溫大科,徐 旭,張 琳

(無(wú)錫市兒童醫(yī)院小兒內(nèi)科,江蘇 無(wú)錫 214000)

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是臨床兒科常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病,是B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞前體或成熟B淋巴細(xì)胞異常增殖所致,目前臨床對(duì)于ALL的臨床治療主要采用化療、干細(xì)胞移植、免疫治療及分子靶向治療等[1]。免疫治療、化療和分子靶向聯(lián)合治療是目前保守治療中療效較好的治療方案,其中免疫治療、化療可有效調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖活動(dòng)[2-3],而左旋門(mén)冬酰胺酶、培門(mén)冬酶是目前臨床常用的治療藥物,其中左旋門(mén)冬酰胺酶來(lái)源于大腸埃希菌,而培門(mén)冬酶是一種聚乙二醇修飾的門(mén)冬酰胺酶,兩者均可通過(guò)降解腫瘤細(xì)胞增殖生長(zhǎng)必需的左旋門(mén)冬酰胺而達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的[4-5],但目前臨床關(guān)于左旋門(mén)冬酰胺酶、培門(mén)冬酶治療ALL患兒的療效及副反應(yīng)優(yōu)劣尚無(wú)統(tǒng)一定論,基于此,本研究分別采用左旋門(mén)冬酰胺酶、培門(mén)冬酶對(duì)ALL患兒進(jìn)行治療,對(duì)比兩者療效、安全性及對(duì)患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2016年6月～2022年9月無(wú)錫市兒童醫(yī)院收治的所有ALL患兒臨床資料,根據(jù)治療用藥不同分為:①左旋門(mén)冬酰胺組37例,其中男性21例,女性16例;低危16例,中危21例;年齡1歲2月～9歲7月,中位年齡5歲2月,平均(5.63±2.14)歲;②培門(mén)冬酶組37例,其中男性24例,女性13例;低危15例,中危22例;年齡1歲1月～9歲10月,中位年齡5歲4月,平均(5.19±2.68)歲。本研究獲本院倫理委員會(huì)審批(批準(zhǔn)號(hào):WXCH2021-09-007),符合《赫爾辛基宣言》[6]相關(guān)要求。所有研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均知情同意自愿參與。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①ALL診斷符合《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病A診療建議(第四次修訂)》[7]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡8歲及以下者;③初診、初治者;④無(wú)精神障礙、語(yǔ)言障礙、聽(tīng)力障礙者;⑤治療依從性良好者。排除標(biāo)準(zhǔn):①治療期間死亡者;②合并其他血液系統(tǒng)疾病者;③合并嚴(yán)重感染性疾病者。

1.3 治療方法

兩組均進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療,注射用鹽酸柔紅霉素靜脈注射,25mg/(m2·d),1次/周;地塞米松磷酸鈉注射液,4～6mg/(m2·d),靜脈滴注,第8～28天用藥,第29～35天逐漸減少藥物用量至停藥。在此基礎(chǔ)上,左旋門(mén)冬酰胺酶組采用左旋門(mén)冬酰胺酶注射液進(jìn)行治療,靜脈注射,6 000U/m2,隔日1次,共注射8次。培門(mén)冬酶組采用培門(mén)冬酶注射液進(jìn)行治療,肌肉注射,2 500IU/m2,2周/次,共注射2次。兩組均治療46天。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效相關(guān)指標(biāo):治療46天后,根據(jù)《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第四次修訂)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)將臨床療效分為完全緩解(患兒骨髓原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型不超過(guò)5%,三系造血恢復(fù))、部分緩解(患兒骨髓原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型6%～20%,髓外白血病及三系造血恢復(fù)情況有一項(xiàng)未達(dá)標(biāo))、未緩解(未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)),總緩解率=完全緩解率+部分緩解率。

②糖脂代謝指標(biāo):治療前和治療21、46天后、隨訪3個(gè)月后,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)患者血清胰島素、C肽、甘油三酯(triglyceride,TG)水平。

③血清細(xì)胞因子水平:治療前和治療21、46天后,采用ELISA檢測(cè)患者血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-8(interleukin-8,IL-8)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)、干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、鐵蛋白(ferritin,SF)水平。

④凝血功能、肝功能:治療前和治療21、46天后,采用全自動(dòng)凝血分析儀對(duì)患者凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thrombin time,APTT)進(jìn)行測(cè)定;采用ELISA檢測(cè)患者血漿纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、血清D-二聚體(D-dimer,D-D)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation product,FDP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、總膽汁酸(total bile acid,TBil)水平。

⑤不良反應(yīng):治療期間,統(tǒng)計(jì)兩組急性胰腺炎、肝功能損害、血糖升高、血清淀粉酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效相關(guān)指標(biāo)比較

治療46天后,培門(mén)冬酶組總有效率與左旋門(mén)冬酰胺酶組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);培門(mén)冬酶組總緩解率高于左旋門(mén)冬酰胺酶組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效相關(guān)指標(biāo)比較 [n(%)]Table 1 Comparison of clinical efficacy-related indicators between two groups [n(%)]

2.2 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較

治療前及治療21天、46天后、隨訪3個(gè)月后,兩組血清胰島素、C肽水平呈降低趨勢(shì),不同時(shí)間點(diǎn)比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療21天后,培門(mén)冬酶組高于左旋門(mén)冬酰胺酶組;治療46天后、隨訪3個(gè)月后,兩組血清TG水平較治療前、治療21天后升高,培門(mén)冬酶組高于左旋門(mén)冬酰胺酶組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of glucose and lipid metabolism indicators between two groups

2.3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

治療前、治療21天、46天后,兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、SF水平呈先升高后降低趨勢(shì),不同時(shí)間點(diǎn)比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療21天后培門(mén)冬酶組高于左旋門(mén)冬酰胺酶組(P<0.05);治療46天后,培門(mén)冬酶組低于左旋門(mén)冬酰胺酶組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較Table 3 Comparison of serum cytokine levels between two groups

2.4 兩組凝血功能、肝功能比較

兩組PT、APTT時(shí)長(zhǎng)呈先升高后降低趨勢(shì),培門(mén)冬酶組治療21d后長(zhǎng)于左旋門(mén)冬酰胺酶組(P<0.05);兩組血漿FIB水平呈先降低后升高趨勢(shì)(P<0.05),培門(mén)冬酶組治療21天后低于左旋門(mén)冬酰胺酶組(P<0.05);兩組血清D-D、FDP、ALT、TBil水平呈先升高后降低趨勢(shì)(P<0.05),培門(mén)冬酶組治療21、46天后高于左旋門(mén)冬酰胺酶組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組凝血功能、肝功能比較Table 4 Comparison of coagulation function and liver function between two groups

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間,培門(mén)冬酶組總不良反應(yīng)發(fā)生率高于左旋門(mén)冬酰胺酶組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 [n(%)]Table 5 Comparison of adverse effects between two groups [n(%)]

3 討論

ALL主要發(fā)生于9歲以內(nèi)的兒童,患兒臨床主要表現(xiàn)為盜汗、貧血、臉色蒼白、低熱等,可能出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染現(xiàn)象,干細(xì)胞移植是治療ALL最有效的方法,但其配型困難且費(fèi)用昂貴,因此臨床對(duì)于ALL患兒通常采取保守治療措施控制患兒病情,其臨床緩解率較高,但治愈率不佳[8-9]。柔紅霉素、地塞米松聯(lián)合的化療方案可有效殺滅和清除患兒機(jī)體惡性增殖細(xì)胞,促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù),但其在快速控制患兒癥狀和病情方面應(yīng)用效果不佳,需聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療[10-11]。

3.1 左旋門(mén)冬酰胺酶、培門(mén)冬酶對(duì)ALL患兒血清SF水平的改善效果對(duì)比

門(mén)冬酰胺是ALL患兒惡性增殖腫瘤細(xì)胞增殖生殖所必需的物質(zhì),但其本身不能合成,只能通過(guò)患兒血液獲取,因此患兒血液中門(mén)冬酰胺消耗完成后腫瘤細(xì)胞遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)合成受阻可引起腫瘤細(xì)胞凋亡[12-13]。左旋門(mén)冬酰胺酶和培門(mén)冬酶均可特異性水解門(mén)冬酰胺,并抑制門(mén)冬酰胺的合成,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[14]。本研究結(jié)果顯示,培門(mén)冬酶組治療46天后完全緩解率高于左旋門(mén)冬酰胺酶組,此外本研究結(jié)果顯示,培門(mén)冬酶組治療46天后血清SF水平低于左旋門(mén)冬酰胺酶組,說(shuō)明與左旋門(mén)冬酰胺酶相比,培門(mén)冬酶可有效抑制ALL患兒腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)其病情緩解。原因在于,左旋門(mén)冬酰胺酶是一種異體蛋白,其半衰期僅20小時(shí),同時(shí),左旋門(mén)冬酰胺酶具有較強(qiáng)的免疫原性,可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體,導(dǎo)致左旋門(mén)冬酰胺酶活性降低而影響治療效果[15]。而培門(mén)冬酶不僅保留了左旋門(mén)冬酰胺酶的抗腫瘤活性,同時(shí)半衰期更長(zhǎng),使得藥物作用時(shí)間更長(zhǎng),其免疫原性更低,可有效降低機(jī)體特異性免疫反應(yīng),因而具有更好的作用效果,可有效降低患兒血清SF水平[16-17]。

3.2 左旋門(mén)冬酰胺酶、培門(mén)冬酶對(duì)ALL患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)及糖脂代謝、凝血功能、肝功能的影響效果對(duì)比

ALL患兒在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)炎性因子釋放綜合征,機(jī)體炎癥反應(yīng)升高,促進(jìn)其病情進(jìn)展及不良預(yù)后的發(fā)生,本研究結(jié)果顯示,治療21天后培門(mén)冬酶組血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ水平高于左旋門(mén)冬酰胺酶組,治療46天后,培門(mén)冬酶組血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ水平低于左旋門(mén)冬酰胺酶組,說(shuō)明與左旋門(mén)冬酰胺酶相比,培門(mén)冬酶可快速控制患兒病情,進(jìn)而降低其機(jī)體炎癥反應(yīng),原因可能與其對(duì)ALL患兒病情緩解作用更佳有關(guān)。此外,胰島素、C肽是評(píng)估患兒機(jī)體糖代謝的指標(biāo),TG是評(píng)估患兒機(jī)體脂代謝情況的指標(biāo),FIB、D-D、FDP、PT、APTT是評(píng)估凝血功能的指標(biāo),ALT是評(píng)估肝功能的指標(biāo),本研究結(jié)果顯示,培門(mén)冬酶組治療21天后血清胰島素、C肽水平高于左旋門(mén)冬酰胺酶組,培門(mén)冬酶組治療46天后、隨訪3個(gè)月后血清TG水平高于左旋門(mén)冬酰胺酶組,培門(mén)冬酶組治療21天后PT、APTT長(zhǎng)于左旋門(mén)冬酰胺酶組,培門(mén)冬酶組治療21天后血清FIB水平低于左旋門(mén)冬酰胺酶組,培門(mén)冬酶組治療21天、46天后血清D-D、FDP、ALT水平高于左旋門(mén)冬酰胺酶組,說(shuō)明與左旋門(mén)冬酰胺酶相比,培門(mén)冬酶治療ALL對(duì)患兒機(jī)體糖脂代謝、肝功能等相關(guān)器官功能及凝血功能的損傷更大,同時(shí)培門(mén)冬酶組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率高于左旋門(mén)冬酰胺酶組,說(shuō)明與左旋門(mén)冬酰胺酶相比,培門(mén)冬酶治療ALL安全性相對(duì)較差。原因在于,左旋門(mén)冬酰胺酶和培門(mén)冬酶均可抑制門(mén)冬酰胺合成,其對(duì)肝、胰島等合成分泌功能旺盛的器官均可產(chǎn)生損傷作用,可引起機(jī)體胰島素抵抗的發(fā)生,對(duì)相關(guān)的糖脂代謝產(chǎn)生影響,但培門(mén)冬酶半衰期是左旋門(mén)冬酰胺酶的5倍,同時(shí)生物活性也更高,因此其對(duì)患兒肝功能、胰島功能及抗凝血酶、纖維蛋白溶解酶原、纖維蛋白原、凝血因子Ⅸ及凝血因子Ⅺ合成的影響更大[18],且與培門(mén)冬酶相比,左旋門(mén)冬酰胺酶用藥頻次相對(duì)較多,但每次用藥劑量相對(duì)較少,因此更加溫和,安全性相對(duì)較高[19-20]。

綜上,與左旋門(mén)冬酰胺酶相比,采用培門(mén)冬酶治療對(duì)ALL患兒胰島功能和肝功能、凝血功能影響較大,安全性相對(duì)較差,但其在降低患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)方面應(yīng)用效果更好,同時(shí)療效更好,臨床可根據(jù)患兒具體情況選取合適的藥物進(jìn)行治療。