張 琪，修秉虬，吳 炅，2

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.中國(guó)上海腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 200032

乳腺癌是威脅女性健康的首位惡性腫瘤［1］，中國(guó)女性乳腺癌每年新發(fā)病例數(shù)約42萬(wàn)例，死亡病例12萬(wàn)例［2］，乳腺癌防治工作任重而道遠(yuǎn)。如何有效地治療乳腺癌，延長(zhǎng)患者的生存期，同時(shí)改善患者的生活質(zhì)量，始終是乳腺癌臨床研究的重要目標(biāo)。在過(guò)去的一年里，中國(guó)乳腺癌診治領(lǐng)域涌現(xiàn)出眾多高質(zhì)量的臨床研究，取得卓越成果，對(duì)臨床治療格局產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。本文將從外科治療、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性型乳腺癌、三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）、激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性型乳腺癌和BRCA突變?nèi)橄侔┑?個(gè)方面，回顧2023年中國(guó)乳腺癌領(lǐng)域已發(fā)表的重要臨床研究結(jié)果，探討臨床診治發(fā)展的新方向，為后續(xù)研究提供參考。

1 乳腺癌淋巴結(jié)外科領(lǐng)域的重要臨床研究進(jìn)展

乳腺癌區(qū)域淋巴結(jié)的處理是外科手術(shù)治療的熱點(diǎn)問(wèn)題之一，如何準(zhǔn)確地評(píng)估早期乳腺癌患者新輔助治療后腋窩狀態(tài)，探索豁免腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）的可行性和腫瘤學(xué)安全性，是當(dāng)前乳腺外科臨床研究的一個(gè)重要方向［3-4］。靶向腋窩淋巴結(jié)清掃（targeted axillary dissection，TAD）是指在新輔助治療前，在超聲引導(dǎo)下將標(biāo)記夾放置于穿刺活組織病理學(xué)檢查證實(shí)陽(yáng)性的腋窩淋巴結(jié)，新輔助治療后行前哨淋巴結(jié)活檢，并同時(shí)切除標(biāo)記的活檢陽(yáng)性淋巴結(jié)［5］。由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院開(kāi)展的一項(xiàng)單中心前瞻性臨床試驗(yàn)，探討了新輔助化療后非放射性TAD用于淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床可行性和腫瘤學(xué)安全性［6］。研究納入了353例cT1-4N1-3M0期的乳腺癌患者，患者預(yù)先接受了陽(yáng)性淋巴結(jié)標(biāo)記。新輔助治療后，在322例符合條件的患者中，85例直接行ALND，85例僅行TAD，152例行TAD+ALND。結(jié)果顯示，TAD假陰性率為12.2%（95% CI：6.0%～21.3%），其中基線cN1期患者假陰性率降至6.0%（95% CI：1.7%～14.6%）。與單一示蹤劑相比，雙示蹤劑對(duì)降低非放射性TAD的假陰性率效果有限。中位隨訪36.6個(gè)月，TAD組的3年無(wú)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為100.0%，ALND組為98.7%。TAD組患者的無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率同樣顯著優(yōu)于ALND組患者（3年P(guān)FS率為98.8%vs89.9%，P=0.022）。該臨床試驗(yàn)提示，非放射性TAD作為新輔助治療后腋窩分期的微創(chuàng)方法，具有臨床可行性和安全性，適用于活檢證實(shí)初始cN1期患者，可以避免ALND導(dǎo)致的并發(fā)癥，使患者切實(shí)獲益。

對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)（contralateral prophylactic mastectomy，CPM）也是近年來(lái)臨床討論的熱點(diǎn)問(wèn)題之一，但目前指南對(duì)于CPM的實(shí)施尚缺乏明確指導(dǎo)。BRCA基因胚系突變是對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一，CPM可顯著降低BRCA致病變異攜帶者對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（＞90%），尤其對(duì)于早期乳腺癌年輕患者［7］。但如何選擇合適的患者進(jìn)行CPM仍缺乏具體參考。針對(duì)這一問(wèn)題，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院解云濤教授團(tuán)隊(duì)建立并驗(yàn)證了全球首個(gè)BRCA致病突變攜帶者對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型BRCACRisk［8］。該研究使用491例BRCA致病突變攜帶者作為建模隊(duì)列，根據(jù)多因素比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果建立對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖，另外205例作為獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列。對(duì)建模隊(duì)列中位隨訪7.0年后，發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌66例。根據(jù)多因素比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，最終篩選出4個(gè)因素與對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)并被納入BRCA-CRisk預(yù)測(cè)模型的建立：首次發(fā)生乳腺癌年齡較?。ㄟB續(xù)變量，P=0.002）；乳腺癌和（或）卵巢癌一級(jí)家族史（風(fēng)險(xiǎn)比為1.89，95% CI：1.16～3.08，P=0.011）；BRCA基因3'區(qū)附近變異（風(fēng)險(xiǎn)比為2.01，95% CI：1.23～3.30，P=0.006）；內(nèi)分泌治療（風(fēng)險(xiǎn)比為0.54，95% CI：0.33～0.88，P=0.013）。對(duì)于BRCA致病突變攜帶者，該模型預(yù)測(cè)對(duì)側(cè)乳腺癌5和10年累積風(fēng)險(xiǎn)真假陽(yáng)性率曲線下面積分別為0.775和0.702，驗(yàn)證隊(duì)列為0.750和0.691。BRCA-CRisk可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)BRCA致病突變攜帶者發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌10年絕對(duì)累積風(fēng)險(xiǎn)，可作為臨床醫(yī)師和患者作出是否需要行CPM決策的重要參考工具。

2 HER2陽(yáng)性乳腺癌重要臨床研究進(jìn)展

HER2陽(yáng)性乳腺癌約占所有乳腺癌類(lèi)型的20%，具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差等特點(diǎn)，抗HER2靶向藥物的應(yīng)用可改善HER2陽(yáng)性患者的生存，但仍有部分患者在治療過(guò)程中發(fā)生耐藥，需要新型藥物來(lái)不斷改善療效。吡咯替尼是中國(guó)自主研發(fā)的一種小分子、不可逆性口服酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可與HER1/HER2/HER4的細(xì)胞內(nèi)激酶區(qū)腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)［9］。

PHILA研究［10］是一項(xiàng)雙盲、多中心、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽（PyHT）方案一線治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。該研究共入組590例患者，中位隨訪時(shí)間15.5個(gè)月。結(jié)果顯示，吡咯替尼治療組對(duì)比安慰劑組中位PFS顯著延長(zhǎng)（24.3個(gè)月vs10.4 個(gè)月，HR=0.41，95%CI：0.32～0.53，P＜0.001）。在安全性方面，吡咯替尼治療組的297例患者中，有267例（90%）報(bào)告了3級(jí)及以上的治療相關(guān)不良事件，安慰劑組這一比例為76%（224/293），吡咯替尼組無(wú)治療相關(guān)死亡病例，對(duì)照組有1例治療相關(guān)死亡（＜1%，糖尿病高滲性昏迷）。PHILA研究是首個(gè)將大分子單抗和小分子TKI聯(lián)合用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療的臨床試驗(yàn)，為抗HER2一線治療提供了新思路。

在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌后線治療方面，吡咯替尼同樣顯示出良好的療效。PICTURE研究［11］是一項(xiàng)單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究，旨在探索在曲妥珠單抗原發(fā)性耐藥的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案的療效和安全性。該研究共入組100例患者，中位隨訪20.1個(gè)月，總?cè)巳旱闹形籔FS為11.8個(gè)月（95% CI：8.4～15.1），客觀有效率為70.0%。中位緩解時(shí)間為13.8個(gè)月，疾病控制率（disease control rate，DCR）為87.0%。安全性方面，最常見(jiàn)的≥3級(jí)治療緊急不良事件是腹瀉（24.0%），沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。該研究結(jié)果提示，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者治療中效果良好，有望成為曲妥珠單抗原發(fā)性耐藥患者的另一治療選擇。另一項(xiàng)由中山大學(xué)腫瘤防治中心主導(dǎo)開(kāi)展的單臂、多中心Ⅱ期前瞻性臨床研究，探索了吡咯替尼聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療HER2陽(yáng)性經(jīng)治轉(zhuǎn)移性乳腺癌的可行性［12］。該研究入組了39例接受過(guò)曲妥珠單抗或曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，中位隨訪時(shí)間為16.3個(gè)月（95% CI：5.3～27.2）。中位PFS為6.4個(gè)月（95% CI：4.0～8.8）?？傮w緩解率（objective response rate，ORR）為43.6% （95%CI：27.8%～60.4%），DCR為84.6%（95% CI：69.5%～94.1%），提示吡咯替尼聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱可作為晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的二線替代方案。

HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌約占所有乳腺癌的10%，對(duì)于這一類(lèi)型的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，抗HER2靶向治療聯(lián)合化療是一線治療方案。既往研究［13］表明，在HR陽(yáng)性患者中，化療相比內(nèi)分泌治療的毒性發(fā)生率更高，需要繼續(xù)探索毒性更低的治療方案以提高患者的生活質(zhì)量。PLEHERM研究［14］是一項(xiàng)單臂、多中心Ⅱ期臨床研究，入組了53例HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，入組患者接受吡咯替尼聯(lián)合來(lái)曲唑治療。中位隨訪時(shí)間11.6個(gè)月，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為71.7%（95%CI：57.7%～83.2%），ORR為64.2%（95% CI：49.8%～76.9%）。中位PFS為13.5個(gè)月（95%CI：10.7～18.7）。安全性方面，最常見(jiàn)的≥3級(jí)不良反應(yīng)事件是腹瀉（18.9%），1例患者因不良事件而停止治療，無(wú)治療相關(guān)死亡的發(fā)生。該試驗(yàn)結(jié)果提示，吡咯替尼聯(lián)合來(lái)曲唑可能成為HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線治療的“去化療”方案，為這一類(lèi)型患者提供新的治療選擇。另一項(xiàng)PLEASURABLE 研究［15］于2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)上報(bào)告了初步結(jié)果。該研究探索了吡咯替尼、達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的免化療純口服治療方案在三陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療中的有效性和安全性。結(jié)果顯示，該方案的ORR為68.1%，DCR達(dá)100.0%，需要等待PFS等數(shù)據(jù)的揭示，為晚期三陽(yáng)性患者“去化療”進(jìn)一步增加證據(jù)。

3 TNBC重要臨床研究進(jìn)展

TNBC占所有侵襲性乳腺癌的15%，具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高和患者預(yù)后差等特點(diǎn)。TNBC對(duì)后線標(biāo)準(zhǔn)化療的應(yīng)答率只有5%～10%，且治療選項(xiàng)有限，亟待探索新的治療策略和方案［16］。2019年，復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)TNBC不同基因特征，將TNBC分為免疫調(diào)節(jié)型（immunomodulatory subtype，IM）、腔面/雄激素受體型（luminal androgen receptor subtype，LAR）、基底/免疫抑制型（basal-like immunosuppressed，BLIS）、間質(zhì)型（mesenchymal-like subtype，MES）共4個(gè)亞型，在國(guó)際上首次提出“復(fù)旦分型”標(biāo)準(zhǔn)［17］。FUTURE臨床試驗(yàn)［18］是一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性傘形臨床試驗(yàn)，共納入141例轉(zhuǎn)移后三線治療失敗TNBC患者，根據(jù)“復(fù)旦分型”及基因組特征，分入7個(gè)平行組給予不同的靶向藥物方案進(jìn)行治療：① 吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱；② 雄激素受體抑制劑為主的治療；③ 程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇；④ 多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly(ADP-ribose) polymerase，PARP］抑制劑為主的治療；⑤ 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑為主的治療；⑥VEGFR抑制劑為主的治療；⑦ 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇。結(jié)果顯示，42例患者確認(rèn)達(dá)到客觀緩解（29.8%，95% CI：22.4%～38.1%）。68例（48.2%，95%CI：39.7%～56.8%）患者實(shí)現(xiàn)了疾病控制。中位隨訪時(shí)間18.3個(gè)月（95% CI：16.7～19.9），中位PFS為3.4個(gè)月（95% CI：2.7～4.2），中位總生存10.7個(gè)月（95% CI：9.1～12.3）?；蚪M學(xué)結(jié)合臨床病理學(xué)分析結(jié)果表明，臨床及基因組參數(shù)與治療效果顯著相關(guān)。FUTURE臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，TNBC精準(zhǔn)分型策略可以有效地入組適宜患者，獲得確切療效，為未來(lái)的臨床探索提供方向。近期公布結(jié)果的FUTURE-SUPER試驗(yàn)［19］是針對(duì)晚期TNBC一線治療的隨機(jī)對(duì)照傘型Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在中位隨訪22.5個(gè)月后，精準(zhǔn)治療組的中位PFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（11.3個(gè)月vs5.8個(gè)月），其中，IM亞型是中位PFS獲益幅度最大的亞型，絕對(duì)獲益高達(dá)8.6個(gè)月（15.1個(gè)月vs6.5個(gè)月），也是目前已知的全球最佳生存獲益。該研究進(jìn)一步評(píng)估了基于分子亞型和基因組標(biāo)志物的精準(zhǔn)治療在晚期TNBC一線治療中的療效，充分證實(shí)了基于“復(fù)旦分型”開(kāi)展一線精準(zhǔn)治療的有效性和安全性，將對(duì)晚期TNBC的治療格局產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

對(duì)于部分早期或局部晚期的TNBC，術(shù)前新輔助治療仍是首要選擇［20］。新輔助治療可以使患者獲得手術(shù)或保乳機(jī)會(huì)，還可以根據(jù)療效指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。KEYNOTE-522、IMpassion031研究證實(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗、阿替利珠單抗聯(lián)合化療術(shù)前新輔助治療可顯著提高早期TNBC的療效［21-22］。卡瑞利珠單抗是中國(guó)原研的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，是一種完全人源化的結(jié)合PD-1的高親和力單克隆抗體，目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤等多個(gè)瘤種中獲批適應(yīng)證［23-24］。由河南省腫瘤醫(yī)院開(kāi)展的一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅱ期臨床研究，首次探討了早期TNBC術(shù)前使用卡瑞利珠單抗＋白蛋白結(jié)合型紫杉醇＋表柔比星新輔助治療的有效性和安全性［25］。研究共入組39例患者，主要研究終點(diǎn)為完全病理學(xué)緩解率（pathological complete response，pCR），次要研究終點(diǎn)包括安全性、ORR、PFS等。結(jié)果顯示，25例患者獲得pCR，pCR率為64.1%（95% CI：47.2%～78.8%）。ORR達(dá)89.7%（95% CI：74.8%～96.7%），其中部分緩解患者35例。安全性方面，30例患者（76.9%）發(fā)生3或4級(jí)治療相關(guān)不良事件，沒(méi)有治療相關(guān)的死亡事件。該研究結(jié)果表明，術(shù)前采用卡瑞利珠單抗＋白蛋白結(jié)合型紫杉醇＋表柔比星新輔助治療對(duì)早期TNBC具有良好的療效，且安全性可控，可成為新的治療選擇。

免疫治療在晚期TNBC治療中也顯示出良好的效果。由中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院江澤飛教授牽頭開(kāi)展的TORCHLIGHT研究是一項(xiàng)多中心、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估特瑞普利單抗聯(lián)合納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nanoparticle albumin-bound-paclitaxel，nab-P）治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性TNBC的療效和安全性［26］。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，特瑞普利單抗聯(lián)合nab-P可顯著延長(zhǎng)程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）陽(yáng)性人群的PFS（8.4 個(gè)月vs5.6個(gè)月），將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%（風(fēng)險(xiǎn)比為0.65，95% CI：0.470～0.906；P=0.010 2）。在意向性治療（intention-to-treat，ITT）人群中，PFS也有相似的改善趨勢(shì)。在總生存（overall survival，OS）方面，PD-L1陽(yáng)性和ITT人群中均觀察到治療組患者有明顯獲益。其中PD-L1陽(yáng)性人群中，兩組患者中位OS分別為32.8和19.5個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比為0.62，95% CI：0.414～0.914；P=0.014 8）；ITT人群中，中位OS分別為33.1和23.5個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比為0.69，95% CI：0.513～0.932；P=0.014 5）。安全性方面，兩組患者在治療期間出現(xiàn)的不良事件和死亡事件的發(fā)生率相似。TORCHLIGHT研究結(jié)果提示，特瑞普利單抗聯(lián)合nab-P可顯著改善PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性TNBC患者的PFS，且安全性可控，進(jìn)一步驗(yàn)證了化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期TNBC的臨床價(jià)值?？贵w藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）的迅速發(fā)展也在改變TNBC的治療格局。戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG）是一種由人源化Trop-2單抗與細(xì)胞毒性小分子藥物SN-38通過(guò)可裂解連接子鏈接而成的ADC，可實(shí)現(xiàn)高精準(zhǔn)度、高療效、高安全耐受性的治療［27］。IMMU-132-01、ASCENT研究均證實(shí)了SG對(duì)TNBC良好的療效和安全性，但這些研究所入組的亞洲患者不足5%［28-29］。為進(jìn)一步探索SG在中國(guó)TNBC患者中的療效和安全性，徐兵河院士牽頭開(kāi)展了一項(xiàng)名為EVER-132-001［30］的Ⅱb期、多中心、單臂臨床研究。研究者從全國(guó)15個(gè)研究中心入組晚期TNBC女性患者80例（中位年齡47.6歲），既往接受過(guò)至少二線（中位四線）化療失敗，接受SG治療直至疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)無(wú)法耐受。結(jié)果顯示，80例患者完成SG中位劑量16劑（2～26）和中位8個(gè)（1～13）治療周期的治療。ORR為38.8%（95% CI：28.06%～50.30%），臨床獲益率為43.8%（95%CI：32.68%～55.30%），中位緩解持續(xù)期5.59個(gè)月（95% CI：5.585～未達(dá)終點(diǎn)），中位PFS僅5.55個(gè)月（95% CI：4.14～未達(dá)終點(diǎn)）。與既往的ASCENT研究、IMMU-132-01研究療效保持了良好的一致性。在安全性方面，≥3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（treatment emergent adverse event，TEAE）的發(fā)生率為71.3%，僅1例患者因SG相關(guān)TEAE停藥。提示SG在中國(guó)晚期轉(zhuǎn)移性TNBC患者中具有良好獲益，且耐受性良好，可作為新的治療選擇。

4 激素受體陽(yáng)性乳腺癌重要的臨床研究進(jìn)展

對(duì)于HR陽(yáng)性乳腺癌，如何確定輔助治療的策略、是否可以使部分低風(fēng)險(xiǎn)患者豁免化療，始終是臨床關(guān)注的重要問(wèn)題之一。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、前瞻性研究，旨在探究術(shù)前內(nèi)分泌治療預(yù)后指數(shù)（preoperative endocrine prognostic index，PEPI）在ER≥50%陽(yáng)性/HER2陰性患者輔助治療中的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值［31］。研究共入組410例絕經(jīng)后的早期乳腺癌患者，術(shù)前均接受4個(gè)月的新輔助內(nèi)分泌治療，在352例納入分析的患者中，9例獲得pCR，128例PEPI=0，56例PEPI=1，這些患者接受術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療。其余PEPI≥2的患者由醫(yī)師選擇是否接受輔助化療。中位隨訪60個(gè)月后，PEPI為0～1或pCR患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率明顯優(yōu)于PEPI≥2的患者（99.5%vs93.7%，P=0.028）。在PEPI≥2的患者中，接受術(shù)后輔助化療并未顯示出明顯的生存獲益。該結(jié)果提示，對(duì)于術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療反應(yīng)較好、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低、絕經(jīng)后的這類(lèi)患者，可以安全地豁免化療，以提高患者的生活質(zhì)量。

對(duì)于晚期HR陽(yáng)性乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療耐藥是主要難題之一。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為一線和二線治療已被證明可以改善HR陽(yáng)性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的生存結(jié)果［32］。達(dá)爾西利是一款新型CDK4/6抑制劑，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)DAWNA-1［33］中，與氟維司群聯(lián)合治療可延長(zhǎng)HR陽(yáng)性/HER2陰性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥患者的PFS。DAWNA-2［34］是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估達(dá)爾西利聯(lián)合來(lái)曲唑或阿那曲唑一線治療HR陽(yáng)性/HER2陰性晚期乳腺癌的療效和安全性。研究納入456例患者，其中達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組303例，安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療組153例，中位隨訪時(shí)間21.6個(gè)月。結(jié)果顯示，達(dá)爾西利組的中位PFS為30.6個(gè)月（95% CI：30.6～未達(dá)到），安慰劑組為18.2個(gè)月（95% CI：16.5～22.5），達(dá)爾西利可以降低49%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比為0.51，95% CI：0.38～0.69，P＜0.000）。達(dá)爾西利組的ORR為57.4%，相較于對(duì)照組提高了10%。安全性方面，達(dá)爾西利的不良事件與既往研究中報(bào)道的相似，并未出現(xiàn)新的安全性事件。研究組主要不良事件為血液學(xué)毒性。因不良反應(yīng)而減量（32%）和中斷治療的比例較低（4%），顯示出達(dá)爾西利有較好的耐受性。此外，DAWNA-2入組了39.6%的絕經(jīng)前（含圍絕經(jīng)期）患者，入組人群更貼近中國(guó)乳腺癌患者的發(fā)病特征，為探索中國(guó)HR陽(yáng)性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的治療策略提供了更多可能。

5 BRCA突變?nèi)橄侔┲匾R床研究進(jìn)展

BRCA1/2基因是目前已知最主要的乳腺癌易感基因，BRCA1/2基因突變會(huì)導(dǎo)致乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加，且預(yù)后相對(duì)較差［35］。針對(duì)DNA損傷修復(fù)機(jī)制的靶向治療是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，以他拉唑帕利和奧拉帕利為代表的PARP抑制劑已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于攜帶胚系（germlineBRCA，gBRCA）1/2突變的HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療［36-37］。但PARP抑制劑用于中國(guó)乳腺癌患者的療效及安全性如何，仍需要更多臨床證據(jù)。BGB-290-201研究［38］是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂的Ⅱ期臨床研究，在中國(guó)25家中心開(kāi)展，旨在探索帕米帕利用于攜帶gBRCA突變晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC和HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者的療效和安全性。研究入組88例HER2陰性、二線經(jīng)治以?xún)?nèi)的gBRCA突變?nèi)橄侔┗颊?，其中TNBC 62例，HR陽(yáng)性/HER2陰性26例。受試者接受帕米帕利60 mg口服，每天2次，連續(xù)28天。結(jié)果顯示，TNBC隊(duì)列中，ORR為38.2%（95% CI：25.4%～52.3%），中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7.0個(gè)月（95% CI：3.9～不可估計(jì)）；HR陽(yáng)性/HER2陰性隊(duì)列中，ORR為61.9%（95% CI：38.4%～81.9%），中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7.5個(gè)月（95% CI：5.6～14.8）。最常見(jiàn)的≥3級(jí)的治療期間不良事件是血液學(xué)事件（貧血、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少）。BGB-290-201研究進(jìn)一步確認(rèn)了PARP抑制劑用于中國(guó)人群的治療效果和安全性，對(duì)晚期HER2陰性攜帶gBRCA1/2突變的乳腺癌患者，帕米帕利將會(huì)是一個(gè)理想的治療選擇。

6 小結(jié)與展望

在過(guò)去的1年中，中國(guó)乳腺癌臨床治療領(lǐng)域較2022年［39］取得了多項(xiàng)突破性進(jìn)展。外科降階梯治療的持續(xù)探索將不斷提高患者的生活質(zhì)量。抗HER2靶向治療的持續(xù)發(fā)展，尤其是TKI藥物吡咯替尼的研發(fā)與應(yīng)用，將為各個(gè)階段的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者提供新的治療選擇。TNBC分型治療、免疫治療和靶向治療的一系列進(jìn)展，將明顯推進(jìn)乳腺癌患者的精準(zhǔn)治療，使患者生存獲益最大化。對(duì)于HR陽(yáng)性乳腺癌患者，豁免化療以及內(nèi)分泌耐藥后的治療選擇仍是研究重點(diǎn)。值得一提的是，中國(guó)原研藥在眾多臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)亮眼，吡咯替尼、達(dá)爾西利、帕米帕利等藥物的良好療效也在改變國(guó)內(nèi)甚至世界范圍內(nèi)的乳腺癌治療格局。在未來(lái)，越來(lái)越多的優(yōu)秀臨床試驗(yàn)將為乳腺癌診治提供新方向，促進(jìn)中國(guó)乳腺癌綜合治療水平的提高和新型抗腫瘤藥物的發(fā)展，進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：

張 琪：資料收集，文章撰寫(xiě)與修改。

修秉虬：資料收集，文章撰寫(xiě)。

吳 炅：主題指導(dǎo)，文章撰寫(xiě)與修改。