王海青,白 云,王 苓,宋志嬌

(山西省兒童醫(yī)院/山西省婦幼保健院 1.婦女保健科;2.保健部,山西 太原 030013)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是女性常見生殖內(nèi)分泌疾病,群體患病率為6%～20%[1],主要因糖代謝和內(nèi)分泌異常導(dǎo)致,表現(xiàn)為慢性無排卵、胰島素抵抗、高雄激素血癥等,還可引起子宮內(nèi)膜癌、妊娠期糖尿病、妊娠高血壓綜合征等嚴(yán)重疾病,嚴(yán)重影響患者生育及生命質(zhì)量[2]。目前主要通過藥物治療,但由于其病因尚不明確,無法治愈,故早期診斷和療效評估十分必要。臨床中主要通過高雄激素血癥、月經(jīng)異常、排卵障礙、卵巢多囊樣改變等生化和/或臨床表現(xiàn)聯(lián)合超聲診斷,但生化指標(biāo)分類較多,尚沒有公認(rèn)的合適指標(biāo),同時超聲測量卵巢體積和計算卵泡數(shù)目受到操作水平和操作設(shè)備影響,難以標(biāo)準(zhǔn)化測量,因此需要一種更加方便準(zhǔn)確的診斷方式。研究表明[3],卵泡發(fā)育、代謝紊亂、高雄激素在PCOS發(fā)病中發(fā)揮重要作用?？箍娎展芗に?anti-Müllerian hormone,AMH)為β轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β,TGF-β)家族成員,研究顯示[4],PCOS患者血清AMH水平顯著提升,在卵泡發(fā)育異常過程中扮演重要角色,因此建議測定AMH以輔助診斷PCOS。adropin蛋白(adropin,AD)為新發(fā)現(xiàn)的一種生物活性蛋白,調(diào)節(jié)能量平衡,研究顯示[5],PCOS患者血清AD明顯降低。硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate,DHEAS)為人體常見雄激素,是臨床評估腎上源性雄激素常用指標(biāo),近年來研究表明[6],DHEAS也參與了PCOS發(fā)生和發(fā)展過程。目前AMH、AD、DHEAS在PCOS發(fā)病及療效預(yù)測尚未見相關(guān)研究,基于此,本研究旨在探究AMH、AD、DHEAS表達(dá)與PCOS患者發(fā)病的相關(guān)性及對療效的預(yù)測價值分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2020年9月至2022年5月收治的62例PCOS患者為PCOS組,均表現(xiàn)為不同程度月經(jīng)異常、痤瘡、不孕、多毛等癥狀,年齡22～38歲,平均(28.24±3.54)歲。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn):①符合以最佳循證證據(jù)為基礎(chǔ)的《鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)(2003)》[1,7];②臨床資料完整者;③無其他盆腔病變者;④子宮無異常者。排除標(biāo)準(zhǔn):①近期有感染者;②精神疾病者;③血液系統(tǒng)疾病、重要器官障礙者;④先天性生理缺陷者;⑤近3個月接觸射線、毒物,服用激素類藥物者;⑥服用外源性雄激素或高泌乳素血癥、下丘腦性閉經(jīng)等內(nèi)分泌疾病引起的不孕或持續(xù)性無排卵。另選取同時期來我院體檢健康者50例為對照組,年齡23～40歲,平均(28.37±3.82)歲;兩組對象一般資料對比無差異(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn),且所有患者、其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法

PCOS組于撤退性出血或月經(jīng)第5d口服二甲雙胍片(浙江亞太藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字:H33020106,規(guī)格:0.5g/片),初始劑量0.5g/次,2次/d,后續(xù)逐漸增加劑量1g/次,2次/d;口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(德國Bayer Weimar Gmb,規(guī)格:屈螺酮3mg與炔雌醇0.02mg),1片/次,1次/d。連續(xù)治療三個月經(jīng)周期。

1.3 資料收集

收集所有研究對象年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI),貝克曼AU5800全自動生化分析儀測定血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、血糖、胰島素水平,HOMA穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-insulin resistance index,HOMA-IR)=空腹血糖×胰島素/22.5;羅氏Cobas e601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定血清雄烯二酮(androstenedione,ASD)、睪酮(testosterone,T)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平;分別抽取PCOS組治療前后和對照組5mL空腹靜脈血,3000r/min離心,取上清液,AMH、DHEAS送于第三方檢測,AD采用ELISA試劑盒(武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)檢測。

1.4 療效評價

根據(jù)《多囊卵巢綜合征診治路徑專家共識》[1]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,無效:臨床癥狀和性激素水平無改善或加重;有效:臨床癥狀和性激素水平明顯改善;顯效:臨床癥狀消失,性激素水平恢復(fù)正常。以無效為無效組,有效+顯效為有效組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對比

如表1所示,PCOS組TG、HOMA-IR和血清ASD、T、LH、AMH、DHEAS水平明顯高于對照組,AD水平明顯低于對照組(t值分別為4.807、7.808、12.701、13.121、16.717、11.659、17.476和25.391,P<0.05)。

表1 兩組研究對象臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對比Table 1 Comparison of clinical and laboratory indicators between the two groups

2.2 PCOS發(fā)病影響因素的多因素Logistic回歸分析

以TG(>1.38mmol/L=2,<1.38mmol/L=1)、HOMA-IR(>2.07=2,<2.07=1)、ASD(>8.78nmol/L=2,<8.78nmol/L=1)、T(>2.15nmol/L=2,<2.15nmol/L=1)、LH(>10.98IU/L=2,<10.98IU/L=1)、AMH(>9.56ng/mL=2,<9.56ng/mL=1)、AD(>3.37ng/mL=2,<3.37ng/mL=1)、DHEAS(>299.53μg/dL=2,<299.53μg/dL=1)為自變量,是否發(fā)生PCOS為因變量(是=1,否=0),多因素Logistic回歸分析顯示,HOMA-IR、AMH、DHEAS為PCOS發(fā)病獨(dú)立危險因素,AD為保護(hù)因素(P<0.05)。具體見表2。

表2 PCOS發(fā)病影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of factors influencing the development of PCOS

2.3 PCOS組治療有效組與無效組血清AMH、AD、DHEAS水平對比

PCOS組治療無效17例,有效27例,顯效18例。有效組血清AMH、DHEAS水平明顯低于無效組,AD水平明顯高于無效組(t值分別為5.049、5.641和5.704,P<0.05)。見表3。

表3 PCOS組治療有效組與無效組血清AMH、AD、DHEAS水平對比Table 3 Comparison of serum AMH,AD and DHEAS levels between treatment effective and ineffective groups in PCOS groups

2.4 PCOS患者治療前血清AMH、AD、DHEAS水平對療效的預(yù)測價值

以PCOS患者治療前血清AMH、AD、DHEAS水平進(jìn)行Logistic回歸,建立療效預(yù)測概率模型Log=1.373×AMH+0.460×AD-0.047×DHEAS,將預(yù)測概率與臨床療效是否有效(否=1,是=0)作ROC曲線,ROC曲線顯示,血清AMH+AD+DHEAS水平預(yù)測PCOS患者療效的曲線下面積(area under the curve,AUC)明顯大于AMH、AD、DHEAS預(yù)測(Z=2.577、2.282、2.783,P=0.010、0.023、0.005),敏感度、特異度、準(zhǔn)確度也高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測。見表4、圖1。

圖1 PCOS患者治療前血清AMH、AD、DHEAS水平預(yù)測療效的ROC曲線Fig.1 ROC curves of pre-treatment serum AMH,AD and DHEAS levels in PCOS patients to predict efficacy

表4 PCOS患者治療前血清AMH、AD、DHEAS水平對療效的預(yù)測價值 (%)Table 4 Predictive value of pre-treatment serum AMH,AD and DHEAS levels for outcome in PCOS patients (%)

3 討論

3.1 PCOS的特點(diǎn)

PCOS是一種以高雄表現(xiàn)、肥胖、月經(jīng)稀發(fā)和卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣?同時伴有代謝障礙及心理問題的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病,常見于育齡期女性,我國育齡期女性患病率為5.6%[8]。PCOS具有表現(xiàn)多態(tài)性、高度異質(zhì)性、病理生理廣泛性、多因性特點(diǎn),給女性生命健康造成了嚴(yán)重威脅。雖不完全明確其發(fā)病機(jī)制,但大量研究顯示[9],其與內(nèi)分泌代謝紊亂、高雄激素、卵巢局部內(nèi)分泌因子分泌紊亂、卵泡發(fā)育、血管生成發(fā)生障礙、免疫、遺傳等有關(guān)。

3.2 AMH對PCOS治療療效預(yù)測

AMH為TGF-β家族成員,主要由卵巢顆粒細(xì)胞分泌,于小竇狀和竇前卵泡上表達(dá),可對細(xì)胞分化發(fā)育進(jìn)行調(diào)節(jié),促進(jìn)苗勒管退化,并能抑制卵泡發(fā)育,故較高AMH含量會引起排卵障礙[10]。Almeida等[11]研究顯示,AMH可對未發(fā)育的卵泡的募集進(jìn)行抑制,阻止其進(jìn)入生長卵泡池,同時AMH還能降低生長卵泡與FSH的敏感性,對卵泡周期募集造成影響,引起不排卵或出現(xiàn)優(yōu)勢卵泡,因此其參與了卵泡發(fā)育停滯過程。研究認(rèn)為[12-13],PCOS患者存在明顯的卵泡發(fā)育停滯,而AMH參與了卵泡發(fā)育停滯,故其能反映卵巢早期竇卵泡數(shù),與PCOS發(fā)生有密切關(guān)系,近年來AMH也被認(rèn)為是一種新的用來診斷PCOS的血清學(xué)標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示,PCOS組AMH水平明顯高于對照組,為PCOS發(fā)生獨(dú)立危險因素(P<0.05),說明AMH與PCOS發(fā)生密切相關(guān),隨著其水平提升,PCOS風(fēng)險越高。分析是AMH可抑制顆粒細(xì)胞芳香化酶活性,阻礙T和ASD轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮,進(jìn)而抑制優(yōu)勢卵泡形成,加重高雄激素環(huán)境,引起高雄激素血癥,最終導(dǎo)致PCOS發(fā)生。結(jié)果顯示,PCOS組有效組血清AMH水平明顯低于無效組(P<0.05),治療前AMH水平預(yù)測療效的AUC、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度為0.795、62.36%、70.05%、67.93%,說明AMH水平還與PCOS治療療效有關(guān),在一定程度上能預(yù)測治療療效。

3.3 AD對PCOS治療療效預(yù)測

AD為一類分泌型蛋白,可控制脂肪酸和糖代謝,并調(diào)節(jié)能量平衡。Butler AA等[14]研究證實(shí),AD表達(dá)與內(nèi)皮功能和代謝性疾病有密切關(guān)系,可通過激活葡萄糖氧化限速酶,促進(jìn)細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)水平提升,以提升胰島素敏感性。一項(xiàng)2型糖尿病病理研究表明[15],2型糖尿患者AD水平顯著降低,出現(xiàn)了明顯的肝臟脂質(zhì)沉積和血脂紊亂,因此推測AD與代謝穩(wěn)態(tài)惡化有關(guān)。Akclar R等[16]用食物誘導(dǎo)高脂血癥大鼠與肥胖小鼠,經(jīng)腹腔注射重組AD或AD轉(zhuǎn)基因過量表達(dá)處理后發(fā)現(xiàn),兩組小鼠的肝脂肪變性和高胰島素血癥明顯緩解,葡萄糖利用率顯著提升,故推測AD能治療代謝紊亂。結(jié)果顯示,PCOS組AD水平明顯低于對照組,為PCOS發(fā)生獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05),說明AD與PCOS發(fā)生密切相關(guān),隨著其水平提升,PCOS風(fēng)險越低。分析是AD能維持代謝穩(wěn)態(tài),防止血脂異常和胰島素抵抗,故其水平提升可延緩或避免PCOS發(fā)生。結(jié)果顯示,PCOS組有效組血清AD水平明顯高于無效組(P<0.05),治療前AD水平預(yù)測療效的AUC、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度為0.765、68.25%、66.73%、67.15%,說明AD水平還與PCOS治療療效有關(guān),通過檢測AD水平高低可能預(yù)測治療療效。

3.4 DHEAS對PCOS治療療效預(yù)測

DHEAS主要由腎上腺分泌,為脫氫表雄酮代謝產(chǎn)物,而女性機(jī)體大部分雄激素又來自腎上腺,且DHEAS具有很好的血液穩(wěn)定性,幾乎不受月經(jīng)周期和晝夜節(jié)律影響,因此DHEAS能準(zhǔn)確反映女性機(jī)體雄激素情況。一項(xiàng)動物試驗(yàn)通過外源性途徑提升雌性大鼠DHEAS水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其卵泡發(fā)育停滯,出現(xiàn)了明顯的多囊卵巢改變和排卵障礙,因此DHEAS在PCOS發(fā)生和發(fā)展中存在重要作用[17]。結(jié)果顯示,PCOS組DHEAS水平明顯高于對照組,為PCOS發(fā)生獨(dú)立危險因素(P<0.05),說明DHEAS與PCOS發(fā)生密切相關(guān),隨著其水平提升,PCOS風(fēng)險越高。分析是大量DHEAS生成的同時會使血中脫氫表雄酮濃度降低,導(dǎo)致游離雌激素和游離雄激素水平提升,增加雄激素活性,紊亂性激素,參與PCOS發(fā)生。結(jié)果顯示,PCOS組有效組血清DHEAS水平明顯低于無效組(P<0.05),治療前DHEAS水平預(yù)測療效的AUC、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度為0.750、73.75%、57.76%、62.17%,說明DHEAS水平還與PCOS治療療效有關(guān),在一定程度上可能預(yù)測治療療效。結(jié)果顯示,血清AMH+AD+DHEAS水平預(yù)測PCOS患者療效的AUC、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度均高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測,說明聯(lián)合檢測可能提升PCOS療效預(yù)測價值。

本研究顯示PCOS患者存在血清AMH、DHEAS水平身高和AD水平降低,但觀察病例數(shù)據(jù)有限,聯(lián)合檢測血清AMH、AD、DHEAS水平可能能預(yù)測PCOS風(fēng)險和臨床療效,還有待于進(jìn)一步研究。