苗衛(wèi)光 楊麗 孫志濤 李偉偉 仝飛

摘要? 目的：探討苦參素對心肌缺血再灌注（MIR）大鼠炎癥反應的影響，并以Janus激酶2（JAK2）/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）通路為切入點探討其可能的作用機制。方法：將144只大鼠按隨機數(shù)字表法分為6組：假手術(shù)組、模型組、維拉帕米（6 mg/kg）組和苦參素低劑量（25 mg/kg）、中劑量（50 mg/kg）、高劑量（100 mg/kg）組，每組24只。造模前7 d開始每日1次腹腔注射給藥。末次給藥30 min后，通過阻斷左冠狀動脈前降支30 min構(gòu)建MIR大鼠模型。再灌注24 h后，觀察心電圖ST段變化，通過生物機能系統(tǒng)測定左心室收縮壓（LVSP）、左心室舒張末期壓（LVEDP）、左心室內(nèi)壓最大升高速率（＋dp/dtmax）和最大下降速率（－dp/dtmax）；分光光度法檢測血漿心肌酶［肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）］活性；通過2，3，5-氯化三苯基四氮唑（TTC）染色、蘇木素-伊紅（HE）染色觀察心肌梗死率和心肌組織病變；酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）法檢測心肌組織炎性因子［腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）］含量；蛋白質(zhì)印跡法（Western Blot）檢測JAK2/STAT3通路蛋白和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）表達。結(jié)果：苦參素預處理可明顯降低MIR大鼠心電圖ST段高度、LVEDP、心肌梗死率、血漿CK-MB、LDH活性、心肌組織TNF-α、IL-1β、IL-6含量及磷酸化JAK2（p-JAK2）/JAK2、磷酸化STAT3（p-STAT3）/STAT3表達比值和HMGB1相對表達量，可明顯升高LVSP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）?？鄥⑺厣鲜鲎饔镁哂幸欢ǖ膭┝恳蕾囆裕鄥⑺馗邉┝拷M作用最強。除＋dp/dtmax、－dp/dtmax外，苦參素高劑量組對其他指標的作用均優(yōu)于維拉帕米組（P＜0.05）。結(jié)論：苦參素可能通過抑制JAK2/STAT3通路活化而減輕MIR大鼠炎癥反應，對MIR大鼠心臟功能起保護作用。

關(guān)鍵詞? 心肌缺血再灌注；苦參素；Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子3通路；炎癥反應；心臟功能；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.009

Effect of Oxymatrine on Inflammatory Response in Rats with Myocardial Ischemia-reperfusion

MIAO Weiguang， YANG Li， SUN Zhitao， LI Weiwei， TONG Fei

Handan Second Hospital， Handan 056001， Hebei， China， E-mail： fl08858@163.com

Abstract? Objective：To investigate the effect of Oxymatrine on the inflammatory response of myocardial ischemia-reperfusion（MIR） rats.Methods：According to the random number table method，144 rats were? divided into 6 groups：sham operation group，model group，verapamil（6 mg/kg） group，and Oxymatrine low-dose（25 mg/kg），medium-dose（50 mg/kg），high-dose（100 mg/kg） groups，with 24 rats in each group.The rats were administered by intraperitoneal injection once a day for 7 days before modeling.Thirty minutes after the last administration，the? rat? left anterior descending coronary artery was blocked for 30 minutes.After reperfusion twenty-four hours，the ST segment changes of the electrocardiogram were observed，the left ventricular systolic pressure（LVSP） and end-diastolic pressure（LVEDP），the maximum rise rate of left ventricular pressure（＋dp/dtmax） and the maximum drop rate of left ventricular pressure（－dp/dtmax） were detected by biological function system.The activity of myocardial enzymes［creatine kinase-MB（CK-MB） and lactate dehydrogenase（LDH）］ in plasma were detected by spectrophotometry.The myocardial infarction rate and myocardial tissue lesions were observed by 2，3，5-triphenyl tetrazolium chloride（TTC） staining and hematoxylin-eosin（HE） staining.The contents of inflammatory factors［tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin（IL）-1β，and IL-6］ in myocardial tissue were detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA），and the expression of Janus kinase 2（JAK2）/signal transducer and activator of transcription 3（STAT3） pathway proteins and high mobility group box 1（HMGB1） were detected by Western Blot.Results：Oxymatrine pretreatment could significantly reduce ST segment height，LVEDP，myocardial infarction rate，CK-MB，and LDH activities in plasma，TNF-α，IL-1β，IL-6 contents in myocardial tissue，the expression ratio of p-JAK2/JAK2，p-STAT3/STAT3 and the relative expression of HMGB1，and it could significantly increase LVSP，＋dp/dtmax，－dp/dtmax，all of the difference was significant（P＜0.05）.Oxymatrine pretreatment could significantly improve myocardial tissue lesions.The above effects of Oxymatrine showed certain dose dependence，and the high-dose Oxymatrine group showed the strongest effect.Except for ＋dp/dtmax and －dp/dtmax，the effects of Oxymatrine high-dose on other indexes were better than those of the verapamil group（P＜0.05）. Conclusion：Oxymatrine may reduce the inflammatory response in MIR rats by inhibiting the activation of JAK2/STAT3 pathway，and plays protective role on cardiac function in MIR rats.

Keywords? myocardial ischemia-reperfusion; Oxymatrine; Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 pathway; inflammation response; cardiac function; exeperimental study

基金項目? 河北省邯鄲市科學技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目（No.1823208064ZC）

作者單位? 邯鄲市第二醫(yī)院（河北邯鄲 056001），E-mail：fl08858@163.com

引用信息? 苗衛(wèi)光，楊麗，孫志濤，等.苦參素通過JAK2/STAT3通路抑制心肌缺血再灌注大鼠炎癥反應［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（2）：254-260.

通過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）手術(shù)或溶栓治

療使血管再通是臨床治療冠狀動脈狹窄或堵塞的首選方案，但血流恢復后往往出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和功能損傷進一步加重的現(xiàn)象，即心肌缺血再灌注（myocardial ischemia-reperfusion，MIR）損傷，是引發(fā)惡性心律失常、急性心力衰竭、心源性猝死等不良事件的重要因素［1-3］。MIR損傷發(fā)生機制與鈣超載、氧化應激、炎癥反應、線粒體損傷、細胞自噬、凋亡等密切相關(guān)［4-6］，可作為MIR損傷防治研究的切入點。

苦參（Sophora flavescens Alt.）為豆科槐屬草本植物，苦參以根入藥，具有補氣養(yǎng)陰、清熱燥濕、殺蟲止癢等功效，臨床上常用于熱痢便血、黃疸尿閉、濕疹濕瘡等癥的治療?？鄥⑺厥强鄥⒌闹饕行С煞种?，是由氧化苦參堿與少量氧化槐果堿組成的混合堿，具有調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)、抗氧化、抗炎、抗凋亡等藥理學作用［7-9］。本課題組既往研究證實苦參素能夠通過抑制氧化應激損傷、降低心肌細胞凋亡、保護線粒體對大鼠MIR損傷起到保護作用［10-11］，但苦參素能否通過抑制炎癥反應減輕大鼠MIR損傷文獻報道鮮見。Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是細胞炎癥反應的重要信號通路，有文獻報道苦參素能夠通過JAK2/STAT3通路抑制炎癥反應對自身免疫性腦脊髓炎小鼠起到保護作用［12-13］。本研究探討苦參素對MIR大鼠炎癥反應的影響，并以JAK2/STAT3通路為切入點探討其可能的作用機制。

1? 材料與方法

1.1? 實驗動物

144只無特定病原體（SPF）級雄性8周齡SD大鼠，購自河北伊維沃生物科技有限公司［SCXK（冀）2020-002］，體質(zhì)量（240±20）g，在室溫（23±1）℃、相對濕度（60±5）%、光暗各半的環(huán)境中分籠飼養(yǎng)，飲水進食自由。本實驗通過邯鄲市中心醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2? 主要藥物與試劑

注射用苦參素（每瓶0.2 g）購自遼寧諾維諾制藥股份有限公司；注射用維拉帕米（每瓶10 mg）購自吉林津升制藥有限公司；2，3，5-氯化三苯基四氮唑（TTC，純度≥98%）、十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）凝膠制備試劑盒購自北京索萊寶生物科技有限公司；肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）檢測試劑盒和蘇木素-伊紅（HE）染色試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司；JAK2、磷酸化JAK2（p-JAK2）、STAT3、磷酸化STAT3（p-STAT3）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）抗體購自美國Santa Cruz公司；β-actin抗體、增強型化學發(fā)光（ECL）試劑盒和二喹啉甲酸（BCA）法蛋白定量試劑盒購自北京博奧森生物技術(shù)有限公司。

1.3? 主要儀器

動物呼吸機（DH -140型，上海軟隆科技發(fā)展有限公司）；動物心電圖機（DB-3型，上海光電醫(yī)用儀器廠）；生物機能系統(tǒng)（BL-420F型，成都泰盟科技有限公司）；分光光度計（SMA4000型，北京科譽興業(yè)科技發(fā)展有限公司）；多功能酶標儀（Multiskan型，美國Thermo公司）；石蠟切片機（型號RM2235，德國Leica公司）；組織勻漿機（S25型，德國IKA公司）；垂直電泳儀（10025025 Rev A型，美國Bio-Rad公司）；轉(zhuǎn)膜儀（40D型，北京六一儀器有限公司）；光學顯微鏡（E400型，日本尼康公司）。

1.4? 實驗方法

1.4.1? 動物分組、給藥及造模

144只大鼠數(shù)字編碼后按隨機數(shù)字表法分為6組：假手術(shù)組、模型組、維拉帕米組和苦參素低、中、高劑量組，每組24只。各組分別于造模前7 d開始每日1次給藥，維拉帕米組予維拉帕米6 mg/kg腹腔注射［大鼠給藥劑量根據(jù)人臨床劑量換算所得，換算公式：大鼠劑量（mg/kg）＝5.61×人臨床劑量（mg）/體重（kg），人體重以60 kg計］，苦參素低、中、高劑量組分別予苦參素25、50、100 mg/kg腹腔注射（大鼠給藥劑量根據(jù)人臨床劑量換算所得，低、中、高劑量相當于人臨床劑量的0.5、1.0、2.0倍），假手術(shù)組和模型組腹腔注射0.9%氯化鈉溶液，注射量均為5 mL/kg。末次給藥30 min后，模型組、維拉帕米組和苦參素低、中、高劑量組均參照胡珍等［14］報道的方法通過阻斷左冠狀動脈前降支30 min構(gòu)建MIR大鼠模型，左心室前壁顏色變白、心電圖ST段明顯抬高說明缺血成功，松開動脈夾后左心室前壁顏色逐漸紅潤、心電圖ST段回落說明再灌注成功；假手術(shù)組行手術(shù)通路但不結(jié)扎左冠狀動脈前降支。

1.4.2? 心電圖觀察及心功能指標檢測

再灌注24 h后，各組隨機取8只大鼠，腹腔注射濃度3%的戊巴比妥鈉溶液（40 mg/kg）實施麻醉后，通過心電圖機觀察心電圖ST段變化；通過生物機能系統(tǒng)檢測左心室收縮壓（LVSP）、左心室舒張末期壓（LVEDP）、左心室內(nèi)壓最大升高速率（＋dp/dtmax）及最大下降速率（－dp/dtmax）。

1.4.3? 血漿心肌酶活性檢測

通過抗凝采血管經(jīng)腹主動脈取血5 mL，4 ℃離心（3 500 r/min、離心半徑8 cm）5 min取血漿，遵照相應試劑盒說明書檢測血漿心肌酶CK-MB、LDH活性。

1.4.4? 心肌梗死率檢測

取血完成后取心臟，應用4 ℃預冷0.9%氯化鈉溶液沖洗干凈后，置于－20 ℃冰箱冷凍30 min，沿房室溝平行方向均勻切成5片，置于1% TTC染色液中37 ℃孵育15 min，然后4%多聚甲醛溶液固定12 h。紅色為正常心肌組織，蒼白色為梗死區(qū)，拍照后通過Image J圖像分析軟件計算心肌梗死率，心肌梗死率（%）＝（梗死面積/全面積）×100%。

1.4.5? 心肌組織病變觀察

再灌注24 h后，另隨機取各組8只大鼠，腹腔注射濃度3%的戊巴比妥鈉溶液（40 mg/kg）實施麻醉，取心臟，應用4 ℃預冷0.9%氯化鈉溶液沖洗干凈后，以4%多聚甲醛溶液固定3 d，經(jīng)石蠟包埋、4 μm切片、二甲苯脫蠟、梯度乙醇脫水后，按照HE染色試劑盒說明進行染色處理，封片后在顯微鏡下觀察心肌組織病變。

1.4.6? 心肌組織炎性因子含量檢測

再灌注24 h后，取各組剩余的8只大鼠，腹腔注射濃度3%的戊巴比妥鈉溶液（40 mg/kg）實施麻醉，取心臟，應用4 ℃預冷0.9%氯化鈉溶液沖洗干凈后，在冰上研磨勻漿后，取部分勻漿液4 ℃離心（3 500 r/min、離心半徑8 cm）10 min，取上清液，遵照相應試劑盒說明檢測心肌組織炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6含量。

1.4.7? 心肌組織蛋白表達檢測

取部分心肌組織勻漿液，加入蛋白提取液后冰上靜置30 min，4 ℃離心（12 000 r/min、離心半徑8 cm）25 min，取上清液，通過BCA試劑盒行總蛋白定量和95 ℃水浴變性后，采用蛋白質(zhì)印跡法（Western Blot）檢測蛋白表達：10%SDS-PAGE凝膠電泳分離蛋白、轉(zhuǎn)膜、5%蛋白封閉液室溫封閉1 h后，4 ℃孵育JAK2抗體（1∶1 000）、p-JAK2抗體（1∶1 000）、STAT3抗體（1∶800）、p-STAT3抗體（1∶800）、HMGB1抗體（1∶1 000）、內(nèi)參β-actin抗體（1∶2 000）過夜，洗膜后室溫孵育二抗1.5 h，洗膜后ECL顯色，通過凝膠成像分析儀拍照及Image J圖像分析軟件計算蛋白條帶灰度值。

1.5? 統(tǒng)計學處理

運用軟件GraphPad Prism 8.0進行統(tǒng)計分析，定量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用LSD-t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)? 果

2.1? 各組大鼠心電圖ST段比較

與假手術(shù)組相比，模型組大鼠ST段明顯升高（P＜0.05）；與模型組相比，維拉帕米組ST段明顯降低，苦參素低、中、高劑量組ST段呈劑量依賴性降低（P＜0.05）；與維拉帕米組相比，苦參素高劑量組ST段明顯降低（P＜0.05）。詳見圖1、表1。2.2? 各組大鼠心功能指標比較

與假手術(shù)組相比，模型組大鼠LVEDP明顯升高，LVSP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax明顯降低（P＜0.05）；與模型組相比，維拉帕米組LVEDP明顯降低，且LVSP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax明顯升高，苦參素低、中、高劑量組LVEDP呈劑量依賴性降低，LVSP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax呈劑量依賴性升高（P＜0.05）；與維拉帕米組相比，苦參素高劑量組LVEDP明顯降低，LVSP明顯升高（P＜0.05）。詳見表1。

2.3? 各組大鼠血漿心肌酶活性比較

與假手術(shù)組相比，模型組大鼠血漿心肌酶CK-MB、LDH活性明顯升高（P＜0.05）；與模型組相比，維拉帕米組CK-MB、LDH活性明顯降低，苦參素低、中、高劑量組CK-MB、LDH活性呈劑量依賴性降低（P＜0.05）；與維拉帕米組相比，苦參素高劑量組CK-MB、LDH活性明顯降低（P＜0.05）。詳見表2。

2.4? 各組大鼠心肌梗死率比較

與假手術(shù)組相比，模型組大鼠心肌梗死率明顯升高（P＜0.05）；與模型組相比，維拉帕米組心肌梗死率明顯降低，苦參素低、中、高劑量組心肌梗死率呈劑量依賴性降低（P＜0.05）；與維拉帕米組相比，苦參素高劑量組心肌梗死率明顯降低（P＜0.05）。詳見圖2、表3。2.5? 各組大鼠心肌組織病變比較

假手術(shù)組心肌纖維條理清晰，細胞結(jié)構(gòu)正常；模型組可見心肌纖維斷裂、稀疏紊亂，心肌細胞腫脹，部分胞漿固縮、深染，大量炎性細胞浸潤；與模型組相比，維拉帕米組心肌組織病變狀況明顯改善，苦參素低、中、高劑量組心肌組織病變呈劑量依賴性改善；與維拉帕米組相比，苦參素高劑量組心肌組織病變明顯改善。詳見圖3。

2.6? 各組大鼠心肌組織炎性因子含量比較

與假手術(shù)組相比，模型組大鼠心肌組織炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6含量明顯升高（P＜0.05）；與模型組相比，維拉帕米組TNF-α、IL-1β、IL-6含量明顯降低，苦參素低、中、高劑量組TNF-α、IL-1β、IL-6含量呈劑量依賴性降低（P＜0.05）；與維拉帕米組相比，苦參素高劑量組TNF-α、IL-1β、IL-6含量明顯降低（P＜0.05）。詳見表4。

2.7? 各組大鼠心肌組織JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、HMGB1蛋白表達比較

與假手術(shù)組相比，模型組大鼠心肌組織p-JAK2、p-STAT3、HMGB1相對表達量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表達比值明顯升高（P＜0.05）；與模型組相比，維拉帕米組p-JAK2、p-STAT3、HMGB1相對表達量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表達比值明顯降低，苦參素低、中、高劑量組p-JAK2、p-STAT3、HMGB1相對表達量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表達比值呈劑量依賴性降低（P＜0.05）；與維拉帕米組相比，苦參素高劑量組p-JAK2、p-STAT3、HMGB1相對表達量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表達比值降低（P＜0.05）。詳見圖4、表5。

3? 討? 論

MIR損傷在中醫(yī)學屬于“胸痹”“心痛”等范疇，《素問·痹論篇》記載：“痹之為病，在于血凝而不流”“心痹者，脈不通，煩則心下鼓”。氣滯血瘀、痰濕互結(jié)、痹阻心脈為其主要病機，宜采取滋陰益氣、活血化瘀等方案治療［15-16］。苦參為《中國藥典》收錄的中藥品種，歸心、肝、大腸經(jīng)，具有補氣養(yǎng)陰、清熱燥濕等功效?？鄥⑺厥侵兴幙鄥⒌闹饕行С煞种?，具有良好的抗炎活性及其他藥理學作用。本研究發(fā)現(xiàn)，25～100 mg/kg苦參素預處理能夠明顯降低MIR大鼠心電圖ST段高度，改善心臟功能，降低血漿心肌酶CK-MB、LDH活性及心肌梗死率，抑制MIR大鼠心肌組織病變，并且苦參素上述作用具有劑量依賴性。維拉帕米是一種Ca2＋拮抗劑，能夠抑制Ca2＋內(nèi)流和過載對MIR大鼠心肌起到保護作用，常用作MIR相關(guān)研究的陽性對照藥物［17-18］。本研究發(fā)現(xiàn)，100 mg/kg苦參素對心電圖ST段、心臟功能、心肌梗死率、心肌組織病變的影響均明顯優(yōu)于維拉帕米。提示苦參素對MIR大鼠心肌組織和心臟功能具有劑量依賴性的保護作用。

MIR損傷機制較為復雜，其中炎癥反應與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，Chen 等［19］研究證實預防炎癥反應能夠有效減輕MIR損傷。MIR過程將病理性刺激炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6過度表達與釋放，誘發(fā)心肌組織炎癥反應，并且TNF-α能夠刺激粒細胞等進一步表達與釋放促炎因子，IL-1β則能夠誘導細胞間黏附分子上調(diào)表達，進而加重炎癥反應和炎性浸潤［20］。HMGB1是一種染色體結(jié)合蛋白，能夠誘導TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子轉(zhuǎn)錄表達，F(xiàn)oglio 等［21-22］報道MIR損傷后心肌組織HMGB1明顯高表達，并且與TNF-α、IL-6等炎性因子變化特點具有一致性。JAK2屬于酪氨酸蛋白激酶，在MIR過程中部分細胞因子、白細胞介素等作用于跨膜受體而誘導p-JAK2活化［23］。p-JAK2則能夠識別STAT3中SH2結(jié)構(gòu)域并誘導其磷酸化

活化［24］。Pan等［25］報道p-STAT3核轉(zhuǎn)位后可刺激HMGB1基因表達而加重炎癥反應。本研究發(fā)現(xiàn)，25～100 mg/kg苦參素預處理能夠明顯降低MIR大鼠心肌組織炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6含量，下調(diào)p-JAK2、p-STAT3、HMGB1相對表達量，并降低p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表達比值，并且苦參素上述作用具有劑量依賴性，100 mg/kg苦參素對炎性因子含量、HMGB1相對表達量及p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表達比值的影響均明顯優(yōu)于維拉帕米。提示苦參素對MIR大鼠炎癥反應具有劑量依賴性的抑制作用，其機制可能與抑制JAK2/STAT3通路活化有關(guān)。

綜上所述，苦參素可能通過抑制JAK2/STAT3通路活化而減輕MIR大鼠炎癥反應，對MIR大鼠心功能起到保護作用。本研究結(jié)果為苦參素用于防治MIR大鼠心肌損傷、保護心功能提供了理論支持。

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（收稿日期：2022-07-27）

（本文編輯王麗）