賈福運 高晟瑋 張茜 徐強

摘要? 目前我國中成藥上市后再評價醫(yī)療體系正在不斷完善，通過檢索近年來相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)中成藥上市后療效評價方法中常以隨機對照、真實世界、巢式病例-對照、病癥結(jié)合及系統(tǒng)評價為主，同時中成藥上市后的不良反應、質(zhì)量及經(jīng)濟性評價也在推動中成藥臨床中的推廣。符合中醫(yī)藥特色的評價方法仍需進一步完善，通過對中成藥上市后評價方法學的研究進行梳理和總結(jié)，旨在為今后合理運用評價方法提供參考。

關(guān)鍵詞? 中成藥；評價方法；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.016

基金項目? 國家重點研發(fā)計劃項目（No.2018YFC1707404）

作者單位? 1.天津中醫(yī)藥大學（天津 300150）；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院（天津 300150）

通訊作者? 徐強，E-mail：tcmxuqiang@hotmail.com

引用信息? 賈福運，高晟瑋，張茜，等.中成藥上市后再評價方法學的研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（2）：297-301.

中成藥上市后再評價方法是指中成藥被批準上市后所進行的臨床評價研究，其評價應基于藥物有效性及安全性評價，通過中醫(yī)理論、現(xiàn)代醫(yī)學、不良反應、流行病學、藥物質(zhì)量學、經(jīng)濟學等多維度對上市后藥物進行評價，以擴大對上市后中成藥在各維度的認知。隨著我國中醫(yī)藥醫(yī)療保健體系的不斷完善，研究者對中成藥上市后療效評價、不良反應、藥物質(zhì)量等問題關(guān)注度增高，合理、有效的中成藥上市后再評價方法學研究對臨床有效用藥具有指導意義，現(xiàn)將近年來關(guān)于中成藥在上市后的評價方法進行總結(jié)。

1? 中成藥在上市后的常用療效評價方法

1.1? 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）與真實世界

作為目前國際上醫(yī)學研究領(lǐng)域干預評價治療措施的金標準，RCT研究憑借樣本量大、多中心、前瞻性的研究方式成為藥物評價的最佳方法，同時也被視為臨床療效評價的金標準。RCT研究以延長中成藥上市后的服藥觀察時間的方式，用來獲得上市后藥物的遠期療效情況，但是由于納入與排除標準的嚴格性，往往部分研究無法及時反映出臨床實際情況［1］。而近年來真實世界研究（real world study，RWS）被醫(yī)學領(lǐng)域廣泛關(guān)注，RWS可運用流行病學方法，在真實的臨床或社區(qū)等環(huán)境下，歸納整理出多種數(shù)據(jù)，進而評價某種藥物或治療措施對于病人真實療效的方法學研究，同時也是一種對傳統(tǒng)臨床療效評價模式的新證據(jù)研究方法［2］。馬融等［3］選用隨機、雙盲雙模擬及陽性藥物平行對照方法對疏清顆粒治療小兒急性上呼吸道感染的效果進行研究，以中心分層的區(qū)組隨機模式，依托1家臨床負責單位，與全國其他11所醫(yī)療機構(gòu)共同協(xié)作的方式，減少了在病人納入過程中區(qū)域性偏倚問題，研究得出在疾病痊愈率、退熱率方面療效優(yōu)于對照組（雙黃連顆粒）。同樣李洪皎等［4］采用RCT研究觀察抗病毒口服液治療成人感冒臨床療效，但區(qū)別于以往的RCT研究，該試驗是以病人為核心，采用階遞進的方式設(shè)置中醫(yī)臨床療效的“證據(jù)鏈”，即首先對所需評價的藥物中所包含的研究背景及研究基礎(chǔ)進行綜合分析，如抗病毒口服液，在訪談中獲知臨床醫(yī)生常習慣增加藥物使用劑量，且未見不良反應報道，本研究在對藥物安全性及有效性進行上市后再評價的基礎(chǔ)上，同時進行了藥物最佳劑量探索。于明薇等［5］對于紫龍金片輔助治療肺癌病人中采用RWS評價方法，較既往收集常規(guī)診療數(shù)據(jù)（院內(nèi)電子病歷）及以研究目的為主、病人主動提供所收集的數(shù)據(jù)（院外診療信息、生活質(zhì)量等）不同的是，本研究僅提取了醫(yī)院管理信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）信息，在一定程度上增強了研究過程中可變量信息的準確性，但該研究評價方法常需醫(yī)患之間具有良好依從性［6-7］。此外，對于一些含有毒性成分或配伍禁忌的中成藥，除常規(guī)收集診療數(shù)據(jù)外，可借助于病人登記數(shù)據(jù)的觀察性研究（REGOS）平臺著重進行安全性檢測和評價［8］。值得一提的是，在單組隊列研究中需對專藥建立注冊登記庫（如雙黃連注射劑）時，由于目前臨床缺少對照性藥物，可納入治療同類疾病措施的病人，且選擇其對應藥物，但目前此方法的可行性值得深入思考［9］。

1.2? 巢式病例-對照研究（nested case-control study，NCCS）

病例-對照研究（case-control study，CCS）是一種以探索病因的流行病學研究方法為主的回顧性研究，是用于比較患病與未患病人群暴露于某類危險因素的百分比差異，同時分析統(tǒng)計危險因素是否與此病存在一定聯(lián)系［10］。隨著醫(yī)學流行病學的不斷發(fā)展，病例-對照研究也衍生出新型的研究方法，目前以NCCS最為突出，相比于傳統(tǒng)研究方法，NCCS不將隊列內(nèi)所有的資料當作研究對象，在減少了研究成本的同時也降低了偏倚風險［11］。李敏等［12］采用NCCS研究設(shè)計和Logistic回歸分析的統(tǒng)計方法，將性別相同、年齡相仿的病人按照1∶4進行匹配，對上市后丹參川芎嗪注射液引起過敏反應的相關(guān)因素進行了探索。此外，王安鑄等［13］采用同樣的研究設(shè)計方案，探索醒腦靜注射液上市后過敏反應的影響因素，研究發(fā)現(xiàn)，在臨床中使用藥物時應著重注意病人的合并癥、聯(lián)合用藥、住院天數(shù)及診療周期。張廣輝等［14］采用NCCS與少數(shù)類樣本合成過抽樣技術(shù)（SMOTE）算法相結(jié)合的方式分析上市后注射用燈盞花素安全性，并在抽樣后采用二元Logistic回歸模型對數(shù)據(jù)進行分析得出，臨床中對男性合并腎炎及糖尿病病人在聯(lián)合用藥中含有呋塞米時，應謹慎使用注射用燈盞花素，以免引起腎功能損傷。譚超等［15］采用處方序列分析與NCCS相結(jié)合的研究方式篩選出注射用血栓通疑似聯(lián)合用藥過敏反應，并對其危險因素進行了分析。

1.3? 病癥結(jié)合療效評價方法

病癥結(jié)合的臨床療效評價方法是目前能夠充分證實中醫(yī)經(jīng)典名方中醫(yī)案證據(jù)、臨床特色經(jīng)驗的評價方法，同時也是西醫(yī)診治方式與中醫(yī)辨證論治的結(jié)合，在現(xiàn)代研究臨床療效評價體系中，能推動建立合理、有效的臨床證據(jù)報告及評價方法，對臨床研究中的“證據(jù)鏈”進行整理歸納，有利于反映病人的疾病狀態(tài)［16］。病癥結(jié)合評價方式主要運用在對經(jīng)典名方的研究體系中，其中基礎(chǔ)文獻考證是經(jīng)典名方上市后進行評價的重要基礎(chǔ)，對于持續(xù)研發(fā)該藥品且對研發(fā)的安全性及有效性方面具有重大指導意義［17］。王新陸等［18］認為應“以證為載體”來鏈接經(jīng)典名方上市后與臨床疾病的關(guān)系，采用分層抽樣技術(shù)，使用Z-score和自然對數(shù)轉(zhuǎn)換模式，將統(tǒng)計數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成為符合統(tǒng)計分析及數(shù)據(jù)挖掘的形式，建立起以“病-證-癥”相結(jié)合的數(shù)據(jù)庫，在驗證風險效能時，運用有、無監(jiān)督學習2種預測算法，合理規(guī)劃預警模型，確定疾病在發(fā)生時的高危因素和疾病加重因素。閆奎坡等［19］提出對中藥復方進行上市后循證生物系統(tǒng)研究策略，應從中醫(yī)經(jīng)典古籍、系統(tǒng)評價、質(zhì)量控制等多角度、多層級對中藥復方進行深入研究。此外，在藥物研發(fā)階段，可轉(zhuǎn)化醫(yī)學視角去探索中藥復方物質(zhì)基礎(chǔ)研究，并運用指紋圖譜等技術(shù)和一測多評法合理調(diào)控質(zhì)量，將代謝組學技術(shù)融入中藥復方研發(fā)中，為上市后中藥復方的質(zhì)量把控提供有效支持［20-22］。

1.4? 系統(tǒng)評價方法

系統(tǒng)評價方法是指針對臨床中的具體問題，通過整理目前最全面的臨床資料及研究進展文獻，運用系統(tǒng)、綜合的方法進行檢索得出最佳結(jié)論，系統(tǒng)評價方法可以對臨床藥物上市后的臨床有效性、安全性等進行系統(tǒng)評價，并且該方法能有效提供臨床研究基線資料，對中成藥臨床定位研究中的方法及步驟提供導向作用［23-24］。章軼立等［25］對近年來仙靈骨葆膠囊上市后的安全性進行評價發(fā)現(xiàn)，該藥物總體安全性直接證據(jù)等級較高，但目前研究中尚未對上市后安全性中的機制進行深入研究，且缺少前瞻性的臨床觀察性研究。郭恒昌等［26］系統(tǒng)評價了上市后復方丁香開胃貼治療兒童功能性腹痛的有效性及安全性，發(fā)現(xiàn)復方丁香開胃貼在改善腹痛程度方面效果優(yōu)于對照組（模擬貼），且未發(fā)現(xiàn)有臨床癥狀及實驗室指標的異常改變。Zhang等［27］系統(tǒng)評價了上市后注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的安全性，指出該類藥物不良反應程度較低且耐受性較好，并且研究中發(fā)現(xiàn)在靜脈注射時，滴速過快為導致不良反應產(chǎn)生的重要因素。

2? 不良反應評價方法

2.1? 臨床監(jiān)測法

臨床監(jiān)測法是指醫(yī)療機構(gòu)對于上市后中成藥在臨床中的使用情況進行主動或被動監(jiān)測，以獲得第一手真實資料，從而分析出藥物不良事件（adverse drug event，ADE）和藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）［28］。其中醫(yī)院集中監(jiān)測是目前最常用的檢測方式，是指能在短期內(nèi)快速對大量病例進行信息采集，對某類藥物的ADR及使用情況的詳細記錄，可有效提升臨床研究效率，屬于安全性主動監(jiān)測方法，是藥品在上市后安全性再評價的重要方式，同時也是當前評估臨床中成藥安全性的常見方法之一［29］。王嘉麟等［30］對上市后烏靈膠囊采用多中心前瞻性、單臂醫(yī)院集中監(jiān)測，偶見ADR集中在消化系統(tǒng)，未見嚴重的ADE，其中烏靈膠囊ADE、ADR發(fā)生率分別為0.63%及0.50%，且尚未發(fā)現(xiàn)藥物與ADR之間的相關(guān)影響因素。此外，崔鑫等［31］在醫(yī)院集中檢測模式基礎(chǔ)上，采用注冊登記式醫(yī)院集中監(jiān)測法對上市后舒筋健腰丸的不良反應進行評價，運用分層分析的方式分析出ADR的影響因素，并且以SOMTE抽樣聯(lián)合Logistic回歸的方法分析出臨床中哪類常用藥物更可能導致ADR的產(chǎn)生。

2.2? 臨床試驗

臨床流行病學評價方法中常見的隊列研究、CCS及RCT等方法均能評價上市后藥物的不良反應。盡管RCT研究為當前臨床療效評價的金標準，但在藥物安全性及不良反應評價中，因受制于研究實施難度及倫理學干擾，無法客觀反映出上市后藥品的真實ADE及ADR。秦祉祎等［32］以回顧性隊列研究的臨床評價方法分析在常規(guī)治療基礎(chǔ)上單用或聯(lián)用活血化瘀類中藥注射劑的治療方案對冠心病療效和安全性的影響，結(jié)果表明，單用活血化瘀類中藥注射劑能更加有效降低ADR發(fā)生率。李艷［33］基于真實世界研究對四川省18所醫(yī)療機構(gòu)進行丹紅注射液安全性評價，結(jié)果表明該類藥物中ADR報告數(shù)量在近年來呈遞增趨勢，其中對ADR影響較大的危險因素包括藥物的輸注速度、結(jié)締組織病等。

2.3? 因果關(guān)系判定法

因果關(guān)系判定法是運用在評價導致藥品產(chǎn)生不良反應的可能性，為ADR研究報告中的重要組成部分。目前國內(nèi)外領(lǐng)域中常見的ADR因果關(guān)系判定方法包括世界衛(wèi)生組織烏普薩拉監(jiān)測中心藥品-事件因果關(guān)系評價方法（簡稱WHO-UMC評定法）、藥品不良反應監(jiān)測中心制定的判定準則（簡稱衛(wèi)生部評定法）及諾氏（Naranjo′s）評估量表法等，目前我國對中成藥上市后的因果關(guān)系判定常運用衛(wèi)生部評定法，將ADE及ADR報告中的關(guān)聯(lián)性采用6級評定法進行關(guān)聯(lián)性分析［34］。廖小娟等［35］采用橫斷面調(diào)查方法，隨機抽取湘雅醫(yī)院和湖南省中醫(yī)院使用中藥注射劑病人，分析發(fā)現(xiàn)，以因果關(guān)系判定為“很可能有關(guān)”和“可能有關(guān)”中藥注射劑ADR計算，中藥注射劑所導致的ADR發(fā)生率僅為1.6%，超說明書使用和聯(lián)合使用中藥注射劑將會提升ADR的發(fā)生率，且與ADR的發(fā)生率成正比。

2.4? 不良反應信號評價

ADR信號在整理既往所發(fā)生的ADR報告的基礎(chǔ)上，探求可疑藥品使用情況及可疑ADR發(fā)生的關(guān)系，是正確評估藥品安全性及不良反應的重要措施。目前基于大數(shù)據(jù)下的信號挖掘算法主要分為比例失衡分析算法、Logistic回歸建模算法、關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法3類，此外聚類分析和決策樹等算法也逐漸被運用到藥品不良反應信號評價中［36］。崔盈盈等［37］整理血塞通注射液以往ADR數(shù)據(jù)報道，采用Clementine軟件中的Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法對臨床數(shù)據(jù)進行挖掘，分析得出臨床用藥因素、病人自身體質(zhì)差異及血塞通注射液共同作用下導致ADR發(fā)生。李志優(yōu)等［38］采用決策樹的信號挖掘算法，分析出艾迪注射液的ADR與藥物劑量最為密切。李春曉等［39］提出通過將定量數(shù)據(jù)和定性資料進行整合的方式，同時借鑒混合方法研究，從而創(chuàng)建中成藥上市后安全性綜合評價方法。

3? 中成藥上市后的質(zhì)量評價方法

3.1? 指紋圖譜法在中成藥上市后的應用

基于目前中成藥中的有效成分尚未完全被挖掘的情況，指紋圖譜法能綜合分析及評價中成藥的整體質(zhì)量，并且能從中成藥“多成分”的角度創(chuàng)建出的一類質(zhì)量把控方法［40］。張雪等［41］采用超高效液相色譜建立“基準樣品”指紋圖譜方法，對上市后小柴胡顆粒中含量的質(zhì)控指標進行質(zhì)量評價。趙芳等［42］建立基于核磁共振氫譜（proton nuclear magnetic resonance，1H-NMR）指紋圖譜分區(qū)相似度質(zhì)量測評法，分析出丹參注射液的1H-NMR光譜相似度評價方法能有效反映該藥物批間不同類別成分的波動，為丹參注射液的質(zhì)量把控提供了有效的評價方法。李正等［43］采用指紋圖譜與網(wǎng)絡(luò)藥理學相結(jié)合的質(zhì)量評價方式，通過對舒筋活血片中潛在質(zhì)量標志物（Q-marker）進行預測分析，為提升該藥的質(zhì)量控制水平提供了科學參考。

3.2? 一測多評法（quantitative analysis of multi-components by single marker，QAMS）在中成藥上市后的作用

QAMS能通過測定中成藥中某類具有代表性的成分（對照品易得），即借助相對校正因子可以推算出多種成分，可有效解決在質(zhì)量分析時對照品短缺的困境［44］。劉曉霞等［45］基于高效液相色譜特征圖譜和QAMS相結(jié)合的方式對淫羊藿配方顆粒質(zhì)量進行評價，反映了該藥的內(nèi)在質(zhì)量，為淫羊藿配方顆粒的質(zhì)量把控提供了有效方法學支持；同時，鄭正等［46］也采用相同的方式對血府逐瘀膠囊中成分的含量進行質(zhì)量把控，能夠科學且客觀地對血府逐瘀膠囊的內(nèi)在質(zhì)量進行評價，且能節(jié)約對照品，提升研究中的檢測速度，降低研究成本。

3.3? 對照制劑在中成藥上市后的應用。

對照制劑主要運用在中成藥的質(zhì)量把控方面，用于評價產(chǎn)品在投料時的真實性（原材料在投放時的準確性）和投料量的可靠性（原材料投料時精準用量）［47］。查祎凡等［48］引入對照制劑采用氣相色譜法（gas chromatography，GS）對牛黃清胃丸中相關(guān)成分進行限量檢查，為考察上市后牛黃清胃丸中冰片在藥物生產(chǎn)中的轉(zhuǎn)移率和存儲中的損失率提供了客觀的標尺。林敬開等［49］將對照制劑作為參照藥物，并與多組分含量測定方法進行結(jié)合，為建立上市后復方丹參片質(zhì)量評價提供新的借鑒和參考。

4? 中成藥上市后經(jīng)濟性評價方法

藥物經(jīng)濟學評價是決定藥物是否可以進行臨床治療推廣的重要步驟，該評價方法包括成本效果分析研究法、成本效益分析研究法、成本效用分析研究法以及最小成本分析研究法4種［50］，目前國際醫(yī)學領(lǐng)域中常用的評價方法是成本-效果分析（CEA），即以增量成本效用比（ICER）為衡量指標，分析比較試驗組較對照組在多占有1個效用單位的情況下所額外花費的成本［51］。王曉梅等［52］在降脂通絡(luò)軟膠囊治療原發(fā)性高脂血癥的研究中采用CEA評價方法對ICER進行分析，采用將試驗組（降脂通絡(luò)軟膠囊）價格和效果中關(guān)鍵變量上下調(diào)整10%的方式進行單因素及概率敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與同類產(chǎn)品對照組（蒲參膠囊）藥物相比，兩組相比的ICER為－1 345.43元，即試驗組提升中醫(yī)證候療效/單位，則經(jīng)濟成本可節(jié)約1 345.43元，表明試驗組經(jīng)濟性顯著，可減輕病人經(jīng)濟負擔。此外，張利丹等［53］對木丹顆粒治療糖尿病周圍神經(jīng)病變同樣運用CEA評價方法對藥物進行經(jīng)濟學評價，并且采用決策樹模型方式評價兩種不同治療方案在短期內(nèi)治療周期中的經(jīng)濟性，發(fā)現(xiàn)相較于常規(guī)西藥，木丹顆粒＋西藥治療的方案更加具有經(jīng)濟性。

5? 小結(jié)與展望

與西醫(yī)學上市后臨床再評價不同，中成藥上市后再評價是以中醫(yī)藥理論為指導，強調(diào)個人及社會對藥物的整體反應。中成藥上市后再評價不僅要注重病人臨床有效率、不良反應以及理化檢查等客觀指標，還應根據(jù)中成藥藥物特點，關(guān)注中醫(yī)藥整體觀念對病人生存質(zhì)量的提升。目前我國中成藥上市后再評價醫(yī)療體系正在不斷完善，但仍處于起步階段，中成藥上市后再評價方法中存在的問題：1）由于真實世界再評價研究中所收集的數(shù)據(jù)難免會存在混雜、殘缺等問題，在整理信息時常會與首診醫(yī)師診斷不符，影響結(jié)果分析，因此應制定疾病信息收集標準和準則，建立“實施-推廣-應用-檢測-評價”等多維度機制的良性循環(huán)；2）若擬評價的中成藥是院外處方或有罕見不良反應，通常在醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)無法收集，則可考慮開展主動前瞻性收集整理此類數(shù)據(jù)；3）對于病癥結(jié)合評價研究應對既往醫(yī)療數(shù)據(jù)中醫(yī)證型的完整性進行評估，如需構(gòu)建前瞻性病人注冊登記平臺，可選用國際疾病分類編碼（ICD-11）進行中醫(yī)病癥相關(guān)信息的收集；4）中藥注射劑的ADR報道比例在中成藥ADR報道中占比較高，其成分的復雜性導致檢測結(jié)果的可信度偏低，因此對檢測方法的進一步改進應作為接下來不良反應評價的研究重點；5）由于中成藥目前缺乏質(zhì)量控制數(shù)據(jù)，進而出現(xiàn)上市后藥物品種不一致，因此，可建立基于中成藥主要藥效物質(zhì)、關(guān)鍵靶點的質(zhì)量化學及生物評價，并可借助人工智能，從而建立與臨床療效相互關(guān)聯(lián)的中成藥質(zhì)量評價方法學。

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（收稿日期：2023-03-07）

（本文編輯王麗）