易航,毛友生

100021 北京,國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 胸外科

食管癌是上消化道的高發(fā)惡性腫瘤之一。根據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),食管癌的發(fā)病率排名第七,死亡率排名第六[1]。在我國,食管癌的發(fā)病率和死亡率分別排名第六和第四[2]。食管癌的兩種主要病理類型是鱗狀細(xì)胞癌和腺癌。在西方國家,腺癌是主要的病理類型,而在中國,食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)占食管癌的90%以上[1, 3]。

淺表食管癌(superficial esophageal carcinoma,SEC)是指限于黏膜層(T1a)或黏膜下層(T1b)的食管癌(即病理階段T1,pT1),無論是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis,LNM)[4]。當(dāng)SEC沒有伴隨LNM時(shí),定義為早期食管癌(即pT1N0M0)。與傳統(tǒng)手術(shù)相比,早期食管癌的內(nèi)鏡切除已被證明具有諸多優(yōu)勢,如創(chuàng)傷小、食管結(jié)構(gòu)和功能保存好、并發(fā)癥少、恢復(fù)快、生活質(zhì)量高和成本低。因此,食管癌的篩查和內(nèi)鏡下黏膜切除應(yīng)是食管癌的最佳防治措施。此外,內(nèi)鏡切除的療效與傳統(tǒng)手術(shù)相當(dāng),5年生存率超過95%[5]。因此,沒有LNM或LNM和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極低的腫瘤適合內(nèi)鏡切除。根據(jù)當(dāng)前指南,內(nèi)鏡切除被推薦為早期食管癌的首選治療方式。以往的研究顯示,T1a期腫瘤的LNM風(fēng)險(xiǎn)為5%,T1b期腫瘤為16.6%[6]。對于臨床分期為Tis-T1a N0的SEC,由于其LNM風(fēng)險(xiǎn)低,通常推薦內(nèi)鏡切除。然而,一旦食管癌侵入黏膜下層(T1b),就推薦進(jìn)行經(jīng)胸腹腔鏡微創(chuàng)食管切除術(shù)。對侵入上1/3黏膜下層(SM1)的腫瘤的治療還存在爭議,但中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)仍推薦內(nèi)鏡切除。由于術(shù)前超聲內(nèi)鏡分期不夠準(zhǔn)確,內(nèi)鏡切除術(shù)后,部分患者需要補(bǔ)充術(shù)后治療(腔鏡微創(chuàng)食管切除手術(shù)或放療/放化療)的指征包括:(1)陽性垂直切緣;(2)淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion,LVI);(3)黏膜下浸潤深度>200 μm;(3) SM1期伴有低分化或未分化癌[7-8]。

因此,對于SEC患者,LNM的風(fēng)險(xiǎn)是影響SEC治療決策的一個(gè)至關(guān)重要的因素。許多研究者已經(jīng)開發(fā)了眾多臨床預(yù)測模型,以預(yù)測SEC的LNM風(fēng)險(xiǎn)。本文旨在整合SEC LNM的風(fēng)險(xiǎn)因素和預(yù)測模型。在對SEC LNM預(yù)測模型進(jìn)行系統(tǒng)性搜索后,共納入了16項(xiàng)主要研究,以分析基于臨床變量的風(fēng)險(xiǎn)因素(表1)。

表1 納入分析的16項(xiàng)研究總結(jié)

1 SEC LNM的風(fēng)險(xiǎn)因素

1.1 腫瘤侵入深度

腫瘤浸潤深度是影響淺表LNM的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素,在所有16項(xiàng)研究中都用于建立預(yù)測模型。最新的薈萃分析顯示,T1b與T1a相比的合并優(yōu)勢比(odds ratio,OR)為6.28(4.93～8.00)[9],而另一項(xiàng)顯示OR為10(7.7～14.3)[10]。日本食管疾病學(xué)會將淺表癌分為6組,分組依據(jù)取決于侵入深度。限于上皮內(nèi)且未穿透基底膜的病變被定義為M1(原位癌/重度異型增生;Tis);M2指侵入黏膜固有層的病變;M3指浸潤黏膜肌層的病變。根據(jù)浸潤深度,黏膜下癌分為SM1、SM2和SM3。SM1指浸潤黏膜下層上1/3的病變,SM2指浸潤中1/3,SM3指浸潤下1/3[11]。研究結(jié)果顯示,局限于黏膜固有層和黏膜肌層的腫瘤LNM率分別為3.7%和15.5%。SM1 ESCC和SM2或SM3 ESCC的LNM率分別為40.7%和44.2%[12]。這些數(shù)據(jù)支持CSCO治療指南,建議對T1a腫瘤的患者進(jìn)行內(nèi)鏡切除,因?yàn)檎wLNM相對較低。然而,所包括的研究都是對接受手術(shù)并病理診斷的患者的回顧性研究。這些T1a患者更可能被懷疑有陽性淋巴結(jié)腫瘤。在這種情況下,LNM率可能被高估。治療SM1腫瘤患者時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎評估術(shù)前LNM。內(nèi)鏡切除術(shù)后,如果存在高風(fēng)險(xiǎn)因素,應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充術(shù)后治療(手術(shù)或放療/放化療)。

筆者認(rèn)為,淺表型食管癌越長,就越有機(jī)會通過黏膜內(nèi)的縱行淋巴管網(wǎng)出現(xiàn)LNM。因此,對于長度超過2 cm的食管癌,內(nèi)鏡黏膜切除前需要仔細(xì)評估LNM的可能性。如果懷疑有LNM或風(fēng)險(xiǎn)較高,不建議行內(nèi)鏡下黏膜切除。

1.2 腫瘤分化程度

作為LNM的另一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素,腫瘤分化程度在13項(xiàng)研究中用于建立預(yù)測模型。腫瘤分化程度對ESCC患者的生存率有很大影響。從分化良好(G1)到分化差(G3)的癌癥,5年生存率降低,而中度分化(G2)癌癥的生存率居于兩者之間[13]。最新的薈萃分析顯示,G3與G1～2相比的合并OR為2.11(1.64～2.72)[9],另一項(xiàng)顯示OR為2.05(1.69～2.47)[10]。在一項(xiàng)包括5 806名食管切除患者的大樣本研究中,pN+也與癌癥分化程度降低有關(guān)[14]。

1.3 腫瘤長度

在13項(xiàng)研究中使用腫瘤長度來建立預(yù)測模型。根據(jù)癌癥的性質(zhì),腫瘤越大,就越容易在原發(fā)部位存在和生長,并且更容易轉(zhuǎn)移到區(qū)域淋巴結(jié)。最新的薈萃分析顯示,2 cm截止值的合并OR為1.93(1.49～2.50)[9],另一項(xiàng)顯示OR為2.5(1.82～3.45)[10]。雖然未被納入食管癌TNM分期系統(tǒng),但腫瘤長度已顯示出很大的預(yù)后價(jià)值[15-16]。未來研究需要進(jìn)一步明確腫瘤長度與LNM和食管癌預(yù)后之間的關(guān)系,并明確腫瘤長度的詳細(xì)截止值,使其成為一個(gè)實(shí)用參數(shù)。

1.4 LVI

有12項(xiàng)研究使用LVI來建立預(yù)測模型。由于轉(zhuǎn)移通常始于腫瘤細(xì)胞侵入淋巴和血管,LVI可以是LNM的指標(biāo)。最新的薈萃分析顯示,合并OR為5.86(4.60～7.48)[9],另一項(xiàng)顯示OR為6.68(4.81～9.27)[10]。高OR值表明LVI與SEC中的LNM之間存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。在病理檢查中,LVI被視為高風(fēng)險(xiǎn)因素,LVI的發(fā)生意味著應(yīng)考慮補(bǔ)充治療。

1.5 其他危險(xiǎn)因素

神經(jīng)侵犯在文獻(xiàn)中被發(fā)現(xiàn)是一個(gè)危險(xiǎn)因素[17],并且在與腫瘤浸潤深度和LVI相比時(shí),它被用于建立準(zhǔn)確度最高(82%)的預(yù)測模型。神經(jīng)侵犯或神經(jīng)周圍生長是轉(zhuǎn)移的標(biāo)志,也是另一個(gè)預(yù)后指標(biāo),一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),對于pN0M0 ESCC,它比LVI更好地指示預(yù)后[18]。腫瘤位置在2項(xiàng)研究中用于建立預(yù)測模型。最新的薈萃分析顯示下部/上中部腫瘤的匯總OR為1.46(1.17～1.82),而另一項(xiàng)研究顯示OR為1.23(0.96～1.59)。在健康情況下,食管中不同區(qū)域的淋巴引流不同[19],因此,腫瘤的位置會影響淋巴結(jié)站的轉(zhuǎn)移。術(shù)前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶比率(alanine aminotransferase/aspartic transaminase ratio,LSR)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)是文獻(xiàn)中用于建立預(yù)測模型的兩種血液生化參數(shù)[20],其機(jī)制有待進(jìn)一步探究。腫瘤出芽被定義為在活躍侵襲腫瘤前緣的基質(zhì)中存在孤立的單個(gè)癌細(xì)胞或少于5個(gè)癌細(xì)胞的簇[12]。腫瘤出芽的OR為1.602(0.951～2.699)(有/無腫瘤出芽)。CT結(jié)果(陽性/陰性)的OR為3.026(1.901～4.818)[21],飲酒史的OR為1.812(1.105～2.971)[21]。酒精攝入被證明是ESCC的致癌因素[3],長期酒精濫用可能會影響食管粘膜的微環(huán)境并造成結(jié)構(gòu)損傷。最后,腫瘤的宏觀類型(平坦/非平坦)也是LNM的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。最新的薈萃分析顯示,其匯總OR為3.17(2.33～4.31)[9],而另一項(xiàng)研究顯示OR為3.74(2.74～5.09)[10]。宏觀腫瘤類型通過視覺觀察分為I型(突出型)、II型(平坦型)和III型(凹陷型)。因?yàn)橥怀鲂秃桶枷菪偷慕Y(jié)果和預(yù)后相似,之前的研究將宏觀類型進(jìn)一步分類為平坦型(II型)和非平坦型(I型和III型)[22]。有報(bào)道稱宏觀類型與侵入深度和LNM相關(guān)[23]。此外,II型腫瘤的LNM率較低[24]。

筆者認(rèn)為,包括神經(jīng)侵犯、腫瘤出芽、突出或凹陷特征、過度飲酒等因素均已被研究證實(shí)是影響LNM的高危因素,這些因素均提示腫瘤細(xì)胞惡性程度高,容易出現(xiàn)侵潤性生長,因此,容易出現(xiàn)LNM。對于有這些高危因素的患者也需要在黏膜切除前仔細(xì)評估是否有LNM。

2 預(yù)測SEC LNM的模型

對于醫(yī)生和患者來說,準(zhǔn)確的診斷和預(yù)后信息對于做出最佳治療相關(guān)決策至關(guān)重要[25]?；谏鲜鎏岬降娘L(fēng)險(xiǎn)因素,已經(jīng)建立了許多預(yù)測模型,以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐中的外科醫(yī)生做出決策。根據(jù)模型類型和原理,以前的模型可以分為諾模圖、評分系統(tǒng)和人工智能輔助模型。

2.1 諾模圖

諾模圖是復(fù)雜數(shù)學(xué)公式的圖形表示[26]。由于其良好的性能和實(shí)用性,諾模圖在醫(yī)學(xué)研究中被廣泛用于預(yù)測感興趣的臨床事件。醫(yī)學(xué)諾模圖通常使用生物學(xué)和臨床變量來確定一個(gè)統(tǒng)計(jì)預(yù)后模型,為特定個(gè)體生成一個(gè)臨床事件的概率。每個(gè)變量分別列出,并為變量的特定大小分配相應(yīng)的分?jǐn)?shù)。然后,所有變量的累積分?jǐn)?shù)與結(jié)果的比例相匹配[27]。在預(yù)測SEC的LNM時(shí),模型主要基于4個(gè)參數(shù)建立:(1)腫瘤侵入深度;(2)腫瘤分化;(3)腫瘤長度;(4)淋巴血管侵犯。樣本量最大的研究由Zhou團(tuán)隊(duì)進(jìn)行[28],諾模圖包括四個(gè)參數(shù):T1亞分類、腫瘤分化、腫瘤長度和LVI。這個(gè)諾模圖在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC(曲線下面積)分別為0.8和0.814。血液生化參數(shù),如LSR和HDL-C,也被用于建立文獻(xiàn)中的預(yù)測模型[20]。然而,大多數(shù)研究都基于回顧性數(shù)據(jù),樣本相對較小,沒有進(jìn)行有效的外部驗(yàn)證。這些限制阻礙了諾模圖的實(shí)施。在考慮使用諾模圖時(shí),還建議選擇具有相同納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者。對于淺表ESCC建立的諾模圖,食管腺癌患者不適用,反之亦然。

2.2 評分系統(tǒng)

評分系統(tǒng)的原理與諾模圖類似。通常通過數(shù)學(xué)方法篩選預(yù)測因子,并根據(jù)這些預(yù)測因子建立評分系統(tǒng),每個(gè)特征都有一個(gè)點(diǎn)數(shù)值。然后,累積點(diǎn)數(shù)總和決定患者將被分類到哪個(gè)組。對于cT1食管腺癌,Lee等[29]使用長度(每厘米+1分)、侵入深度(T1b+2分)、分化(每步退化+3分)和LVI(如存在+6分)建立了一個(gè)評分系統(tǒng)(#評分系統(tǒng)1:Lee分?jǐn)?shù)),C指數(shù)為0.82?；趪野┌Y數(shù)據(jù)庫,Weksler等[30]創(chuàng)建了一個(gè)評分系統(tǒng)(#評分系統(tǒng)2:Weksler分?jǐn)?shù)),C指數(shù)為0.805,使用分級、長度和血管淋巴侵犯的存在來識別早期食管腺癌有LNM風(fēng)險(xiǎn)的患者。為了比較Lee和Weksler評分系統(tǒng),Nobel等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)比較研究,得出結(jié)論是,兩種評分系統(tǒng)都顯示出良好的區(qū)分能力和預(yù)測LNM的準(zhǔn)確性,但定義的閾值導(dǎo)致了高假陽性率。然而,基于臨床特征的更好的評分系統(tǒng)是需要的,以更好地識別局部疾病的患者。對于cT1 ESCC,Ma等[22]也利用腫瘤長度、侵入深度和LVI等參數(shù)來分層評估LNM的風(fēng)險(xiǎn),AUC為0.869。

2.3 人工智能輔助模型

傳統(tǒng)的預(yù)測分析長期以來一直支持外科決策,最近,人工智能預(yù)測分析,如機(jī)器學(xué)習(xí)(包括深度學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí))增強(qiáng)了決策的準(zhǔn)確性[32]。邏輯回歸(logistic regression,LR)模型傳統(tǒng)上用于構(gòu)建SEC LNM的預(yù)測模型。目前,邏輯回歸模型和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是生物醫(yī)學(xué)中最廣泛實(shí)施的模型[33]。基于733名淺表ESCC患者的臨床信息,Chen等[21]建立了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network,ANN)模型。該模型確定了以下6個(gè)重要預(yù)測因子:過去的酒精攝入習(xí)慣、腫瘤長度、黏膜下侵犯、組織學(xué)等級、淋巴管侵犯和術(shù)前CT結(jié)果。通過與傳統(tǒng)LR模型的比較,ANN模型的準(zhǔn)確性(90.72%vs74.49%,P<0.0001)和C指數(shù)(91.5%vs86.8%,P<0.001)表現(xiàn)更好。此外,IDI(綜合鑒別改進(jìn))提高了23.3%(P<0.001)。人工智能在圖像識別任務(wù)方面也取得了顯著進(jìn)展,并將放射組學(xué)帶入預(yù)測模型的構(gòu)建[34]。一些研究已經(jīng)顯示出其在預(yù)測其他實(shí)體腫瘤(如乳頭狀甲狀腺癌[35]和乳腺癌[36])LNM方面的良好性能。然而,尚未進(jìn)行基于放射組學(xué)建立預(yù)測模型來預(yù)測SEC LNM的研究。未來,合理利用放射圖像數(shù)據(jù)并基于放射組學(xué)建立算法將提供一個(gè)全新的研究視角。

2.4 基于生物信息學(xué)的預(yù)測模型

通過不將人群限制在T1期食管癌,利用生物信息學(xué)方法的發(fā)展和應(yīng)用可以顯著拓寬醫(yī)學(xué)研究,因?yàn)榇髷?shù)據(jù)分析可以從多組學(xué)角度提供前所未有的信息。多組學(xué)方法包括基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)和代謝組學(xué)方法。首先,通過使用基因組學(xué)方法, Sonohara等[37]開發(fā)了一個(gè)包括5個(gè)基因(PLAC8、SLC12A8、CSPG4、TFPI、TNFSF10)以及淋巴管侵犯和靜脈侵犯的預(yù)測模型。結(jié)果顯示,與單個(gè)臨床變量相比,該模型在兩個(gè)隊(duì)列中的診斷性能顯著提高,AUC分別為0.87和0.76。其次,通過使用表觀遺傳學(xué)方法,Roy等[38]使用嚴(yán)格的生物信息學(xué)分析開發(fā)了一個(gè)與LNM相關(guān)的10個(gè)探針甲基化預(yù)測模型(cg01834022, cg20693607, cg22352818, cg24505892, cg13045134, cg25903779, cg21530266 cg04008703, cg04618333和cg08151857)。相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)預(yù)測LNM的AUC值在訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列中分別為0.81和0.88,且LNM與淋巴管侵犯和腫瘤分期相關(guān)。第三,通過使用代謝組學(xué)方法, Jin等[39]開發(fā)了一個(gè)預(yù)測模型,結(jié)合了血清纈氨酸、γ-氨基丁酸和吡咯-2-羧酸。建立的預(yù)測模型的ROC曲線(接收者操作特征曲線)AUC在訓(xùn)練集中為0.964,在測試集中為0.91。盡管上述模型是為預(yù)測非僅限于T1期食管癌的LNM而建立的,但它們?nèi)匀惶峁┝俗C據(jù)和全新的方法,可以進(jìn)一步提高對SEC LNM的預(yù)測精度。

筆者認(rèn)為,已有的食管癌LNM預(yù)測模型的建立原理和選擇的預(yù)測因子大同小異[40-48],但是否可以廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐,仍需要大規(guī)模前瞻性研究來證實(shí)。未來可以通過結(jié)合臨床病理特征、影像組學(xué)技術(shù)和人工智能及分子生物學(xué)特征,建立更為精準(zhǔn)的SEC LNM預(yù)測模型以便更好地指導(dǎo)淺表型食管癌的治療決策。

3 討 論

對于中晚期食管癌,近年以手術(shù)為主的綜合治療取得了比以往更好的治療效果,其中手術(shù)治療仍然是最重要的根治措施。但是無論是開放手術(shù)還是根治手術(shù)都需要切除大部分食管和進(jìn)行消化道重建。因此,食管癌是胸外科疾病中手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多和嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的惡性腫瘤。如何才能避免大的創(chuàng)傷和保全食管結(jié)構(gòu)與功能,讓食管癌患者活的更長更好,唯有在高發(fā)區(qū)和高危人群中進(jìn)行篩查和早診早治才是最佳的策略和最終的出路。通過篩查發(fā)現(xiàn)淺表的食管癌,是否能做內(nèi)鏡下黏膜切除,對腫瘤浸潤深度和是否存在LNM風(fēng)險(xiǎn)的評估極為重要。因此,LNM風(fēng)險(xiǎn)的評估是影響SEC治療決策的一個(gè)至關(guān)重要的因素。然而,目前大量的淋巴結(jié)預(yù)測模型依據(jù)的數(shù)據(jù)是術(shù)后病理結(jié)果,而非內(nèi)鏡黏膜切除前的臨床因素、內(nèi)鏡檢查和活檢病理特征及影像學(xué)特征,因此,這些模型的應(yīng)用和預(yù)測效果受到限制。腫瘤侵入深度、腫瘤分化、腫瘤長度和淋巴血管侵犯是SEC LNM的最相關(guān)危險(xiǎn)因素?；谶@些風(fēng)險(xiǎn)因素,已建立了使用統(tǒng)計(jì)方法的預(yù)測模型,以便在臨床環(huán)境中實(shí)際應(yīng)用。然而,一些限制因素阻礙了這些預(yù)測模型的實(shí)施。首先,大多數(shù)研究基于回顧性數(shù)據(jù),無法避免固有偏見。其次,大多數(shù)研究的樣本量相對較低。值得注意的是,多變量分析中協(xié)變量的納入應(yīng)遵循Harrell的指導(dǎo)方針(事件數(shù)量應(yīng)至少是協(xié)變量數(shù)量的10倍)[27]。第三,同一人群中包含的異質(zhì)性亞組(例如,腺癌和鱗狀細(xì)胞癌)可能會降低模型的性能。第四,大多數(shù)模型基于病理結(jié)果(例如,腫瘤侵入、腫瘤分化和淋巴血管侵犯)。這些參數(shù)只能通過病理診斷獲得,而病理診斷很可能在治療后進(jìn)行。考慮到上述限制,未來可以進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究,以提高預(yù)測模型的效能。此外,在篩選變量時(shí),我們應(yīng)考慮更多術(shù)前參數(shù),如病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和放射學(xué)結(jié)果,以便在考慮治療相關(guān)決策之前進(jìn)行更好的預(yù)測。由于分子生物學(xué)和人工智能的發(fā)展,應(yīng)建立基于從基因組到蛋白質(zhì)組分析或結(jié)合多組學(xué)的生物信息學(xué)方法的預(yù)測模型,以提高模型預(yù)測的準(zhǔn)確性。近年來,液體活檢在癌癥診斷方面取得了巨大成就[40],并在其他實(shí)體腫瘤(如T1期結(jié)直腸癌[41])的LNM鑒定中表現(xiàn)出良好的預(yù)測性能。這些發(fā)現(xiàn)表明,液體活檢有潛力作為一種新方法預(yù)測T1期食管癌的LNM。在個(gè)性化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的時(shí)代,我們相信,以生物信息學(xué)方法和人工智能輔助模型為基礎(chǔ)的預(yù)測模型的研究趨勢將提高預(yù)測SEC LNM的模型性能。因此,它可以更好地指導(dǎo)外科醫(yī)生在臨床實(shí)踐中做出決策。未來通過人工智能綜合上述有關(guān)病史(含家屬史)、生活習(xí)慣、影像學(xué)特征、內(nèi)鏡檢查特征、分子生物學(xué)檢測、腫瘤標(biāo)志物檢測多維度的預(yù)測模型更能準(zhǔn)確預(yù)測SEC的LNM可能性,為食管癌的早診早治提供可靠的治療決策。