葉新春 劉賽朵 程芳 蔣賢高 寧洪葉 吳正興 周月影 邱超超 潘寧 施伎蟬

在全球范圍內(nèi),大多數(shù)耐多藥肺結(jié)核患者仍未被發(fā)現(xiàn)和治療,原因是實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行耐藥檢測的能力有限,而且獲得二線抗結(jié)核藥物治療的機(jī)會(huì)有限,并且二線抗結(jié)核藥物治療時(shí)間長、毒性大,且費(fèi)用昂貴。根據(jù)《中國學(xué)校結(jié)核病防控指南(2020年版)》定義,與肺結(jié)核患者診斷前3個(gè)月至開始抗結(jié)核治療14 d內(nèi)在同一住宅或居住場所日常生活接觸達(dá)7 d 及以上的家庭成員、同事、同學(xué)等歸為肺結(jié)核密切接觸者;在封閉空間內(nèi)直接連續(xù)接觸8 h及以上或累計(jì)達(dá)到40 h者亦被認(rèn)定為肺結(jié)核患者密切接觸者[1]。研究發(fā)現(xiàn),7.8%的耐多藥結(jié)核病的家屬(家庭密切接觸者)也患上了結(jié)核病,大多數(shù)發(fā)生在指示病例確診后的1年內(nèi)[2]。如果按照這種趨勢持續(xù),由耐藥結(jié)核病患者引起的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)者的比例將增加,成為結(jié)核病管理的難點(diǎn)。

LTBI是指初始感染結(jié)核分枝桿菌后未引起任何癥狀,但留下少量結(jié)核分枝桿菌在體內(nèi)休眠[3]。LTBI者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的終生概率為5%～10%,但隨著免疫功能低下患者肺外播散的趨勢,尤其是HIV感染者,其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)每年上升至10%[4]。面對眾多耐藥結(jié)核病患者密切接觸者中的LTBI者,是否都予以預(yù)防性抗結(jié)核治療仍然是一個(gè)重要問題[5]。本研究對耐藥肺結(jié)核患者密切接觸者進(jìn)行觀察性研究,以探究密切接觸者的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率及危險(xiǎn)因素。

資料和方法

1.研究對象:采用前瞻性研究方法,選取2020年7月至2022年1月于溫州市第六人民醫(yī)院收治的154例耐藥肺結(jié)核患者(包括單耐利福平肺結(jié)核和耐多藥肺結(jié)核)的306名密切接觸者作為研究對象。研究對象年齡范圍為10～74歲,年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為32.5(26.0,52.0)歲,其中,男性140名(45.8%),女性166名(54.2%)。研究對象均知情同意,并簽署知情同意書。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入標(biāo)準(zhǔn):與指示病例確診前3個(gè)月至開始抗結(jié)核治療14 d內(nèi)在同一住宅或居住場所日常生活接觸達(dá)7 d及以上的家庭成員、同事、同學(xué)等;或在封閉空間內(nèi)直接連續(xù)接觸8 h及以上或累計(jì)達(dá)到40 h者[5]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①有疑似結(jié)核病臨床癥狀者;②精神病及嚴(yán)重神經(jīng)官能癥者;③存在免疫缺陷性疾病,如HIV感染/AIDS患者、服用免疫抑制劑者等。

3.研究方法:采用自制調(diào)查量表,收集研究對象一般資料,包括年齡、身高、體質(zhì)量、性別、文化程度、居住地、家庭月收入、職業(yè)、卡介苗接種史、結(jié)核病病史、吸煙史、飲酒史、其他疾病史、家庭同居人數(shù)、每周接觸時(shí)間、每天接觸時(shí)間、接觸場所通風(fēng)情況、接觸場所面積、與指示病例共同居住情況、指示病例治療情況等。隨即進(jìn)行門診“面對面”訪視,詢問研究對象臨床癥狀,如咳嗽、咯血、盜汗、發(fā)熱、體質(zhì)量變化等,對于沒有臨床癥狀者進(jìn)行HIV抗體篩查、胸部CT掃描、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)和(或)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))等。若出現(xiàn)T-SPOT.TB和PPD試驗(yàn)結(jié)果不一致,以T-SPOT.TB結(jié)果為參考。

4. T-SPOT.TB:采用T-SPOT.TB檢測試劑盒(英國Oxford Immunotec公司),采集5 ml靜脈血液,參照說明書對研究對象血液樣本進(jìn)行檢測。陽性結(jié)果判讀:(1)如果陰性對照孔斑點(diǎn)數(shù)為 0～5個(gè),則測試孔斑點(diǎn)數(shù)-陰性對照孔斑點(diǎn)數(shù)≥6個(gè)為陽性;(2)如果陰性對照孔斑點(diǎn)數(shù)≥6個(gè),則測試孔斑點(diǎn)數(shù)≥2倍的陰性對照孔斑點(diǎn)數(shù)為陽性。

5. PPD試驗(yàn):采用結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD,北京祥瑞生物制品股份有限公司,規(guī)格:50 IU/ml,1 ml/支,5支/盒)進(jìn)行檢測。抽取0.1 ml TB-PPD于左前臂掌側(cè)上1/3處皮內(nèi)注射,72 h后測定硬結(jié)大小。判讀標(biāo)準(zhǔn):(1)陰性:硬結(jié)平均直徑<5 mm或無反應(yīng)。(2)陽性反應(yīng):硬結(jié)平均直徑≥5 mm者為陽性;硬結(jié)平均直徑5～10 mm為一般陽性;10 mm≤硬結(jié)平均直徑<15 mm為中度陽性;硬結(jié)平均直徑≥15 mm或局部出現(xiàn)雙圈、水皰、壞死及淋巴管炎為強(qiáng)陽性[6]。

結(jié) 果

1.基本情況:306名研究對象中,文化程度為高中及以下者占54.6%(167/306),居住地在農(nóng)村者占51.3%(157/306),家庭月收入在5000元以下者占49.3%(151/306),接種卡介苗者占64.7%(198/306)。研究對象中有結(jié)核病病史者占1.6%(5/306),有吸煙史者占37.6%(115/306),有飲酒史者占29.7%(91/306),有其他疾病史者占17.6%(54/306)。研究對象與指示病例均有親屬關(guān)系,居住方式以共同居住為主(85.6%,262/306),每周與指示病例接觸時(shí)間為56.0(32.8,83.0) h,接觸場所通風(fēng)條件良好,但面積較小,多在60 m2以下,結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為18.6%(57/306)。

2.單因素分析:按照是否發(fā)生LTBI,將研究對象分為潛伏感染組(57例)和未感染組(249名)。單因素分析顯示,潛伏感染組與未感染組在年齡、性別、居住地、家庭月收入、職業(yè)、與指示病例共同居住情況、指示病例治療情況等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 耐藥肺結(jié)核患者密切接觸者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染影響因素的單因素分析

3.多因素分析:進(jìn)一步將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素logistic回歸模型,變量賦值情況見表2。多因素分析結(jié)果表明,年齡≥40歲、女性、體力勞動(dòng)者、指示病例為復(fù)治患者,以及指示病例有咳嗽、咳痰等臨床癥狀的密切接觸者發(fā)生LTBI的風(fēng)險(xiǎn)更高;而家庭月收入≥5000元是密切接觸者發(fā)生LTBI的保護(hù)因素(表3)。

表2 多因素logisitic回歸分析變量賦值情況

表3 耐藥肺結(jié)核患者密切接觸者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染影響因素多因素Logistics回歸分析

討 論

2020—2021年,全球結(jié)核病發(fā)病率(每年每10萬人口新發(fā)病例數(shù))上升了3.6%,扭轉(zhuǎn)了過去20年內(nèi)每年下降約2%的趨勢[7]。為更快實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病流行目標(biāo),世界衛(wèi)生組織倡導(dǎo)中高收入國家和地區(qū)積極開展高危人群LTBI篩查和預(yù)防性治療[8]。本次調(diào)查顯示,耐藥肺結(jié)核患者(單耐利福平肺結(jié)核和耐多藥肺結(jié)核)的密切接觸者的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為18.6%。杜永成等[9]針對福建省學(xué)校學(xué)生結(jié)核病患者密切接觸者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為12%,低于本研究結(jié)果。究其原因,可能是學(xué)生平均年齡低,基礎(chǔ)疾病少,與結(jié)核病患者接觸時(shí)間短;而本研究的調(diào)查對象是耐藥肺結(jié)核患者的密切接觸者,耐藥患者病程長,治療依從性較差,致使其密切接觸者有更多的暴露機(jī)會(huì)。一項(xiàng)關(guān)于寄宿制學(xué)校的研究顯示,首例發(fā)生結(jié)核病學(xué)生所在班級結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率比其他班的感染率明顯偏高[10],本研究所有LTBI者均與所接觸耐藥肺結(jié)核患者有共同居住史,與耐藥肺結(jié)核患者接觸時(shí)間久,導(dǎo)致其結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率較高。

研究顯示,年齡、性別、職業(yè)(農(nóng)民、體力勞動(dòng)者、漁民)是發(fā)生LTBI的危險(xiǎn)因素[9,11-12]。本研究結(jié)果顯示,高齡、女性、從事體力勞動(dòng)、指示病例有臨床癥狀(咳嗽、咳痰、咯血等)的密切接觸者發(fā)生LTBI的風(fēng)險(xiǎn)更高。分析原因,老年人機(jī)體免疫功能下降,常患有糖尿病、惡性腫瘤、嚴(yán)重心肺疾病等基礎(chǔ)疾病,為結(jié)核分枝桿菌感染的高危人群;女性一般承擔(dān)患者陪護(hù)工作,本次調(diào)查對象中女性占比亦多于男性,因此,暴露機(jī)會(huì)及頻次更高,同時(shí),女性平時(shí)運(yùn)動(dòng)較少,更易受情緒波動(dòng)影響,易導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降,從而增加感染風(fēng)險(xiǎn);從事體力勞動(dòng)者,因長期勞累也會(huì)導(dǎo)致免疫力低下,使得感染風(fēng)險(xiǎn)升高;此外,肺結(jié)核是一種主要通過呼吸道傳播的慢性傳染病,而咳嗽、咳痰、咯血、打噴嚏等會(huì)使肺結(jié)核患者排出更多的結(jié)核分枝桿菌,從而增加接觸者感染風(fēng)險(xiǎn)。因此,提示對結(jié)核病患者進(jìn)行宣教時(shí),應(yīng)加強(qiáng)呼吸道癥狀的干預(yù),有效控制肺結(jié)核的傳播。另外,本研究顯示,復(fù)治耐藥肺結(jié)核患者的密切接觸者發(fā)生LTBI感染風(fēng)險(xiǎn)更高,可能與復(fù)治耐藥肺結(jié)核體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌載量較多,加之其體內(nèi)存在耐藥菌株,疾病病程延長,導(dǎo)致病原體暴露機(jī)會(huì)增多,致使密切接觸者感染風(fēng)險(xiǎn)增高。

本研究存在一定的局限性。首先,本研究樣本量有限,以致所得結(jié)果可能存在偏倚,需擴(kuò)大樣本量,進(jìn)一步驗(yàn)證。第二,本研究研究對象年齡范圍為10～74歲,但20歲以下者僅有1名,主要是集中在20歲以上,未對青少年進(jìn)行針對性研究,后續(xù)可以針對青少年人群進(jìn)行調(diào)查。第三,本研究數(shù)據(jù)僅為單中心數(shù)據(jù),所得結(jié)論的普適性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述,耐藥肺結(jié)核患者密切接觸者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率較高,密切接觸者的年齡、性別、職業(yè)、家庭收入情況,以及指示病例的治療情況及臨床癥狀是密切接觸者發(fā)生LTBI的危險(xiǎn)因素。臨床醫(yī)師應(yīng)警惕LTBI的相關(guān)危險(xiǎn)因素,對高危人群及早篩查。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)葉新春:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù);劉賽朵、程芳、寧洪葉、吳正興、周月影、邱超超和潘寧:采集數(shù)據(jù);蔣賢高:指導(dǎo);施伎蟬:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、分析/解釋數(shù)據(jù)、指導(dǎo)