唐戈,楊永紅,楊德雨

Leber遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)是少見的母系遺傳疾病,臨床表現(xiàn)為進行性視力下降。乙胺丁醇作為抗結(jié)核分枝桿菌的重要藥物可誘發(fā)LHON,而國內(nèi)鮮有報道。本文報道1例乙胺丁醇誘發(fā)的LHON如下。

1 病例患者,女性,36歲,農(nóng)民,因“進展性雙眼視力下降9個月”入院。9個月前,患者無明顯誘因出現(xiàn)雙眼視力下降,無疼痛、流淚,無頭痛、嘔吐,無肢體無力、麻木,無頭暈、行走不穩(wěn),無骨骼、肌肉疼痛等,雙眼視力下降進行性加重,雙眼不能識物。既往有肺結(jié)核病史2年,口服抗結(jié)核藥物治療(包括乙胺丁醇)1年,停藥3個月后出現(xiàn)視力下降。無毒物接觸史,無飲酒及服用其他藥物史。家族中無類似疾病患者。查體:雙眼視力下降,右眼裸眼視力數(shù)指40 cm,左眼裸眼視力0.05,視野檢查不能配合,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑3 mm,直接、間接對光反射靈敏。實驗室檢查:血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、葡萄糖、甲狀腺功能、凝血功能、糖化血紅蛋白、自身抗體譜、炎癥抗體譜、血沉、抗O抗體、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體、ECG未見明顯異常。視覺誘發(fā)電位:右眼P100波潛伏時延遲,振幅降低,左眼波型平坦。眼底血管造影檢查未見明顯異常。眼底照相檢查可見視乳頭邊界清楚,視杯無擴大加深,網(wǎng)膜未見明顯出血及滲出,黃斑光反射可,右眼眼壓19.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),左眼眼壓15.0 mmHg。擬診斷“視神經(jīng)炎”,予以甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊抗炎,甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)治療,患者癥狀無改善,視力進行性下降。進一步行腰穿CSF檢查正常,血、CSF水通道蛋白4抗體(-)。頭顱、頸胸腰椎MRI檢查未見明顯異常。擬診“乙胺丁醇中毒性視神經(jīng)病變?”,予注射用鼠神經(jīng)生長因子、維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)治療1個月,視力下降癥狀無改善。于中國人民解放軍總醫(yī)院行全外顯子組測序,結(jié)果顯示,線粒體脫氧核糖核酸m.11778G>A位點存在98.8%突變。更正診斷為LHON。服用艾地苯醌治療3個月,患者視力部分恢復(fù),右眼裸眼視力0.2,左眼裸眼視力0.3。

2 討論1871年,德國眼科醫(yī)生Leber首次報道了LHON,其主要癥狀為急性或者亞急性起病的進展性無痛性雙眼視力下降,初期為無誘因出現(xiàn)的單眼視物模糊、視力下降,可以伴有色覺障礙,周邊視野通常不受累,少數(shù)患者可以合并其他神經(jīng)功能障礙(如癡呆、耳聾、共濟失調(diào)等)以及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)病變。本例患者僅表現(xiàn)為快速進展的雙眼不對稱性視力下降,并未出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)及其他系統(tǒng)癥狀及體征。1988年,Wallace等[1]首次報道LHON由線粒體DNA突變所致,為母系遺傳性疾病。LHON的致病分子基礎(chǔ)是mtDNA點突變,目前發(fā)現(xiàn)LHON相關(guān)的線粒體突變有五十余種,常見突變?yōu)閙.11778G>A(p.R340H,ND4)、m.3460G>A(p.A52T,ND1)和m.14484T>C(p.M64V,ND6),不同基因突變其臨床表型無差異[2]。mtDNA突變位點位于呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅰ亞單位編碼基因上,基因突變致呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅰ活性下降,呼吸鏈電子傳遞受到影響,ATP合成量下降,但有氧呼吸鏈不一定被有效抑制,出現(xiàn)功能障礙。因此,單純的突變可不出現(xiàn)LHON臨床發(fā)病,或者表現(xiàn)為LHON的不完全外顯。在其他修飾因子(如mtDNA繼發(fā)突變、mtDNA單體型、核修飾基因、環(huán)境等)的共同作用下,線粒體能量代謝障礙至一定程度才出現(xiàn)LHON臨床發(fā)病[3]。修飾因素中環(huán)境因素包括吸煙、飲酒、乙胺丁醇及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等。國外研究[4-6]報道,乙胺丁醇參與LHON發(fā)病。乙胺丁醇是一種金屬螯合劑,NADH-Q還原酶(位于復(fù)合體Ⅰ亞單位)中的Fe離子和細胞色素氧化酶(位于復(fù)合體Ⅳ亞單位)中的銅離子可被乙胺丁醇螯合,致呼吸鏈相關(guān)酶功能障礙,阻斷線粒體氧化磷酸化,導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞線粒體功能障礙,出現(xiàn)視神經(jīng)功能障礙[7]。國外報道[5-6]乙胺丁醇相關(guān)LHON病例基因檢測為m.11778G>A(p.R340H,ND4)位點突變,與本例一致。該突變是我國最常見原發(fā)性突變位點。

LHON為少見疾病,本例患者根據(jù)臨床表現(xiàn)、輔助檢查及基因檢測結(jié)果診斷明確,符合2019年《Leber遺傳性視神經(jīng)病變診斷和治療專家共識》[8]的LHON診斷標準?；颊唛L期攜帶致病基因,但無臨床表現(xiàn),近期服用乙胺丁醇后出現(xiàn)視力下降,時間上存在相關(guān)性,結(jié)合患者的基因檢查結(jié)果、藥物史及病程可診斷患者為乙胺丁醇誘發(fā)的LHON。乙胺丁醇不但可以直接損害視神經(jīng)線粒體功能,同時它也是一種強金屬螯合劑,影響銅、鋅代謝。鋅是眼色素膜、視網(wǎng)膜及視神經(jīng)中多種酶的重要成分,故乙胺丁醇中毒性視神經(jīng)病變臨床多表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性、無痛性、進行性視力下降,可伴有視野缺損、色覺障礙等。乙胺丁醇中毒所致視神經(jīng)病變與LHON的臨床表現(xiàn)無特異性差別,需行基因檢測進行鑒別。2019年《Leber遺傳性視神經(jīng)病變診斷和治療專家共識》[8]提出,青少年,特別是男性,急性或亞急性起病的同時或先后出現(xiàn)雙眼無痛性視力下降,或臨床無癥狀但存在典型眼底表現(xiàn)時,無論是否有母系遺傳家族史,均應(yīng)考慮LHON的可能。外周血致病性mtDNA突變檢測是該病診斷標準,常規(guī)sanger測序未能檢測出mtDNA突變位點,則需通過線粒體基因組全長序列測序明確少見的原發(fā)性突變位點或繼發(fā)性突變位點。

LHON目前無特效治療方法,早期治療是關(guān)鍵,以改善生活質(zhì)量為主。艾地苯醌為唯一被證實有效的藥物,通過抑制脂質(zhì)過氧化、清除氧自由基保護視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞。但目前仍缺少艾地苯醌有效性及安全性的隨機雙盲對照試驗研究?；蛑委煴徽J為是LHON最理想的治療方法,但目前仍處于臨床試驗階段[8]?；颊哳A(yù)后與遺傳異質(zhì)性相關(guān),11778G>A位點突變視力恢復(fù)最差,14484T>C位點突變視力恢復(fù)最好,視覺恢復(fù)率可達37%。但因無特效治療,LHON預(yù)后總體較差。本例患者服用艾地苯醌治療3個月,視力部分恢復(fù)。

作者貢獻說明唐戈采集、分析、解釋數(shù)據(jù),撰寫、修改文章;楊永紅文章校對、修改;楊德雨提出選題,設(shè)計、實施臨床診療指導(dǎo)