1 064例患者的18項(xiàng)研究進(jìn)行分析，同樣發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑對(duì)EAT減少有顯著影響。同樣，Mullens等［38］的研究也提出SGLT2抑制劑可促進(jìn)葡萄糖在腎臟消除，繼發(fā)引起血漿胰島素水平降低和胰高血糖素水平升高，這種整體代謝作用有利于脂肪分解，從而減少EAT堆積來緩解心室舒張受限和改善心室舒張功能。但上述研究中EAT體積的減小是否僅由SGLT2抑制劑引起尚不清楚，因?yàn)榭赏ㄟ^減肥來實(shí)現(xiàn)，另外在無冠狀動(dòng)脈疾病史的患者中是否會(huì)觀察到類似的結(jié)果尚不清楚。因此，還需進(jìn)一步研究驗(yàn)證此結(jié)論的權(quán)威性。

3 小結(jié)

在心衰的幾種類型中，HFpEF以患病率高、預(yù)后差且以往無明確有效治療而受到重視，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。研究顯示SGLT2抑制劑對(duì)HFpEF有確切保護(hù)作用，成為HFpEF治療的新方向和新方法。綜合本文SGLT2抑制劑可能通過減少脂肪堆積、抗炎、抗纖維化、改善代謝、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激等機(jī)制使HFpEF患者獲益（見圖1）。據(jù)報(bào)道，炎癥或氧化應(yīng)激增加可能是心肌纖維化或肥大的潛在因素，EAT的減少伴隨著心肌纖維化和相關(guān)炎癥標(biāo)志物減少。由此猜想，這些機(jī)制之間是否存在某種聯(lián)系及某種共同途徑使心衰患者獲益。本文涉及相關(guān)研究?jī)H對(duì)各機(jī)制作出了假設(shè)，無大型試驗(yàn)探討其之間的聯(lián)系。未來需更多臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，為其對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)機(jī)制進(jìn)一步補(bǔ)充，為心衰治療提供更扎實(shí)的基礎(chǔ)。

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收稿日期：2023-08-08

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81670348）

通信作者：吳鏗，E-mail：zjwukeng@163.com