胡俊霞,劉益民,朱林,董婷婷,胡筱,劉德林,張慧敏

223800 江蘇 宿遷,宿遷市第一人民醫(yī)院 腫瘤科(胡俊霞、劉益民、朱林、董婷婷、胡筱、張慧敏);210009 南京,江蘇省腫瘤醫(yī)院 內科(劉德林)

食管癌是全球第八大常見的癌癥,也是導致癌癥相關死亡的第六大原因[1],食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是亞洲食管癌的主要病理類型,占我國所有食管癌患者的90%[2]。雖然根治性手術治療可以使早期ESCC患者獲得長期生存,但絕大多數(shù)ESCC患者因高齡、基礎疾病較多、或因進食梗阻導致的體能狀況差等原因導致身體機能較差,就診時已屬于中晚期,單純手術已無法治愈,且術后反流性食管炎、食管縱膈瘺等并發(fā)癥的發(fā)生率較高,各方面因素導致中晚期ESCC患者的手術治療的比例持續(xù)較低。作為局部治療的替代,根治性放化療是局部晚期ESCC除手術以外的最重要的治療方式,也是臨床局部晚期ESCC應用最廣泛的治療方法,盡管通過同步或者序貫放化療,仍有約三分之一的ESCC殘留病變患者在治療1年內復發(fā)[3]。近年來,免疫檢查點抑制劑顯示出較強的抗腫瘤活性,隨著大型3期試驗結果公布,程序性死亡受體-1(programmed cell death receptor-1,PD-1) 單抗與化療聯(lián)合表現(xiàn)出較高的疾病緩解率,不良反應可控,PD-1單抗聯(lián)合化療成為晚期或者轉移性ESCC的一線治療,ESCC的治療進入了免疫治療時代[4-10]。理論上,PD-1單抗聯(lián)合放化療可以為局部晚期ESCC患者提供協(xié)同抗腫瘤作用,但局部晚期ESCC放化療聯(lián)合PD-1單抗治療的三期研究數(shù)據(jù)尚未公布。為此,本研究通過回顧性分析,評估替雷利珠單抗聯(lián)合放化療治療局晚期ESCC患者的有效性和安全性,為臨床診療提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集宿遷市第一人民醫(yī)院2019年2月至2021年12月初診局部晚期食管鱗癌患者的臨床資料,所有患者均經(jīng)胃鏡、B超、CT、鋇餐造影、病理等檢查確診為局部晚期鱗狀細胞癌,不具備手術適應證或拒絕手術,排除遠處轉移,按照第七版國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control,UICC)分期法進行臨床分期。根據(jù)放化療過程中是否聯(lián)合替雷利珠單抗,分為聯(lián)合治療組和單純放化療組。本研究符合《赫爾辛基宣言》的相關要求,患者均知情同意,通過醫(yī)院倫理委員會批準(批號:2023-SL-0112)。

1.2 研究方法

通過收集經(jīng)我院收治并隨訪的局部晚期食管癌患者的臨床資料、病理分型、影像學資料,化療和放療方式,分析其治療療效,進而找到與該類患者預后相關的治療因素。

1.3 診療方案

所有患者均接受白蛋白結合型紫杉醇(200 mg/m2,d1)聯(lián)合順鉑(25 mg/m2,d1～3)或者卡鉑(AUC=4)化療,3周為1個療程。根據(jù)病灶緩解程度及機體狀況4～6周期后行局部放射治療,放療期間替吉奧口服同步化療,具體為替吉奧 40 mg/m2/d,分為早晚兩次口服,每周一至周五,與放療同步。其中聯(lián)合治療組除接受白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑或者卡鉑化療外,另接受聯(lián)合替雷利珠單抗免疫治療,每3周200 mg;而單純放化療組患者僅接受白蛋白結合型紫杉醇及鉑類(順鉑或者卡鉑)化療。所有患者待放療結束后2月評估近期療效,聯(lián)合治療組無進展患者每3周行替雷利珠單抗免疫治療,每3月行影像學復查,直至病情進展或者替雷利珠單抗維持治療滿2年,對照組僅接受每3月一次的影像學復查直至病情進展。所有患者每次入院時采集外周血檢測T淋巴細胞,直至該患者隨訪結束。本研究隨訪截止時間為2023年10月。

1.4 放療方案

食管癌放療均采用調強技術,6MV X線,靶區(qū)勾畫大體腫瘤靶體積(gross target volume,GTV):包括GTVp及GTVn。GTVp為可見的食管病灶,應綜合多種影像學和內鏡結果確定,如食管造影、增強CT、MRI和(或)PET-CT、電子上消化道內鏡和(或)腔內超聲檢查。GTVn為可見的轉移淋巴結,指CT、超聲和(或)MRI顯示的短徑≥10 mm(食管旁、氣管食管溝≥5 mm)的淋巴結,或PET-CT顯示標準攝取值高(炎性淋巴結除外),或者雖低于上述標準,但淋巴結有明顯壞死、環(huán)形強化、強化程度與原發(fā)灶相仿、偏心鈣化者,也作為GTVn。在GTV基礎上前后左右外擴0.3～0.5 cm、上下兩端外擴3 cm設為臨床靶體積(clinical target volume,CTV)。而計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)一般是在CTV的基礎上再次前后上下外擴0.5 cm。以95%PTV設總劑量60 Gy/1.8～2.0 Gy,采用常規(guī)分割方式,即每周一至周五每日照射1次。危及器官勾畫主要包括雙肺、心臟、肝臟、氣管及主支氣管、胃、脊髓。

1.5 治療療效及副反應評價標準

患者治療近期療效評估在放療完成后2月進行。腫瘤近期療效按照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1版進行評價,完全緩解(complete response,CR):所有靶病灶消失,所有病理淋巴結的短徑減小至<10 mm;部分緩解(partial response,PR):靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%;進展(progressive disease,PD):所有靶病灶直徑的總和增加至少20%,或出現(xiàn)新病灶;穩(wěn)定(stable disease,SD):介于PR與PD之間。以CR+PR計算客觀緩解率(objective response rate,ORR),以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rates,DCR)?；颊哌h期療效評估為隨訪截止點即疾病無進展生存期(progression-free survival, PFS),PFS是指患者從治療開始,到原發(fā)腫瘤進展、新發(fā)遠處轉移、因其他原因患者去世或失訪的時間。以無進展生存率作為遠期療效指標。藥物毒副反應采用藥物毒性反應標準NCI CTCAE 5.0版評價,急性放療毒副反應采用急性反射反應評分標準(RTOG/EORTC)評價。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 27.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗進行生存分析,單因素Logistic回歸計算95%CI。計數(shù)資料用Pearsonχ2檢驗(T<5采用Fisher確切概率法)。以P<0.05作為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者資料

共篩選出符合要求的患者31例,聯(lián)合治療組18例,單純放化療組13例,其中男性21例、女性10例;年齡在55～79歲,中位年齡67歲。兩組患者一般臨床資料(表1)比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

表1 兩組患者的臨床資料比較

2.2 近期療效評估

表2顯示,聯(lián)合治療組CR 4例、PR 11例、SD 3例;單純放化療組CR 1例、PR 4例、SD 7例、PD 1例;聯(lián)合治療組ORR為83.33%,單純放化療組為38.46%,兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.020);聯(lián)合治療組DCR為100%,單純放化療組為92.31%,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.419)。

表2 兩組患者近期療效比較

2.3 遠期療效評估

截止到2023年10月,患者最短隨訪時間為20.3個月,31例患者均順利完成治療,聯(lián)合治療組和單純放化療組的中位PFS分別為36.5個月(95%CI:25.75～47.25)和24.0個月(95%CI:21.05～26.95),差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.021)。聯(lián)合治療組1年無進展生存率為100%,單純放化療組為92.3%,差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.08,95%CI:0.93～1.27,P=0.419);聯(lián)合治療組2年無進展生存率為77.0%,單純放化療組為39.2%,差異有統(tǒng)計學意義(OR=5.85,95%CI:1.22～27.99,P=0.033;圖1)。

圖1 兩組患者的生存曲線圖

2.4 外周血T淋巴細胞

聯(lián)合治療組和單純放化療組患者外周血T淋巴細胞比較,治療前,各T細胞亞群及比值的差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05);治療后,聯(lián)合治療組CD4+T細胞、CD4+/CD8+T高于單純放化療組,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.036,P=0.002),CD3+T細胞高于單純放化療組,但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.368),聯(lián)合治療組CD8+T低于單純放化療組,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.048;表3)。

表3 兩組患者治療前后T淋巴細胞比較

2.5 不良反應

患者的不良反應主要表現(xiàn)為放射性食管炎、骨髓抑制、甲狀腺功能減退、食欲減退、放射性肺炎。聯(lián)合治療組與單純放化療組在放射性食管炎、骨髓抑制、食欲減退、放射性肺炎方面差異均無統(tǒng)計學意義;聯(lián)合治療組甲狀腺功能減退發(fā)生率為55.56%,單純放化療組發(fā)生率15.38%,兩組均為1～2級,但差異有統(tǒng)計學意義(P=0.032;表4)。

表4 兩組患者不良反應比較

3 討 論

食管癌是我國高發(fā)癌瘤之一,診斷時常病期較晚,發(fā)病人數(shù)和死亡病例均約占全球的一半以上[11]。外科手術依然是早期食管癌的主要治療方法,對于不可手術切除或拒絕手術的局部晚期食管癌患者,越來越多的臨床證據(jù)表明,放療聯(lián)合化療的恰當組合可使患者生存獲益,尤其是對我國更為常見的局部晚期ESCC患者,對于不能手術的Ⅲ期ESCC患者,目前的標準治療是同步放化療[3, 12]。具有里程碑意義的RTOG 85-01試驗確立了根治性放化療作為不可切除局部晚期食管癌患者治療的基礎[13]。然而在RTOG 85-01試驗中,根治性同步放化療組中與治療相關死亡患者達到61例,3級以上的不良反應發(fā)生率達到44%,傳統(tǒng)治療似乎走到了瓶頸,需要對最佳的放化療聯(lián)合治療方案進行深入的研究。

近年來,隨著國產(chǎn)新型高效化療藥物白蛋白結合型紫杉醇研發(fā)成功,并因集采降價使得藥物的可獲取性得以極大的提高,較多的臨床研究證實白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合鉑類在鱗狀細胞癌中有較高的疾病控制率[14],而且由于其生物結構的特性,不易發(fā)生過敏,不需要用藥前預處理,與普通紫杉醇相比,具有較多的用藥優(yōu)勢[15]。另外,抗腫瘤藥物免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)為代表的新型免疫治療藥物,尤其是PD-1單抗,為ESCC患者的診療帶來新的策略。基于大型隨機對照臨床試驗的公布, 已有多種PD-1單抗獲批一線治療晚期或者轉移性ESCC患者。另有小樣本二期研究提示PD-1單抗聯(lián)合術前新輔助放化療不僅不良反應可控,不會延遲手術的時機,而且增加手術患者的病理完全緩解率[16]。但由于臨床研究的復雜性和臨床數(shù)據(jù)的適用性,這些PD-1單抗均未聯(lián)合根治性放療,使得局部晚期ESCC放化療聯(lián)合PD-1單抗的真實世界研究數(shù)據(jù)更為珍貴,并且有利于觀察藥物在更廣泛人群中的使用情況和證據(jù)積累。替雷利珠單抗是我國自主研發(fā)的抗PD-1單克隆抗體,已在國內外上市近4年, 積累了較多ESCC的臨床證據(jù),如RATIONALE-306研究[6]替雷利珠單抗為不能手術的晚期ESCC患者的一線治療提供了高級別循證依據(jù),RATIONALE-302研究[17]替雷利珠單抗為ESCC患者的二線治療提供了生存獲益,但替雷利珠單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期ESCC患者的RATIONALE-311臨床實驗正在開展[18],已披露數(shù)據(jù)較為有限,其研究結果值得期待。隨著PD-1單抗在臨床中的廣泛使用,發(fā)現(xiàn)免疫治療后需要激活免疫應答發(fā)揮抗腫瘤作用常常需要幾周甚至3～4個月的時間?；谠摾碚摶A,在本研究設計時,課題組考慮臨床常見的初診ESCC患者的特點如下:①診斷時年齡較大;②因常合并進食梗阻癥狀而導致營養(yǎng)不良;③初診時因腫瘤體積較大,直接行放療靶區(qū)周圍臟器放射線累積量較高,導致放療耐受性較差、不良反應發(fā)生率高。綜合以上特點,課題組選擇先行4～6周期替雷利珠單抗聯(lián)合化療或者單純化療,待病灶縮小,進食和營養(yǎng)狀況改善后再行同步放療,減少放射性不良反應的發(fā)生,保障放療的順利進行。

放療作為包括ESCC在內的惡性實體腫瘤治療的重要局部治療手段,近年來顯示出與ICI免疫治療發(fā)揮協(xié)同效應,改善抗腫瘤治療的療效[19-20]。免疫功能狀態(tài)本身也是食管癌發(fā)生發(fā)展的一個重要因素,機體在抗腫瘤的細胞免疫中,T細胞介導的特異性免疫應答反應起著重要作用。正常情況下,CD4+T細胞和CD8+T細胞之間始終保持動態(tài)平衡,CD4+/CD8+T細胞比值在一定程度上反映腫瘤患者細胞免疫功能紊亂狀態(tài)和腫瘤免疫活性狀態(tài),CD4+T細胞的減少可使腫瘤發(fā)生免疫逃逸[21]。PD-1抗體通過腫瘤特異性T細胞的產(chǎn)生刺激或部分逆轉耐受誘導,進而增強抗腫瘤T細胞全身免疫活性,活化的T細胞通過淋巴管進入血液循環(huán),然后進入組織發(fā)揮作用[22]。所以在通過PD-1抗體和放化療治療局部晚期ESCC時,監(jiān)測外周微環(huán)境中CD4+T細胞和CD8+T細胞的數(shù)量和功能,不僅利于探索放療是否增加免疫治療抗腫瘤活性,更利于識別獲益人群。本研究結果顯示,聯(lián)合治療組中CD4+T細胞和CD4+/CD8+T細胞比值明顯高于單純放化療組,提示替雷利珠單抗聯(lián)合放化療可能改善ESCC患者的免疫狀態(tài),恢復免疫系統(tǒng)抑制腫瘤的能力,外周血T細胞監(jiān)測可能成為ESCC療效評估和分層管理的預測模型之一。

本研究還發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組ORR為83.33%,單純放化療組為38.46%,兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.020),提示替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇及鉑類一線用于局部晚期食管鱗癌有效縮小了病灶及淋巴引流區(qū)的瘤體體積,可能會改善患者的遠期療效。經(jīng)過最短隨訪時間為20.3個月的監(jiān)測,聯(lián)合治療組中位PFS為36.5個月(95%CI:25.75～47.25),遠高于單純放化療組24.0個月(95%CI:21.05～26.95),差異有統(tǒng)計學意義(P=0.021)。聯(lián)合治療組1年無進展生存率為100%,單純放化療組為92.3%,差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.08,95%CI:0.93～1.27,P=0.419);聯(lián)合治療組2年無進展生存率為77.0%,單純放化療組為39.2%,差異有統(tǒng)計學意義(OR=5.85,95%CI:1.22～27.99,P=0.0325)。這些結果表明在兼顧患者進食、營養(yǎng)、腫瘤負荷、放療耐受性等條件下,替雷利珠單抗可有效改善局部晚期ESCC患者的PFS,這可能帶來總生存期的延長,給放化療的ESCC患者帶來生存獲益。

在不良反應方面,主要有放射性食管炎、骨髓抑制、甲狀腺功能減退、食欲減退、放射性肺炎。放射性食管炎為食管癌放療期間主要的不良反應,大部分經(jīng)對癥處理后很快好轉,兩組均無4級放射性食管炎發(fā)生;骨髓抑制也是放化療患者常見的不良反應之一,所有患者中骨髓抑制的發(fā)生率為74.19%,但3～4級骨髓抑制發(fā)生率兩組未見明顯差異;甲狀腺功能減退為免疫抑制劑常見不良反應之一,聯(lián)合治療組55.56%較單純放化療組15.38%明顯升高,但均為1～2級,不影響患者用藥。放射性肺炎的發(fā)生聯(lián)合治療組較單純放化療組增多,但兩組差異無統(tǒng)計學意義。以上可見,替雷利珠單抗聯(lián)合放化療用于局部晚期食管癌的治療有良好的安全性。

本研究也存在一定的局限性。首先,這是一個小樣本量的回顧性研究;第二,本研究主要納入初診局部晚期ESCC年齡較大的患者,為保證臨床治療的安全性和放療的有效完成,化療強度整體偏小,聯(lián)合治療的PFS延長是否轉換為OS的獲益仍有待闡明;第三,PD-1抗體治療的個體差異性等。

總之,替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇及鉑類一線用于局部晚期食管鱗癌放化療中的療效較好,不良反應可耐受,安全性可控。因回顧性試驗存在局限性,這種維持性治療的療效仍需要在前瞻性隨機試驗中進一步驗證。

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