沈 夕 鄭仁東,2△

1南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科,南京 210046 2南京市溧水區(qū)中醫(yī)院內(nèi)分泌科,南京 211200

男性性腺功能減退癥是糖尿病常見的并發(fā)癥之一,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的主要治療方案除了針對原發(fā)病進(jìn)行治療,主張采用睪酮替代治療;但在進(jìn)行睪酮替代治療之前,應(yīng)進(jìn)行相關(guān)檢查以排除前列腺癌;此外,還需注意睪酮替代治療的心血管風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。中醫(yī)藥在治療慢性病和疑難雜癥方面有著獨(dú)到優(yōu)勢,臨床發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療糖尿病男性性腺功能減退大多具有良好的臨床效果,但尚缺乏系統(tǒng)的診療指南或共識。基于此,本文綜述目前中醫(yī)藥治療糖尿病男性性腺功能減退的相關(guān)治法及機(jī)制研究,以期為糖尿病男性性腺功能減退的治療和研究提供思路與參考。

1 中醫(yī)對糖尿病男性性腺功能減退的認(rèn)識

糖尿病在中醫(yī)學(xué)中屬于“消渴”“脾癉”等范疇,《素問·奇病篇》中記載:“有病口甘者……此五氣之溢也,名曰脾癉……此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也。肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴?！蹦行孕韵俟δ軠p退癥沒有明確的中醫(yī)病名,根據(jù)其癥狀,常被歸入“陽痿”“早泄”“虛勞”等范疇。因此,糖尿病男性性腺功能減退則可歸入“消渴并陽痿、消渴并虛勞”范疇。其病因復(fù)雜,病機(jī)也尚未達(dá)成共識,目前主要認(rèn)為脾虛失運(yùn)[1-2]、腎臟虧虛[2-3]、脈絡(luò)瘀阻[2,4-5]、肝氣郁結(jié)[2,6-7]為主要病機(jī)。消渴患者多因嗜食肥甘厚味,損傷脾胃;脾胃運(yùn)化失職,則氣血生化乏源,不能濡養(yǎng)宗筋,宗脈失養(yǎng)而致痿。消渴日久,久病多虛,腎陽虛則推動無力,下焦氣血運(yùn)行不暢,氣滯血瘀;再久病多瘀,陰莖局部氣血運(yùn)行不暢,瘀血阻于絡(luò)脈,使其無法得到充分濡養(yǎng),最終導(dǎo)致陽痿產(chǎn)生[8]。此外,久病情志不暢,肝氣郁結(jié),又因肝主筋、肝經(jīng)繞陰器循行,故肝氣郁結(jié)易致宗筋失養(yǎng),陰器不用。

2 中醫(yī)藥治療糖尿病男性性腺功能減退的相關(guān)治法

糖尿病男性性腺功能減退的治療以濡養(yǎng)宗筋為主,在此基礎(chǔ)上根據(jù)不同的證型,可細(xì)分為健脾行氣法、補(bǔ)腎活血法、活血通絡(luò)法、疏肝解郁法等。

2.1 健脾行氣法

王祖龍教授[9]認(rèn)為脾胃健運(yùn),升清降濁,后天充實(shí)得以滋養(yǎng)宗筋,并選用參苓白術(shù)散加味以健脾益胃治療陽痿。國醫(yī)大師張志遠(yuǎn)[10]使用還少丹治療脾腎虛寒型早泄;還少丹功在補(bǔ)益肝腎,健脾安神。王法[11]采用中藥加味歸脾湯治療早泄,發(fā)現(xiàn)中藥加味歸脾湯可以明顯延長患者射精潛伏期,提高性滿意度,有效改善病情。夏雨果[12]發(fā)現(xiàn)三才連梅顆粒(人參、天冬、生地黃、烏梅、肉桂、黃連)可以養(yǎng)陰清熱、益氣健脾,有效改善糖尿病患者性功能、精液質(zhì)量及中醫(yī)證候積分。

2.2 補(bǔ)腎活血法

腎主生殖,消渴后期易出現(xiàn)腎臟虧虛,故補(bǔ)腎活血為治療消渴并陽痿最主要的方法。劉貴陽等[13]采用補(bǔ)腎活血通絡(luò)法(黃芪、熟地、丹參、枸杞、黨參、菟絲子、川芎、肉蓯蓉、韭菜子、川牛膝、三七粉)治療糖尿病勃起功能障礙,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血通絡(luò)法能夠提高國際勃起功能指數(shù)-5(international index of erectile function-5,IIEF-5)評分及總有效率,顯著改善性功能。另外,張繼偉等[14]采用淫羊藿三七方(淫羊藿、三七、肉蓯蓉、葛根、丹參、石斛、川芎、炙甘草)治療2型糖尿病合并勃起功能障礙,發(fā)現(xiàn)淫羊藿三七方可有效改善2型糖尿病合并勃起功能障礙(腎虛血瘀證)患者勃起功能,并在改善中醫(yī)證候評分方面具有明顯優(yōu)勢。

2.3 活血通絡(luò)法

仝小林院士[5]以“早期治絡(luò)、全程通絡(luò)”為治療大法,認(rèn)為糖尿病性勃起功能障礙的治療關(guān)鍵在于調(diào)節(jié)血管神經(jīng)的功能狀態(tài),并以川芎、白芍、蜈蚣為基礎(chǔ)方以行氣活血化瘀,改善血管神經(jīng)功能。劉潞等[15]結(jié)合葉天士“絡(luò)以通為用”的理論,認(rèn)為糖尿病性勃起功能障礙的治療以活血通絡(luò)為要,以行氣解郁為輔。楊浩等[16]以補(bǔ)陽還五湯治療糖尿病性勃起功能障礙,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組睪酮(testosterone,T)水平較對照組更高,雌二醇(estradiol,E2)、泌乳素(prolactin,PRL)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)較對照組更低,認(rèn)為補(bǔ)陽還五湯能夠有效提高糖尿病性勃起功能障礙的治療效果。

2.4 疏肝解郁法

滕曉鵬等[17]發(fā)現(xiàn)疏肝益陽膠囊可疏肝解郁、補(bǔ)腎益肝,提高2型糖尿病合并男性性功能障礙患者T水平,降低E2水平。張春和教授[18]認(rèn)為通過補(bǔ)肝氣和補(bǔ)肝血,使氣血充盈,濡養(yǎng)宗筋;兼以疏肝,使肝氣條達(dá),氣行則血行,氣血通暢,則陰莖得以勃起。另外,史卓卓[19]發(fā)現(xiàn)疏肝活血法(柴胡、香附、白芍、陳皮、麩炒枳殼、蜂房、雞血藤、炒蒺藜、白芷、川芎、遠(yuǎn)志、蜈蚣、炙甘草)能夠顯著改善陽痿患者陰莖勃起硬度,明顯提高IIEF-5評分,并降低中醫(yī)證候積分,且未出現(xiàn)停藥后積分明顯上升的現(xiàn)象。

3 中醫(yī)藥治療糖尿病男性性腺功能減退機(jī)制研究

3.1 抗炎癥反應(yīng)

有研究[20]發(fā)現(xiàn),五子衍宗丸可能通過抑制Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)2/4或上調(diào)TAM(tyro3、axl和mertk)受體酪氨酸激酶和細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(suppressor of cytokine signaling,SOCS)1/3,減少腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)表達(dá)和轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶1(transforming growth factor beta-activated kinase 1,TAK1)磷酸化的途徑,間接阻斷TLR2/4-髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)-核因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信號通路,恢復(fù)血睪屏障(blood-testis barrier,BTB)結(jié)構(gòu)功能,抑制炎癥因子表達(dá),發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)的作用,并降低性腺組織細(xì)胞損傷,恢復(fù)性腺功能。

3.2 抗氧化應(yīng)激

翟新宇等[21]研究發(fā)現(xiàn)右歸丸主要成分為黃酮類化合物、具有抗氧化作用,并可通過激活核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)-抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element,ARE)信號通路發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用,減少海綿體內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,改善勃起功能。有研究[22]發(fā)現(xiàn)地黃的主要成分——梓醇可能通過減輕睪丸結(jié)構(gòu)損傷、增加性激素水平以及減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡和炎癥來保護(hù)糖尿病誘導(dǎo)的男性生殖損傷。

3.3 抑制陰莖組織細(xì)胞凋亡

岳增寶[23]研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎活血方(酒蓯蓉、鹿茸、紅花、生曬參、川牛膝)可以提高磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated protein kinase B,pAKT)表達(dá)、抑制陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞凋亡、降低膠原纖維的生成,增加糖尿病大鼠陰莖海綿體內(nèi)壓(intracavernous pressure,ICP)。小檗堿為黃連的有效成分之一,陳賡等[24]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可能通過抑制p38MAPK/ERK信號通路,從而抑制陰莖細(xì)胞組織凋亡,改善纖維化,最終改善勃起功能。

3.4 調(diào)節(jié)PKCβ信號通路

李霄[25]研究發(fā)現(xiàn),活血通絡(luò)起痿湯(水蛭、蜈蚣、赤芍、川牛膝、當(dāng)歸、王不留行、郁金、青皮、柴胡、白蒺藜、淫羊藿、巴戟天)可通過抑制糖尿病勃起功能障礙大鼠蛋白激酶C-β(protein kinase C-β,PKCβ)信號通路相關(guān)分子二酯酰甘油(diacylglycerol,DAG)、PKCβ、NF-κB、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的蛋白及mRNA表達(dá)而發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮功能、抗血小板活化的作用。

3.5 調(diào)節(jié)平滑肌/膠原蛋白上游蛋白表達(dá)

葉妙勇等[26]研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)陽還五湯可提高陰莖組織中α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)表達(dá),降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、Ras同源基因家族成員A(Ras homolog gene family member A,RhoA)、Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶2(Rho associated coiled-coil containing protein kinase 2,ROCK2)蛋白表達(dá),抑制陰莖海綿體纖維化、維持平滑肌功能,從而恢復(fù)勃起功能。

4 結(jié)語

本文總結(jié)了目前中醫(yī)藥對糖尿病男性性腺功能減退的主要治療方法及相關(guān)機(jī)制的研究。中醫(yī)通過辨證論治治療糖尿病男性性腺功能減退的療效顯著,并可從抗炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞通路及蛋白表達(dá)等多個方面、多種途徑治療糖尿病男性性腺功能減退。研究中醫(yī)藥治療糖尿病男性性腺功能減退對改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后有著重要意義。然而,目前有關(guān)中醫(yī)藥治療糖尿病男性性腺功能減退的臨床研究大多停留在中醫(yī)名家經(jīng)驗(yàn)層面,且機(jī)制也大多只停留在動物實(shí)驗(yàn)層面,因此想要實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥對本病的標(biāo)準(zhǔn)化治療仍需進(jìn)一步研究。