張國賢 彭瑜 張鉦

摘要? 一氧化氮-鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥苷通路參與機體多種生理和組織作用，被認為和心血管疾病關聯(lián)密切?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶激動劑因具有良好的藥動學、較高的安全性，被不斷地研究并應用于臨床?，F(xiàn)將可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑的作用機制、藥理、臨床應用研究進展及藥物安全性進行簡述，以期為臨床用藥提供指導。

關鍵詞? 心血管??；可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑；維利西呱；利奧西呱；環(huán)磷酸鳥苷；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.017

一氧化氮（nitric oxide，NO）-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）-環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）通路在心血管功能調節(jié)中起著重要作用，包括抑制因心肌損傷而引起的炎癥反應、細胞肥大和纖維化，促進血管舒張、改善冠狀動脈血流，繼而改善心室-動脈耦聯(lián)、血管纖維化和心肌缺血再灌注損傷，從而產生多維保護效應［1-2］。sGC激動劑通過其獨特的作用機制和安全穩(wěn)定的藥理學特性引起廣大研究人員關注?，F(xiàn)就可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑在心血管病中的研究進展進行簡要介紹。

1? sGC激動劑的作用機制及藥理

NO-sGC-cGMP通路正常發(fā)揮作用至關重要。NO是一種半衰期短的高揮發(fā)性分子，由內皮細胞產生，并作為第一信使發(fā)揮作用。當NO擴散到底層的平滑肌細胞時會與其靶酶sGC的血紅素基團結合。sGC是一種細胞內酶，其存在于血管平滑肌和血小板中，也存在于心肌細胞等其他類型的細胞中。sGC是α1亞基和β1亞基組成的異源二聚體。β1亞基的前體Apo-sGCβ1亞基與熱休克蛋白90（heat shock proteins，HSP90）結合，當細胞內翻譯后成熟的含F(xiàn)e2＋血紅素插入Apo-sGCβ1亞基后，HSP90脫落，sGCβ1亞基和sGCα1亞基結合形成具有功能性sGC。只有含F(xiàn)e2＋血紅素的功能性sGC二聚體才能對NO作出反應，催化鳥苷酸（GTP）轉變?yōu)閏GMP［3］。cGMP作為細胞內重要的第二信使，最后激活蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。cGMP與cGMP依賴的PKG、磷酸二酯酶和cGMP介導的離子通道等3種蛋白相互作用，在通路下游介導多種生理和組織保護作用［4-5］ ，具體機制見圖1。當體內存在的活性氧化物（reactive oxygen species，ROS）過多時，sGC血紅素中的Fe2＋被氧化成Fe3＋，就不再被NO激活，也更容易從sGC中分離出來，最終造成功能障礙［6］。

基金項目? 甘肅省心血管病臨床醫(yī)學研究中心課題（No.18JR2FA005）；蘭州大學第一醫(yī)院院內基金（No.ldyyyn2020-49）

作者單位? 1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院（蘭州 730000）；2.蘭州大學第一醫(yī)院 （蘭州 730000）

通訊作者? 張鉦，E-mail：zhangccu@163.com

引用信息? 張國賢，彭瑜，張鉦.可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑在心血管病中的研究進展［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（2）：302-306.

sGC激動劑的作用機制獨特且藥理學特性穩(wěn)定。sGC激動劑通過激動sGC發(fā)揮作用，其表現(xiàn)出雙重作用模式：1）其與內源性NO產生協(xié)同作用，更重要的是可以獨立于NO直接刺激天然形成的酶，使cGMP產生增加；2）sGC激動劑能夠激活功能障礙的無血紅素的sGC，使cGMP產生增加［7］，作用模式見圖1。利奧西呱（riociguat）是第一個被食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市的口服sGC激動劑，但是其半衰期短，需每日3次給藥，限制了其應用。維利西呱（vericiguat）在利奧西呱的基礎上延長了半衰期，優(yōu)化了藥動學，成為了最新的口服sGC激動劑。當維利西呱與食物一起服用時，其絕對生物利用度為93%。維利西呱的蛋白質結合率（主要為血清白蛋白）約為98%，1 h后血藥濃度達到頂峰，在服藥6 d后達到穩(wěn)定的血藥濃度，在心力衰竭病人中的半衰期為30 h［8］。維利西呱主要通過鳥苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉移酶1A9（UGT1A9）、次要通過鳥苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）進行葡萄糖醛酸化反應代謝，除此之外還通過細胞色素P450途徑代謝（＜5%）。在人體藥物代謝研究中，健康志愿者服用被放射性元素14C標記的維利西呱后有53.1%由尿液排泄，45.2%由糞便排泄，清除量為1.6 L/h［9］。在健康志愿者的Ⅰ期臨床試驗中，維利西呱聯(lián)合阿司匹林、華法林、沙庫巴曲纈沙坦等藥物時，未觀察到其藥代動力學變化。但是10 mg維利西呱與西地那非聯(lián)用時志愿者的平均動脈壓降低5.4 mmHg，這可能與磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑（phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE-5i）抑制了cGMP增加有關［10］。因此，禁止口服sGC激動劑與PDE-5i聯(lián)用［8，11］。

2? 臨床應用

2.1? sGC激動劑在心力衰竭中的研究及應用

研究表明，sGC激動劑參與心力衰竭發(fā)生、發(fā)展最相關的病理生理機制是sGC損傷和由此導致的NO生物利用度降低?；謴妥銐虻腘O-sGC-cGMP信號被認為是心力衰竭重要的治療靶點。因此，在心力衰竭治療中研究者對sGC激動劑的使用進行了不斷的探索。SOCRATES-REDUCED試驗（NCT01951625）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量探索研究，其目的是確定sGC激動劑維利西呱治療慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）惡化和射血分數降低心力衰竭（HFrEF）病人的最佳劑量和耐受性［12］。該試驗共納入456例HFrEF病人［條件為：紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、射血分數＜45%、需住院或門診靜脈注射利尿劑的病人］，分為維利西呱組和安慰劑組。初步分析中，基線和12周后氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）幾何平均數分別為：維利西呱組為2 890 pg/mL和1 932 pg/mL；安慰劑組為3 955 pg/mL和2 988 pg/mL（幾何平均數比率為0.885，90%CI 0.73～1.08，P＝0.15）。維利西呱亞組劑量分析表明，劑量越大，NT-proBNP水平下降越明顯，存在劑量-反應關系（P＜0.02）。且維利西呱10 mg組的不良事件發(fā)生率更低。該試驗結果表明雖然病人對維利西呱表現(xiàn)出良好的耐受性，但12周維利西呱治療不能降低HFrEF病人的NT-proBNP。

SOCRATES-PRESERVED試驗研究（NCT01951638）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，主要目的是評估sGC激動劑維利西呱對CHF伴射血分數保留心力衰竭（HFpEF）病人生活健康狀況的影響［13］。該研究共納入477例HFpEF病人（條件為：NYHA Ⅱ～Ⅳ級、射血分數＞45%），分為維利西呱組和安慰劑組。健康狀況采用堪薩斯城心肌病問卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）和歐洲五維健康量表（EQ-5D）評估。治療12周后，與安慰劑組相比，維利西呱10 mg組的KCCQ得分取得了臨床意義的改善（82.0%比59.0%，P＝0.005 2）。12周后維利西呱10 mg組EQ-5D US指數為0.064±0.167，安慰劑組為－0.009±0.195（P＝0.046 1）。該試驗結果表明高劑量維利西呱（10 mg）與HFpEF病人的生活質量改善相關［13-14］。

VICTORYIA研究（NCT02861534）是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，目的是評估sGC激動劑維利西呱對基礎治療下心力衰竭病人的影響［15］。為使研究人群更具代表性，研究納入5 050例HFrEF病人（條件為：有心力衰竭癥狀、NYHA心功能分級Ⅱ～ Ⅳ級、射血分數＜45%、入組前6個月內有利尿劑治療或心力衰竭住院史），隨后1∶1隨機分配到維利西呱組（10 mg/d）和安慰劑組，10.8個月的中位隨訪時間后得到最終的試驗結果：心血管死亡（CV）或首次因心力衰竭住院（主要終點）維利西呱組897例（35.5%），安慰劑組972例（38.5%）；心血管疾病死亡、全因死亡和心力衰竭住院人數有降低的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。此外還發(fā)現(xiàn)維利西呱組癥狀性低血壓發(fā)生率較高（9.1%比7.9%，P＝0.12），暈厥發(fā)生率較高（4.0%比3.5%，P＝0.30）［16-17］。

VITALITY-HFpEF研究（NCT03547583）是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，其目的是評價口服sGC激動劑維利西呱對HFpEF病人的影響。該試驗共納入789例HFpEF病人（條件為：NYHA心功能分級Ⅱ～ Ⅳ級、射血分數＞45%），隨機分為維利西呱10 mg/d、維利西呱15 mg/d或安慰劑3組，治療24周，主要結局評估KCCQ體能極限評分（physical limitation score，PLS）和6 min步行距離（6-minute walking distance，6MWD）?；€和24周后KCCQ PLS得分為：維利西呱10 mg/d組57.3分和69.0分，維利西呱15 mg/d組60.0分和68.3分，安慰劑組59.0分和67.1分，組間比較差異無統(tǒng)計學意義?；€和24周后6MWD為：維利西呱10 mg/d組292.1 m和318.3 m，維利西呱15 mg/d組295.0 m和311.8 m，安慰劑組295.8 m和311.4 m，組間比較差異無統(tǒng)計學意義。癥狀性低血壓、暈厥的病人比例在各組中分別為：維利西瓜10 mg/d 組4.2%、0.8%，維利西瓜15 mg/d 組6.4%、1.5%，安慰劑組3.4%、0.4%［18］。該研究表明sGC激動劑維利西呱治療24周未能改善HFpEF病人的體能評分，但不良反應的占比低，維利西呱具有更好的安全性。

心力衰竭的高發(fā)病率和高死亡率證明了尋找新的治療藥物的必要性，尤其VICTORYIA試驗研究結果證明對有較高住院風險的HFrEF病人加用維利西呱治療的有效性［1，17，19］。維利西呱已在2021年1月19日被正式批準用于治療CHF［8］。而且在2022年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心衰學會（HFSA）心力衰竭管理指南中10 mg維利西呱被建議用于治療C期HFrEF且出現(xiàn)心力衰竭惡化的病人，COR（2b）級，LOE（B-R）級［20］。

2.2? sGC激動劑在肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）中的研究及應用

PAH和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）是以肺血管進行性退化和重塑為特征的疾病，其特征是肺血管阻力增加導致后負荷增加、右心肥厚，最終導致右心衰竭。NO-sGC-cGMP信號通路及其產物被證明能有效降低肺血管阻力。Koress等［11］研究表明，sGC激動劑的安全性、耐受性和療效都與現(xiàn)有治療PAH的口服藥相似，是一種可單一治療PAH的藥物，同時也可與非靜脈前列腺素聯(lián)合治療PAH。利奧西呱是第一個獲得FDA批準的用于治療PAH和CTEPH的sGC激動劑。對于CTEPH，雖然外科手術仍是其治療的金標準，但是對于那些因并發(fā)癥和其他原因不能行外科手術的CTEPH病人，利奧西呱能以劑量依賴的方式顯著改善病人肺血流動力學并增加心排血量［21］。在使用利奧西呱治療的同時也會降低全身血壓，因此已經低血壓的PAH或CTEPH病人不建議使用sGC激動劑。

2.3? sGC激動劑在高血壓中的研究及應用

細胞內cGMP的增加會顯著松弛平滑肌細胞，有利于發(fā)揮心血管系統(tǒng)內的自分泌/旁分泌作用，抵消高血壓病人的心血管重構過程。sGC激動劑通過其獨特作用機制主動增加cGMP，從而舒張血管，降低血壓［22］。在動物實驗中，對比安慰劑，維利西呱能夠改善腎性高血壓犬的主動脈波反射參數，降低主動脈壓力［23］。有研究表明在動物模型中sGC激動劑能中度降低血壓［24］。在心力衰竭合并高血壓病人中，sGC激動劑聯(lián)合血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNi）能主動舒張血管，降低血管壓力，可能適用于難治性高血壓和心力衰竭合并高血壓病人，在未來需要更多的試驗測試和證明［25］。

2.4? sGC激動劑在腎功能損傷中的研究及應用

既往研究表明cGMP缺乏與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的發(fā)病機制有關，sGC激動劑能催化cGMP的形成，被證明減少了腎血管等組織重塑并對腎功能恢復有益［26］。在動物實驗中，與未治療的對照組試驗動物相比，急性腎小球腎炎大鼠使用sGC激動劑后可顯著降低尿蛋白和收縮壓，從而減輕腎功能不全［24］。其原因可能是sGC激動劑提高了系膜細胞的cGMP水平，減少了系膜細胞的增殖和基質的生成。在VICTORIA臨床試驗中納入了輕度和中度腎功能不全病人，基線估算的腎小球濾過率（eGFR）水平并未影響病人從維利西呱治療中的獲益（降低HFrEF病人的心血管原因死亡率和心力衰竭再住院率）。這表明相較于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑對腎臟功能的損害，sGC激動劑或許能夠更好地治療心力衰竭合并嚴重腎功能不全的病人［27］。這種新藥有可能為那些使用目前指南推薦的治療方案無效并因此面臨快速進展為終末期腎病的病人提供更好的替代方案。但需要更多的臨床試驗來證實這些臨床前的發(fā)現(xiàn)并將其推廣到臨床。

2.5? sGC激動劑在老年血管纖維性疾病中的研究及應用

衰老伴隨著氧化應激增加和晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）的積累，是纖維化的主要危險因素。纖維化也是動脈粥樣硬化血管重塑的關鍵特征之一。在動物實驗時，機體AGEs增加減少了NO的產生，從而影響了NO-sGC-cGMP信號通路，使cGMP減少，導致大鼠的成纖維細胞增生，這表示NO-sGC-cGMP信號通路與炎癥依賴性纖維化之間存在關系。此外，sGC激動劑在實驗中還表現(xiàn)出能不同程度地減輕腎小球硬化、腎臟和心臟的間質纖維化、肝臟纖維化和皮膚纖維化［27-29］。這些特性使得sGC激動劑有望成為治療纖維化疾病的一種選擇，尤其是在老年人群中。然而這些都需要未來在更多的人體臨床研究中不斷探索加以證明。

3? 安全性

在一項產前和產后的研究中，大鼠在妊娠至哺乳期間口服維利西呱會導致母體毒性，使幼崽體質量增加減少［8］。根據動物繁殖研究的數據推測，孕婦服用維利西呱可能會對胎兒造成傷害，因此，不建議妊娠婦女使用維利西呱［8］。在心力衰竭病人中，與多種藥物聯(lián)合使用時，維利西呱表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性［19］，僅與PDE-5i聯(lián)用有降低平均動脈壓的不良反應［11］。

4? 小? 結

全球大約有2 600萬人受心力衰竭的影響，在經過初步的診斷和治療后，心力衰竭病人的病情仍有可能出現(xiàn)進行性惡化，導致住院要求和治療費用的增加，進而使其生活質量大大下降。因此，不斷惡化的心力衰竭需要新的治療策略以及更大限度地優(yōu)化現(xiàn)有的指導指南［30］。心力衰竭治療傳統(tǒng)方案為“金三角”，即RAAS阻滯劑＋β受體阻滯劑＋利尿劑。隨著近年來研究的不斷深入，ARNi成為RASS抑制劑中最新且最受歡迎的藥物，和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）類藥物共同構成心力衰竭治療的“新四聯(lián)”。維利西呱作為新型的口服sGC激動劑有著良好的藥動學特征，且藥物相互作用小、安全性高，對高危重度心力衰竭病人的療效顯著，在未來可能與ARNi＋β受體阻滯劑＋利尿劑＋SGLT-2i形成新的心力衰竭治療聯(lián)合方案，給更多的重度心力衰竭病人帶來希望。除此之外，sGC激動劑的適應證也在不斷的探索中，例如系統(tǒng)性硬化和惡性高血壓等疾病，期待未來sGC激動劑能夠適用于更多的疾病，為更多的病人帶來益處。

參考文獻：

［1］? AIMO A，CASTIGLIONE V，VERGARO G，et al.The place of vericiguat in the landscape of treatment for heart failure with reduced ejection fraction［J］.Heart Failure Reviews，2022，27（4）：1165-1171.

［2］? CAI Y，ZHANG B J，SHALAMU A，et al.Soluble guanylate cyclase（sGC） stimulator vericiguat alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury by improving microcirculation［J］.Annals of Translational Medicine，2022，10（12）：662.

［3］? STUEHR D J，MISRA S，DAI Y，et al.Maturation，inactivation，and recovery mechanisms of soluble guanylyl cyclase［J］.The Journal of Biological Chemistry，2021，296：100336.

［4］? FOLLMANN M，ACKERSTAFF J，REDLICH G，et al.Discovery of the soluble guanylate cyclase stimulator vericiguat（BAY 1021189） for the treatment of chronic heart failure［J］.Journal of Medicinal Chemistry，2017，60（12）：5146-5161.

［5］? TSAI E J，KASS D A.Cyclic GMP signaling in cardiovascular pathophysiology and therapeutics［J］.Pharmacology & Therapeutics，2009，122（3）：216-238.

［6］? LIU R，KANG Y L，CHEN L.Activation mechanism of human soluble guanylate cyclase by stimulators and activators［J］.Nature Communications，2021，12：5492.

［7］? STASCH J P，HOBBS A J.NO-independent，haem-dependent soluble guanylate cyclase stimulators［J］.Handbook of Experimental Pharmacology，2009（191）：277-308.

［8］? ?VERQUVOTM （vericiguat） tablets，for oral use Initial U.S.Approval：2021［EB/OL］.［2022-08-20］.https：//www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/verquvo/verquvo_pi.pdf.

［9］? BOETTCHER M，GERISCH M，LOBMEYER M，et al.Metabolism and pharmacokinetic drug-drug interaction profile of vericiguat，a soluble guanylate cyclase stimulator：results from preclinical and phase Ⅰ healthy volunteer studies［J］.Clinical Pharmacokinetics，2020，59（11）：1407-1418.

［10］? HULOT J S，TROCHU J N，DONAL E，et al.Vericiguat for the treatment of heart failure：mechanism of action and pharmacological properties compared with other emerging therapeutic options［J］.Expert Opinion on Pharmacotherapy，2021，22（14）：1847-1855.

［11］? KORESS C，SWAN K，KADOWITZ P.Soluble guanylate cyclase stimulators and activators：novel therapies for pulmonary vascular disease or a different method of increasing cGMP？［J］.Current Hypertension Reports，2016，18（5）：42.

［12］? GHEORGHIADE M，GREENE S J，BUTLER J，et al.Effect of vericiguat，a soluble guanylate cyclase stimulator，on natriuretic peptide levels in patients with worsening chronic heart failure and reduced ejection fraction：the SOCRATES-REDUCED randomized trial［J］.JAMA，2015，314（21）：2251-2262.

［13］? PIESKE B，MAGGIONI A P，LAM C S P，et al.Vericiguat in patients with worsening chronic heart failure and preserved ejection fraction：results of the soluble guanylate cyclase stimulator in heart failure patients with preserved EF（SOCRATES-PRESERVED） study［J］.European Heart Journal，2017，38（15）：1119-1127.

［14］? FILIPPATOS G，MAGGIONI A P，LAM C S P，et al.Patient-reported outcomes in the soluble guanylate cyclase stimulator in heart failure patients with preserved ejection fraction（SOCRATES-PRESERVED） study［J］.European Journal of Heart Failure，2017，19（6）：782-791.

［15］? ARMSTRONG P W，ROESSIG L，PATEL M J，et al.A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled trial of the efficacyand safety of the oral soluble guanylate cyclase stimulator：the VICTORIA trial［J］.JACC Heart Failure，2018，6（2）：96-104.

［16］? ARMSTRONG P W，PIESKE B，ANSTROM K J，et al.Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction［J］.New England Journal of Medicine，2020，382（20）：1883-1893.

［17］? COATS A J S，TOLPPANEN H.Drug treatment of heart failure with reduced ejection fraction：defining the role of vericiguat［J］.Drugs，2021，81（14）：1599-1604.

［18］? ARMSTRONG P W，LAM C S P，ANSTROM K J，et al.Effect of vericiguat vs placebo on quality of life in patients with heart failure and preserved ejection fraction：the VITALITY-HFpEF randomized clinical trial［J］.JAMA，2020，324（15）：1512-1521.

［19］? LAM C S P，MULDER H，LOPATIN Y，et al.Blood pressure and safety events with vericiguat in the VICTORIA trial［J］.Journal of the American Heart Association，2021，10（22）：e021094.

［20］? HEIDENREICH P A，BOZKURT B，AGUILAR D，et al.2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on clinical practice guidelines［J］.Circulation，2022，145（18）：e895-e1032.

［21］? DASGUPTA A，BOWMAN L，D′ARSIGNY C L，et al.Soluble guanylate cyclase：a new therapeutic target for pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension［J］.Clinical Pharmacology and Therapeutics，2015，97（1）：88-102.

［22］? ATAEI ATAABADI E，GOLSHIRI K，JTTNER A，et al.Nitric oxide-cGMP signaling in hypertension：current and future options for pharmacotherapy［J］.Hypertension，2020，76（4）：1055-1068.

［23］? BODEN K，SANDNER P，ROESSIG L，et al.Vericiguat improves aortic wave reflection parameters in a new preclinical model of hypertension［J］.Circulation Heart Failure，2022，15（1）：e008735.

［24］? BNARDEAU A，KAHNERT A，SCHOMBER T，et al.Runcaciguat，a novel soluble guanylate cyclase activator，shows renoprotection in hypertensive，diabetic，and metabolic preclinical models of chronic kidney disease［J］.Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology，2021，394（12）：2363-2379.

［25］? GALLO G，RUBATTU S，VOLPE M.Targeting cyclic guanylate monophosphate in resistant hypertension and heart failure：are sacubitril/valsartan and vericiguat synergistic and effective in both conditions？［J］.High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention，2021，28（6）：541-545.

［26］? STASCH J P，SCHLOSSMANN J，HOCHER B.Renal effects of soluble guanylate cyclase stimulators and activators：a review of the preclinical evidence［J］.Current Opinion in Pharmacology，2015，21：95-104.

［27］? SANDNER P，BERGER P，ZENZMAIER C.The potential of sGC modulators for the treatment of age-related fibrosis：a mini-review［J］.Gerontology，2017，63（3）：216-227.

［28］? FLEISCHMANN D，HARLOFF M，MASLANKA FIGUEROA S，et al.Targeted delivery of soluble guanylate cyclase（sGC） activator cinaciguat to renal mesangial cells via virus-mimetic nanoparticles potentiates anti-fibrotic effects by cGMP-mediated suppression of the TGF-β pathway［J］.International Journal of Molecular Sciences，2021，22（5）：2557.

［29］? BRUSILOVSKAYA K，KNIGSHOFER P，LAMPACH D，et al.Soluble guanylyl cyclase stimulation and phosphodiesterase-5 inhibition improve portal hypertension and reduce liver fibrosis in bile duct-ligated rats［J］.United European Gastroenterology Journal，2020，8（10）：1174-1185.

［30］? BUTLER J，YANG M，MANZI M A，et al.Clinical course of patients with worsening heart failure with reduced ejection fraction［J］.Journal of the American College of Cardiology，2019，73（8）：935-944.

（收稿日期：2022-10-22）

（本文編輯王麗）