施敏 魏佳明袁惠 郭志華

摘要? 目的：通過生物信息學(xué)從鐵死亡角度篩選治療心力衰竭的中藥，為心力衰竭的治療開辟新途徑。方法：在GEO數(shù)據(jù)庫中檢索與心力衰竭相關(guān)的符合條件的數(shù)據(jù)集，利用R軟件進行l(wèi)imma差異分析獲得心力衰竭的差異表達靶點，在FerrDb平臺收集與鐵死亡相關(guān)靶點，將鐵死亡靶點與心力衰竭差異表達靶點取交集后構(gòu)建蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)，并對該網(wǎng)絡(luò)進行拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)分析，利用R軟件對共同靶點進行基因本體（GO）及京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析。借助HERB數(shù)據(jù)庫檢索共同靶點對應(yīng)的天然藥物成分和中藥，利用AutoDock軟件對天然藥物成分及其所對應(yīng)靶點后進行分子對接。結(jié)果：GEO數(shù)據(jù)庫篩選出數(shù)據(jù)集2個，通過limma差異分析后得到14 093個靶點，得到與鐵死亡相關(guān)靶點214個，鐵死亡與心力衰竭差異表達靶點取交集得到共同靶點176個，利用共同靶點構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)與拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)分析得到關(guān)鍵靶點抑癌基因（TP53）、原癌基因（JUN）、泛素C（UBC）、腺苷酸活化蛋白激酶（MAPK）14、MAPK3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）、表皮生長因子受體（EGFR）等。GO及KEGG富集分析顯示心力衰竭的發(fā)病從鐵死亡角度或與細(xì)胞對化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)、對氧化應(yīng)激的反應(yīng)、次級溶酶體、黑色素體、自噬體、線粒體外膜、基底質(zhì)膜核、氧化還原酶活性、鐵離子結(jié)合、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化、叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FoXO）信號通路等相關(guān)。檢索HERB數(shù)據(jù)庫結(jié)果顯示，黃連素、醉茄素A、血根堿等近80種天然藥物成分以及白鮮皮、半枝蓮、蒼術(shù)、穿心蓮、防風(fēng)等100余種中藥或可通過作用于關(guān)鍵靶點治療心力衰竭。分子對接結(jié)果顯示JUN與黃連素、MAPK14與醉茄素A、MAPK3與血根堿結(jié)合較好。結(jié)論：通過生物信息學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃連素、醉茄素A、血根堿等天然藥物成分以及黃連、防己、黃柏、延胡索、牛膝、吳茱萸、黃芪、丹參等中藥或可作用于TP53、MAPK14、MAPK3、JUN、STAT3等靶點治療心力衰竭。

關(guān)鍵詞? 心力衰竭；鐵死亡；生物信息學(xué)；靶點；中藥

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.001

Chinese Herbs for Treatment of Heart Failure Based on the Perspective of Iron Death

SHI Min， WEI Jiaming， YUAN Hui， GUO Zhihua

Hunan Province Key Laboratory of TCM Intelligent Diagnosis and Prevention of Chronic Diseases， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， Hunan， China

Corresponding Author? GUO Zhihua， E-mail： guozhihua112@163.com

Abstract? Objective：To screen traditional Chinese medicine for the treatment of heart failure（HF） based on the perspective of iron death.Methods：HF related eligible datasets in GEO database were retrieved，limma differential analysis were carry out to obtain HF differential expression targets using R software，iron death related targets were collected on FerrDb platform，protein-protein interaction network was constructed after intersection（PPI） of iron death targets and HF differential expression targets，and topological properties of the network were analyzed.Gene ontology（GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） enrichment analysis were performed for common targets using R software.The HERB database was used to search the compounds and traditional Chinese medicine corresponding to the common target，and the small molecule compounds and their corresponding targets were used to carry out molecular pairs.Results：Two datasets were screened from GEO database，there were 14 093 targets? obtained through limma differential analysis，214 targets related to iron death were obtained through collection，176 targets were obtained through intersection of iron death and HF differential expression targets，and key targets TP53，JUN，UBC，MAPK14，MAPK3，STAT3，EGFR，etc. were obtained through PPI network construction and topological property analysis of common targets of iron death and HF differential expression.The enrichment analysis of GO and KEGG showed that HF was related to cell response to chemical stress，oxidative stress，secondary lysosome，melanosome，autophage，outer membrane of mitochondria，nucleus of basement membrane，oxidoreductase activity，iron binding，lipid and atherosclerotic，F(xiàn)oXO signal pathway，etc. from the perspective of iron death.The results of searching HERB database showed that nearly 80 kinds of compounds of natural drugs，such as berberine，withaferin A，sanguinarine，and more than 100 kinds of traditional Chinese medicines，such as cortex dictamni，scutellaria barbata，atractylodes，andrographis paniculata，and fangfeng could be used to treat HF by acting on key targets.Molecular docking results showed that JUN and berberine，MAPK14 and withaferin A，MAPK3 and sanguinarine could well combine.Conclusion：Through bioinformatics research，it is found that with berberine，withaferin A，sanguinarine and other compounds，as well as some traditional Chinese medicines such as Coptis，Radix Stephaniae，Cortex Phellodendri，Rhizoma Corydalis，Radix Achyranthes，F(xiàn)ructus Evodiae，Radix Astragali，Radix Salviae Miltiorrhizae can act on TP53，MAPK14，MAPK3，JUN，STAT3，and other targets to treat HF.

Keywords? ??heart failure; iron death; bioinformatics; targets; Chinese herbs

基金項目? 國家自然科學(xué)基金項目（No.82174343）；湖南省重點研發(fā)項目（No.2022SK2012）；“一方”研究生創(chuàng)新項目（No.2023YF10）；湖南省研究生創(chuàng)新項目（No.QL20230197）

作者單位? 湖南中醫(yī)藥大學(xué)慢病中醫(yī)智能診斷與治未病湖南省重點實驗室（長沙 410208）

通訊作者? 郭志華，E-mail：guozhihua112@163.com

引用信息? 施敏，魏佳明，袁惠，等.基于鐵死亡角度治療心力衰竭中藥的篩選［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（2）：193-200.

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟疾病終末期表現(xiàn)的一種復(fù)雜的臨床綜合征，已成為21世紀(jì)最為重要的心血管病癥［1-2］。隨著我國人口老齡化的加速，心力衰竭的發(fā)病率日漸上升，且病人生存率極低［3-4］。鐵死亡是一種以鐵依賴性為主要的非凋亡形式的細(xì)胞死亡，涉及鐵代謝、氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝3個過程。研究表明，抑制心肌細(xì)胞的鐵死亡可預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，中藥在治療心力衰竭方面有一定優(yōu)勢［5］，但目前針對鐵死亡與心力衰竭的研究較少，仍有許多問題亟待解決，探究鐵死亡的發(fā)生機制將為心力衰竭防治提供新的靶點。因此，本研究通過生物信息學(xué)從鐵死亡角度分析治療心力衰竭的靶點和通路，并篩選出相關(guān)中藥，以期為心力衰竭的治療提供新的思路和參考。

1? 資料與方法

1.1? 心力衰竭數(shù)據(jù)集收集及疾病靶點差異分析

通過GEO數(shù)據(jù)庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gds/）檢索與心力衰竭相關(guān)的數(shù)據(jù)集，以樣本量大于50，同時包含正常樣本以及疾病樣本為篩選標(biāo)準(zhǔn)。將篩選得到的數(shù)據(jù)集矩陣進行規(guī)范化數(shù)據(jù)整理后，通過R軟件的limma包對數(shù)據(jù)集中的靶點進行差異分析，設(shè)置錯誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）＜0.05及表達差異倍數(shù)（fold change，F(xiàn)C）＞1，得到靶點差異分析火山圖。

1.2? 鐵死亡相關(guān)靶點收集

通過FerrDb平臺（http：//www.zhounan.org/ferrdb/）收集與鐵死亡相關(guān)的靶點，包括鐵死亡驅(qū)動因子、抑制因子、標(biāo)記因子。

1.3? 共同靶點的蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)

將收集得到的鐵死亡相關(guān)靶點與差異分析得到的心力衰竭靶點取交集得到二者之間的共同靶點。將共同靶點導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/），設(shè)置物種為“Homo sapiens”，得到與鐵死亡相關(guān)的心力衰竭靶點間的PPI網(wǎng)絡(luò)，并將其導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1軟件對該網(wǎng)絡(luò)進行拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)分析。

1.4? 共同靶點的基因本體（GO）及京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析

將分析得到的共同靶點借助R軟件進行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析，以了解分析得到的靶標(biāo)蛋白在信號通路中的作用，直觀地得到鐵死亡干預(yù)心力衰竭的可能途徑。

1.5? 治療心力衰竭的天然藥物成分和中藥篩選

在HERB數(shù)據(jù)庫（http：//herb.ac.cn/）檢索共同靶點對應(yīng)的天然藥物成分和中藥，并將檢索得到的天然藥物成分導(dǎo)入中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫和分析平臺（TCMSP）數(shù)據(jù)庫，篩選類藥性（DL）≥0.18、口服生物利用度（OB）≥30%的天然藥物成分。

1.6? 分子對接

檢索PDB數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org/）下載共同靶點的3D結(jié)構(gòu)PDB格式，運用PyMOL軟件和AutoDock軟件對靶標(biāo)蛋白質(zhì)進行去水、加氫、原子類型定義、電荷計算等預(yù)處理后輸出為pdbqt格式。在PubChem平臺（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）下載天然藥物成分的2D結(jié)構(gòu)，將其導(dǎo)入到Chem3D軟件進行能量最小化，保存為mol2格式，再將mol2格式文件導(dǎo)入AutoDock Vina1.5.6軟件加上電荷和非極性氫，保存為pdbqt格式文件，最后進行分子對接，并將對接結(jié)果導(dǎo)入PyMOL進行可視化處理。

2? 結(jié)? 果

2.1? 心力衰竭疾病靶點與鐵死亡相關(guān)靶點收集

通過GEO數(shù)據(jù)庫檢索得到GSE57345和GSE120895數(shù)據(jù)集。GSE57345數(shù)據(jù)集包含樣本量319例，標(biāo)題為“RNA-SeqI dentifies novel myocardial gene expression signatures of heart failure”，該數(shù)據(jù)集包含疾病樣本177例，正常對照樣本136例。GSE120895數(shù)據(jù)集包含樣本量55例，標(biāo)題為“Correlation of clinical parameters of heart failure with my ocardial gene expression indilated cardiomyo pathy”，該數(shù)據(jù)集包含疾病樣本8例，正常對照樣本47例，其發(fā)表于2021年10月5日。將篩選出的數(shù)據(jù)集下載導(dǎo)出并進行數(shù)據(jù)的規(guī)范化處理后進行l(wèi)imma差異分析，共得到差異表達的靶點14 093個，見圖1。通過FerrDb平臺共收集到鐵死亡相關(guān)靶點214個。

2.2? 靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)分析

將心力衰竭差異表達靶點與鐵死亡相關(guān)靶點取交集得到共同靶點176個，見圖2。將共同靶點導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫得到PPI網(wǎng)絡(luò)，詳見圖3，然后導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1對該網(wǎng)絡(luò)進行拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)的分析得到中介中心性（betweenness centrality）、接近中心性（closenesss centrality）、度值（Degree），通過2次篩選所有條件都大于中位值得到的核心靶點見表1，構(gòu)建的核心網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖見圖4。

2.3? 共同靶點的KEGG及GO富集分析

GO富集分析結(jié)果見圖5，其中生物過程中對刺激的反應(yīng)、代謝過程、生物調(diào)節(jié)等相關(guān)性較高；在細(xì)胞組分中，次級溶酶體、黑色素體、自噬體、線粒體外膜、基底質(zhì)膜核等所占比例大；在分子功能中蛋白結(jié)合、鐵離子結(jié)合、氧化還原酶活性影響相對靠前。

KEGG通路富集分析結(jié)果見圖6，主要與膀胱癌、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化、叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FoXO）信號通路、晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體（AGE-RAGE）信號通路等相關(guān)。

2.4? 治療心力衰竭的中藥及天然藥物成分篩選

借助HERB數(shù)據(jù)庫，檢索得到核心靶點的對應(yīng)天然藥物成分，并將得到的化合物導(dǎo)入TCMSP數(shù)據(jù)庫，篩選得到滿足DL≥0.18、OB≥30%條件的100余種天然藥物成分以及中藥80余種。詳見表2。

2.5? 關(guān)鍵靶點和天然藥物成分的分子對接

將中藥網(wǎng)絡(luò)圖拓?fù)浞治龅玫降那?位核心靶點與其相關(guān)的前3位天然藥物成分進行分子對接，得到的對接能量見表3。其中，原癌基因（JUN）與黃連素（berberine）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）14與醉茄素A（withaferin A）、MAPK3與血根堿（sanguinarine）結(jié)合較好。詳見圖7。

3? 討? 論

心力衰竭是由各種原因?qū)е碌男呐K疾病的終末階段，為當(dāng)今社會常見的嚴(yán)重疾病，具有發(fā)病率高和死亡率高的特點。許多中藥在治療心力衰竭方面具有一定療效，但具體有效成分和作用機制不明確。鐵是人體多種生理活動所必需的微量元素之一，而鐵的代謝平衡對人體生命活動至關(guān)重要［6］。鐵死亡是一種鐵依賴的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物積累引發(fā)的細(xì)胞死亡［7］，與細(xì)胞凋亡、程序性壞死等同屬受調(diào)控的細(xì)胞死亡方式，參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展［8］，多項研究發(fā)現(xiàn)鐵的代謝與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展存在一定關(guān)系［9］。

本研究通過生物信息學(xué)分析篩選得到黃連、防己、黃柏、延胡索、牛膝、吳茱萸、黃芪、丹參等可能從鐵死亡角度治療心力衰竭前10位的靶點有抑癌基因（TP53）、JUN、MAPK14、泛素C（UBC）、MAPK3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）、表皮生長因子受體（EGFR）、Harvery鼠肉瘤病毒癌基因（HRAS）、甾體激素受體共激活因子（SRC）、選擇性自噬接頭蛋白（SQSTM1），GO功能分析及KEGG通路富集分析發(fā)現(xiàn)與對化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)、對氧化應(yīng)激的反應(yīng)、次級溶酶體、黑色素體、自噬體、線粒體外膜、基底質(zhì)膜核、氧化還原酶活性、鐵離子結(jié)合、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化、FoXO信號通路等相關(guān)。

TP53基因位于17號染色體上，編碼蛋白對多種細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)靶基因的表達，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)或代謝改變，TP53活化后，誘導(dǎo)Bax轉(zhuǎn)錄，從胞漿轉(zhuǎn)移到線粒體中，促進細(xì)胞色素C釋放，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［10］，而心肌細(xì)胞的凋亡和線粒體代謝異常都與心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān)。Pipicz等［11］研究結(jié)果表明，在心肌細(xì)胞中STAT3可促進心肌分化、血管成分形成和細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)，且可保護心肌免受缺血/再灌注損傷，證明STAT3的表達對心力衰竭有改善作用。MAPK存在于人體大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，參與細(xì)胞的分化、增殖、凋亡及炎癥反應(yīng)等多項活動，本研究結(jié)果也表明心力衰竭可能與MAPK3、MAPK14的表達異常有關(guān)。

通過關(guān)鍵靶點計算分析可得到天然藥物成分有黃連素、醉茄素A、血根堿等，分子對接結(jié)果顯示，JUN與黃連素、MAPK14與醉茄素A、MAPK3與血根堿結(jié)合較好。黃連素來源于黃連、防己、黃柏、延胡索、牛膝、吳茱萸等，曾志聰?shù)龋?2］研究表明黃連素可提高慢性心力衰竭左室射血分?jǐn)?shù)。何艷等［13-14］通過實驗研究證明黃連素可通過抑制Toll樣受體4（TLR4）信號傳導(dǎo)減少心肌損傷，減少心力衰竭后并發(fā)癥，抑制慢性心力衰竭炎性反應(yīng)。于丁等［15］研究報道黃連素可通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，增強心肌收縮力，發(fā)揮正性肌力作用而緩解心力衰竭。醉茄素A來源于醉茄，有調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化等功效，可通過促進自噬體與溶酶體融合，抑制由缺血/再灌注導(dǎo)致的自噬水平升高，緩解心肌組織損傷，從而改善心功能和心力衰竭癥狀［16］。郭蕊［17］研究結(jié)果表明醉茄素A可改善缺血/再灌注損傷后的心功能，縮小心肌壞死區(qū)域面積，并可活化Bcl-2、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）抑制線粒體凋亡，降低心肌細(xì)胞凋亡率，發(fā)揮心臟保護作用。血根堿來源于砂仁、桑白皮、延胡索、元胡等，可通過抑制活性氧產(chǎn)生、活化血紅素加氧酶-1（HO-1）/還原型輔酶氧化酶Ⅱ（NOX2）途徑改善微循環(huán)，恢復(fù)心肌缺血病變區(qū)血流量；此外，血根堿還可通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路減輕心肌組織炎癥反應(yīng)，通過降低心肌組織中炎性因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達，減少缺血缺氧對心肌功能的損傷［18-19］。近年來，研究表明黃連、防己、延胡索等用于心力衰竭的治療可獲良效［20-23］。

本研究篩選得到的中藥還可通過調(diào)節(jié)鐵代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝過程減少鐵死亡達到治療心力衰竭的效果。鐵是人體內(nèi)必需的微量元素之一，參與氧輸送、線粒體呼吸功能以及DNA的合成。廖君等［24］研究發(fā)現(xiàn)以黃芪為君藥組成的腦泰方可以通過抑制鐵調(diào)節(jié)蛋白Hepcidin分泌，促進膜轉(zhuǎn)運蛋白Fpn表達，增加鐵離子外排，減少細(xì)胞內(nèi)鐵聚集。健脾生血片中含有黃芪、茯苓等，李貴平等［25］研究發(fā)現(xiàn)健脾生血片可通過抑制鐵調(diào)素高表達、增加鐵利用， 提供足量鐵元素，從而治療慢性心力衰竭伴貧血。氨基酸是心肌能量代謝的底物之一，是氧化代謝生成三磷酸腺苷（ATP）的主要來源，氨基酸不僅可減輕心肌在缺血再灌注、心力衰竭和心肌梗死中的損傷，還有調(diào)節(jié)血脂、清除氧自由基的作用，可阻止缺血時的心肌損傷［26］。鐘凌云等［27］研究發(fā)現(xiàn)黃連可調(diào)節(jié)大鼠氨基酸代謝。姬海南等［28］研究表明吳茱萸湯可調(diào)節(jié)大鼠氨基酸代謝、能量代謝及脂代謝等。脂質(zhì)代謝異常會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，分泌多種促炎介質(zhì)和生長因子，促進炎癥反應(yīng)和斑塊的生長，進一步導(dǎo)致心腦血管動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，成為心力衰竭的高危因素之一［29］。心元膠囊中含有丹參等，景秀梅等［30］臨床研究發(fā)現(xiàn)其可有效調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝水平，改善心功能，緩解心力衰竭。芪藶強心膠囊主要由黃芪、丹參等組成，可提高脂肪酸轉(zhuǎn)運及利用率，改善心肌能量代謝紊亂，治療心力衰竭［31］。

本研究通過生物信息學(xué)分析得到了從鐵死亡角度治療心力衰竭的靶點、中藥和天然藥物成分。其結(jié)果在現(xiàn)有文獻報道中均有相關(guān)研究證明，與心力衰竭的治療有一定的關(guān)聯(lián)性。但關(guān)于上述成分是否能明確成為治療心力衰竭的天然藥物成分及其發(fā)揮作用的具體機制，仍需要探究和證明。在臨床試驗中，中藥成分復(fù)雜、作用靶點多、途徑豐富，研究方向可能不明確。通過生物信息學(xué)對其關(guān)鍵成分、靶點進行探討，則可使“藥物-靶點-疾病”網(wǎng)絡(luò)可視化，也為未來的研究指明了方向，在臨床研究中具有一定意義。

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（收稿日期：2023-03-11）

（本文編輯王麗）