李曉宇，高云，梁麗娜，陳強，郭育卿，張帥，楊勝平，崔玉石

年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是一種隨年齡增加而發(fā)病率逐漸上升并導致患者中心視力下降的疾病，多發(fā)于50歲以上老年人，預計到2040 年將有3 億人罹患[1]。骨性關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）又稱退行性骨關節(jié)病、老年性關節(jié)炎等，以關節(jié)軟骨軟化剝脫、軟骨骨密度增加及關節(jié)間隙變窄為特征[2]，多發(fā)于65 歲以上老年群體，影響全球3 億多人，在我國患病率約為15%[3]。國外1 項研究[4]發(fā)現(xiàn)，222 例OA 患者中46 名患者同時伴有AMD，且AMD 分期與OA 分級評分有顯著相關性。1項針對71,609例OA 受試者的研究[5]顯示，OA 患者發(fā)生AMD 的風險比無OA 者高30%。關于兩者發(fā)病相關性的內(nèi)在機制，從解剖角度來講，視網(wǎng)膜屬于神經(jīng)組織，而骨關節(jié)屬于結締組織，從生理學而言兩者亦沒有內(nèi)在的聯(lián)系。因此，深入探討OA 與AMD 發(fā)病的相關性，或許為兩種疾病的預防和治療提供新的思路。

1 病因病機

1.1 肝、脾、腎為病位

目為視覺器官，具有視物功能，稱之為“精明”[6]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·脈要精微論》[7]言：“夫精明者，所以視萬物、別白黑、審短長……”，可見目之視物有賴于精；《審視瑤函·目為至寶論》[8]云：“真精者，乃先后二天元氣所化之精汁……”，目為肝之官竅，又肝氣通于目、肝受血而能視，目與肝關系密切；腎主藏精，涵養(yǎng)瞳神，所寓真陰真陽乃目視精明的基礎；脾主運化，輸精氣上貫于目，主肌肉使眼帶運動正常。腎在體合骨，藏精，生髓，腎精盛衰影響骨骼發(fā)育與骨髓充盈，精血同源，肝腎精血共同充養(yǎng)全身肢體筋骨，從而發(fā)揮正常的肢體運動；肝生筋，為“罷極之本”，附著于骨而聚于關節(jié)，肝血充足筋得所養(yǎng)則骨及關節(jié)運動自如；脾主肌肉，脾運化功能正常，則肌肉壯實豐滿，可發(fā)揮其收縮運動功能。故年老目與骨之疾患均以治肝、脾、腎為主。

1.2 本虛標實為病機

AMD 在中醫(yī)學可歸屬于“視瞻昏渺”“視直如曲”“暴盲”等范疇[6]，其病因有虛有實，患者因年老體弱、長期飲食不節(jié)，使脾胃受損，運化乏力，以致水濕內(nèi)生，濕聚為痰，痰濕上泛于目，則眼底可見玻璃膜疣、滲出等病變；脾虛氣血生化乏源，則目竅失于濡養(yǎng)，眼底可見黃斑區(qū)萎縮；脾虛統(tǒng)攝無力而為離經(jīng)之血，則可見眼底出血、滲出。年老肝腎陰精亦虧虛，陰虛日久則虛火內(nèi)生，灼傷脈絡，使瘀血痰濕阻于眼底，亦可引起眼底出血、滲出[6]。OA 在中醫(yī)學屬“痹癥”范疇，其病因病機可概括為“本萎標痹”，亦為本虛標實之病，肝腎不足、氣血虧虛為其本，風寒濕邪侵襲為其標[9]。脾為后天之本，可主運化水谷精微而為氣血生化之源，脾在體合四肢與肌肉，脾虛則氣血運化乏源，無法濡養(yǎng)筋骨血脈，以致肢體肌肉痿軟無力；脾虛無力運化水濕，則痰濕內(nèi)生，流于四肢關節(jié)則肢體重濁、關節(jié)僵硬腫痛[10]。肝為罷極之本，主筋，藏血；腎為先天之本，主精，在體合骨。精血同源，乙癸同源，肝腎精血共同充養(yǎng)全身肢體筋骨，從而發(fā)揮正常的肢體運動。若肝腎虧虛則不能充養(yǎng)骨髓，無法養(yǎng)筋以束骨利機關，以致筋縮肉攣、關節(jié)變形、屈伸不利，尻以代踵，脊以代頭。

AMD 與OA 雖病位不同，卻在病因病機上有其共性，二者均為本虛標實之病，年老體衰，肝脾腎虛損，后天水谷精微與先天腎精肝血不足，日久無法充養(yǎng)目或四肢關節(jié)，此為發(fā)病之本，繼而因虛致實，則導致陰虛火旺、迫血妄行、瘀血阻絡、痰濕內(nèi)生等“標實”的病理改變，于目可見眼底滲出、出血、黃斑區(qū)萎縮等改變，于四肢關節(jié)則見肢體萎軟，關節(jié)屈伸不利的病變。因老年病病機與正氣逐漸虧損的生理趨勢相關[11]，對于老年異病，發(fā)現(xiàn)其共病規(guī)律，既符合整體觀，系統(tǒng)而非孤立地觀察某一系統(tǒng)器官病理表現(xiàn)，體現(xiàn)了中醫(yī)治未病思想，對老年慢病的防治有著積極意義。

2 發(fā)病的危險因素

2.1 年齡

年齡是AMD最主要的危險因素，隨著年齡的增長，AMD 發(fā)病率隨之上升，75 歲以上人群最為明顯[1]。年齡的增長亦被公認是OA 的最強危險因素，國外研究[12]報道，70～74 歲的人群比其他年齡人群患病率高40%。在我國，膝骨關節(jié)炎40歲以上的患病率僅為10%～17%，60 歲以上達到50%，而75 歲以上為80%[13]。在衰老的過程中，感光細胞和視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）細胞數(shù)量減少，黃斑區(qū)光感受器的外節(jié)段逐漸失去其正常結構，RPE 細胞吞噬功能下降，脈絡膜循環(huán)功能障礙，引起代謝產(chǎn)物堆積，黃斑區(qū)結構和功能發(fā)生變化。而骨關節(jié)的軟骨細胞隨著衰老的發(fā)生，細胞的功能、增殖能力進行性減弱，功能性連接蛋白含量減少。由此可見，年齡是二者共同的危險因素，由衰老導致的細胞結構及功能改變導致罹患AMD 及OA的風險增加。

2.2 家族遺傳

遺傳在AMD 和OA 的發(fā)生中亦起到重要作用。歸因風險分析[14]顯示，遺傳因素占AMD 的40%～60%，目前已鑒定有超過50個遺傳易感基因與AMD有關。其中報道較多的有補體因子H（complement factor H，CFH）、人絲氨酸蛋白酶（human serine protease，HTRA1）、年齡相關性黃斑變性易感因子2（age-related maculopathy susceptibility2，ARMS2）基因、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein，MMP9）、載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因以及血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）基因等[14]。家族史亦是OA 的重要風險因素，如父母一方接受全膝關節(jié)置換術，10 年后其后代膝關節(jié)疼痛的患病率明顯高于對照組[15]。目前，已知有多個基因突變參與了OA 的發(fā)病機制，包括胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、維生素D 受體（voltage dependent resistor，VDR）基因、Ⅱ型前膠原基因（collagen type II alpha 1，COL2A1）、雌激素受體-α（estrogen receptor α，ERα）、瘦素受體（leptin receptor，LEPR）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等，其中VDR、IGF-1 基因通過調(diào)控骨密度參與骨關節(jié)炎的病理改變過程[16]。近期動物實驗[17]顯示，VEGFA基因及MMP9 基因與OA 的發(fā)生也有關，基于VEGFA 及MMP9 基因與AMD 發(fā)病的相關性，由此推測，2 個基因異常可能是二者共病的共同遺傳因素。

3 病理及分子生物學機制

AMD 早、中期病理改變有玻璃膜疣、RPE 層異常及Bruch 膜增厚，至晚期根據(jù)病變性質(zhì)分為萎縮型及滲出型AMD，前者以RPE層局灶性變性和感光細胞丟失為病理特征，后者以脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）為主要病理特征，繼發(fā)Bruch 膜破壞、RPE 層脫離以及黃斑區(qū)的出血、水腫、滲出，及后期瘢痕化改變[18]。OA 病理特征為關節(jié)軟骨局灶性缺如，軟骨下骨改變，骨贅形成及關節(jié)滑膜增生[19]。

3.1 補體系統(tǒng)

替代補體途徑的過度激活是AMD 的主要始發(fā)因素，AMD 患者的血液及玻璃疣中發(fā)現(xiàn)補體激活產(chǎn)物含量明顯增加，C3a、C5a與玻璃疣的形成、炎癥反應、吞噬細胞募集、新生血管和滲出性病變有關[20]；而膜攻擊復合物（membrane attack complex，MAC）介導Bruch 膜的破壞和脈絡膜毛細血管的形成[21]。而病理生理學研究[22]顯示，補體系統(tǒng)激活介導的免疫應答反應亦是OA 發(fā)病的重要機制。關節(jié)損傷激活補體系統(tǒng)，誘導過敏毒素C3a、C5a等產(chǎn)生，刺激免疫細胞產(chǎn)生炎癥因子，引發(fā)關節(jié)炎性反應。補體系統(tǒng)激活產(chǎn)生的MAC結合至細胞膜表面形成跨膜孔，導致軟骨細胞裂解，引起關節(jié)進一步損傷，最終發(fā)展成為OA[22]。

3.2 細胞因子

細胞因子在AMD的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，其中白細胞介素（interleukin，IL）-18、IL-17、IL-1α 等多種IL 因子與AMD 病情進展的關系密切[23]。有研究[24]證明，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是促進CNV 生成的關鍵細胞因子，與正常人相比，濕性AMD患者玻璃體、視網(wǎng)膜以及CNV 中均可檢測到VEGF 高表達，臨床應用抗VEGF藥物可顯著抑制患者CNV進展。炎癥反應同樣在OA 發(fā)病和進展中扮演了重要角色，IL-1、IL-7及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等誘導基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、解整合素金屬蛋白酶（a disintegfin and metalloprotease，ADAM）等多種蛋白酶產(chǎn)生，對關節(jié)軟骨及周圍其他組織造成破壞，進而引起關節(jié)結構損傷、軟骨變性、骨贅形成和血管增殖等病理改變[25]。另有研究[26]發(fā)現(xiàn)，TNF-α可致OA 期間滑膜和軟骨下骨血管擴張增生，間充質(zhì)干細胞沿著新生血管進入軟骨表面分化為成骨細胞，分泌Ⅰ型膠原并發(fā)生鈣磷沉積，導致骨贅形成。與此同時，無髓鞘神經(jīng)纖維伴隨新生血管生長，在軟骨缺氧和受到壓力時因刺激神經(jīng)引發(fā)疼痛。

3.3 炎癥細胞

有研究[27]發(fā)現(xiàn)，大量巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞在視網(wǎng)膜及脈絡膜聚集，沿RPE 細胞及Müller 細胞分布。巨噬細胞是CNV 的主要炎性浸潤細胞，在濕性AMD 發(fā)展中有重要作用。脂多糖、干擾素-γ 和TNF-α可誘導巨噬細胞向M1極化，IL-4、IL-10、IL-13 和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）促進M2 極化，M1/M2 巨噬細胞的比例可調(diào)節(jié)CNV 的發(fā)展[28]。此外，OA 關節(jié)組織M1 型巨噬細胞的增加促進了OA 的發(fā)展，如能逆轉(zhuǎn)滑膜中M1 型巨噬細胞向M2 型轉(zhuǎn)化或者促進未極化的巨噬細胞向M2 型極化，對OA 的發(fā)展起到積極的抑制作用[29]。

3.4 自噬

RPE 細胞自噬功能障礙，導致視網(wǎng)膜感光細胞外節(jié)段過度積累，則會引起脂褐質(zhì)沉積和玻璃疣形成，繼而誘發(fā)光感受器細胞死亡[30]。在一定條件下，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）可抑制細胞自噬，VINATIER C等[31]在實驗性OA 小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，mTOR 在關節(jié)組織中過度表達，自噬異常降低，引起軟骨的退行性改變。由此可見，在AMD 和OA 的發(fā)病中，自噬功能異常導致視網(wǎng)膜和關節(jié)組織細胞的應激能力降低，繼而引起退行性改變。

3.5 信號通路

Wnt/β-catenin 信號通路激活已被認為與關節(jié)軟骨損傷和OA 加重密切相關[32]。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）通過激活p38通路刺激炎性介質(zhì)基因表達增加以及神經(jīng)生長因子的釋放，從而促進OA 進展并加重疼痛癥狀[33]。另外，還可以通過激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）通路調(diào)控ADAMTs 和MMPs 的釋放，降解軟骨基質(zhì)[34]。在AMD 患者與動物模型中發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜組織中CMYC、VEGF、I-CAM-1、TNF-α 和缺氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）顯著上調(diào)，提示W(wǎng)nt信號通路可能通過調(diào)節(jié)氧化應激、血管生成、炎癥反應等過程參與疾病的的發(fā)病過程[35]。紫外線照射或暴露于煙霧中的鎘誘導人視網(wǎng)膜色素上皮細胞-19（adult retinal pigment epithelial cell line-19，ARPE-19）損傷時，絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase1/2，MAPK1/2）、應激活化蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38通路被激活，繼而引起RPE 細胞的凋亡[36]。流行病學調(diào)查[37]顯示，載脂蛋白2（apolipoprotein e 2，APOE2）等位基因攜帶者更易患新生血管性AMD，采用APOE2處理AMD 小鼠模型后，小鼠視網(wǎng)膜中VEGF 及相關炎性細胞因子表達顯著上調(diào)，而沉默MAPK 家族基因后VEGF 及相關炎性細胞因子表達降低，表明APOE2 基因通過激活MARK 通路影響新生血管性AMD的發(fā)生。

綜上，AMD和OA的發(fā)病機制相似，都是由于衰老、遺傳、環(huán)境、炎癥等各種致病因素相互作用誘發(fā)，并涉及相同的補體系統(tǒng)、細胞因子、炎性細胞及信號通路等，這些致病因子是否會通過血流從病變的關節(jié)循環(huán)至視網(wǎng)膜脈絡膜，或從后者循環(huán)至前者，從而導致共病的發(fā)生及進展，對這個問題的深入探討有助于尋找新的新的治療方案和手段。

4 AMD與OA異病同治探討

4.1 中、西醫(yī)異病同治概念

AMD 與OA 不僅有相同的危險因素，亦有相似的病因病機、分子病理機制，因此，兩者從理論上存在異病同治的可行性。異病同治是中醫(yī)學辨證論治的一種特殊表現(xiàn)形式，指不同的疾病在其發(fā)展過程中，出現(xiàn)了相同的病機，相同的證，因而采用相同的治則治法[38]。異病同治不僅是中醫(yī)理論的特有概念，西醫(yī)也有應用。例如，皮質(zhì)類固醇被用于治療支氣管哮喘、蕁麻疹、腎病綜合征、葡萄膜炎等免疫性疾病，上述疾病雖病因不同，但存在相似的病理改變，即免疫介導的炎癥反應，因此，糖皮質(zhì)激素的免疫抑制特性在疾病的某一階段發(fā)揮了異病同治的作用[39]。中、西醫(yī)異病同治不同之處在于前者建立在辨證基礎上，是異病同證同治或者異病同證類治，而后者是建立在相同的病理機制上。

4.2 AMD與OA中、西醫(yī)異病同治

AMD 與OA 皆為本虛標實之病，采用中醫(yī)治療時均重點考慮先天肝腎虧虛與后天脾虛有損的病機，以滋補肝腎或健脾益氣為共同治療大法，但具體方藥需“隨臟腑之性論治”[40]，也就是既要考慮“證”的共性，也要重視“病”的個性。如六味地黃丸治療肝腎虧虛型AMD，常酌加枸杞子、菊花等以增加明目之功，而治療肝腎虧虛型OA，則選用配伍牛膝、杜仲等以增強筋壯骨之效。在西醫(yī)治療方面，兩者也可相互借鑒，或“共病同治”。如抗VEGF 制劑玻璃體腔注射是目前治療濕性AMD的首選藥，而動物實驗[41]發(fā)現(xiàn)，抗VEGF 藥物進行關節(jié)內(nèi)注射，可使OA 疼痛減少、關節(jié)破壞程度明顯減輕，有望成為治療OA 的一種新手段?？筕EGF 藥物臨床治療AMD 已20 余年，可為其治療OA 提供豐富而有益的人用經(jīng)驗。

4.3 異病同治對疾病防治的意義

上醫(yī)治未病，無論AMD 還是OA 目前均無可以治愈的方法，因此，早發(fā)現(xiàn)、早干預是防止致盲、致殘的關鍵。OA 患者更易發(fā)生AMD，加強對OA 患者眼科隨診及篩查有助于防治AMD 的發(fā)生及發(fā)展[4]。有研究[42]顯示，OA 與AMD 發(fā)病呈負相關，推測是因為OA 發(fā)病年齡較AMD 相對年輕，針對OA 的抗炎治療或許能有效預防AMD 的發(fā)生和延緩其進展。由此可見，根據(jù)兩者病因病機的相關性，加強早期預防及監(jiān)控，先安未受邪之地，最大程度降低AMD及OA危害將是今后研究和防治的重點。

5 小結

據(jù)預測，2053年我國60周歲以上老年人口將會超過4.87 億，約占我國目前人口的30%[43]。人口快速老齡化與老年慢病高發(fā)，已成為全球日益嚴峻的社會問題，與年齡密切相關的AMD 及OA 勢必對老年人的工作生活質(zhì)量帶來嚴重影響。老年共病的處理不應是簡單的疾病診治疊加，AMD 及OA 之間的相關性為老年共病的防治帶來了啟發(fā)，中醫(yī)學的整體觀為解決這些多因、疑難、復雜疾病的研究注入了生命力，而基于辨證論治基礎上的“異病同治”為疾病的防治提供了重要的思路和理論依據(jù)。隨著現(xiàn)代診療技術在中醫(yī)藥實踐中的應用，已在解剖、病因、病理等層面對疾病有更為完整的認識?！安∽C結合”模式將現(xiàn)代疾病與中醫(yī)學證侯相結合，對中醫(yī)藥診療體系重構進行了創(chuàng)新性探索，“微觀辨證”“辨證微觀化”使中醫(yī)學的“辨證”理論與方法得到了很大的提升，而態(tài)靶醫(yī)學的提出將使中醫(yī)學的辨證論治走向精準化[44]，也給傳統(tǒng)的“異病同治”帶來新策略。隨著生物學、基因組學等領域技術和研究手段的快速發(fā)展及中、西醫(yī)深度融合，基于衰老機制的多學科交叉研究將為防治AMD 和OA 提供更有效和更安全的新療法。