張星,林新宇,王姣,付曉偉,張立明

患兒,女,1 d,因“生后氣促15 min”于2022年9月8日入院?；純合档?胎第1產(chǎn),孕33+6周因“胎兒宮內(nèi)窘迫”剖宮產(chǎn)娩出,出生體質(zhì)量1.78 kg,羊水Ⅰ°污染,胎盤、臍帶未見異常,1 min Apgar評分9分,母親有橋本甲狀腺炎病史,父親體健,家族無腎臟病患者。入院查體:T 36.5℃,P 160次/min,R 60次/min,SpO290%。早產(chǎn)兒貌,反應(yīng)差,呼吸促,面部浮腫;雙肺呼吸音粗,聞及濕啰音,心音有力,律齊,未聞及雜音;腹平軟,肝脾未觸及腫大,腹水征陽性,腸鳴音存在;雙下肢凹陷性水腫,肌張力差,原始反射未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查:尿常規(guī)示蛋白質(zhì)(+++),紅細(xì)胞(++),24 h尿蛋白 4.5 g;血液生化示血清總蛋白21.9 g/L,白蛋白13.7 g/L,球蛋白8.2 g/L,膽固醇正常;凝血常規(guī)示凝血酶原時(shí)間13.1 s,凝血酶時(shí)間18.0 s,活化部分凝血活酶時(shí)間35.8 s,D-二聚體1.75 μg/ml。甲狀腺功能三項(xiàng)、血培養(yǎng)無明顯異常;EB病毒衣殼抗原、Torch均陰性。肝膽胰脾腎以及心臟彩色超聲未見明顯異常。腹部B超:腹腔探及液性暗區(qū)約2.3 cm。胸腹X線片示雙肺紋理模糊、腸脹氣。初步診斷:先天性腎病綜合征,后采集患兒及其父母靜脈血,基因檢測顯示患兒存在NPHS1的3個(gè)雜合突變位點(diǎn),分別為c.397+1G>T、c.2633del、c.2629A>T,其中c.2633del、c.2629A>T為國內(nèi)首次報(bào)道?；純焊赣Hc.397+1G>T發(fā)生雜合突變,導(dǎo)致氨基酸發(fā)生剪接突變(splicing),母親在該位點(diǎn)無變異(圖1A)。母親c.2633del雜合突變,導(dǎo)致氨基酸發(fā)生移碼突變(p.Asn878ThrfsTer27)、2629號核苷酸由腺嘌呤A變?yōu)門(c.2629A>T)的雜合突變,導(dǎo)致第877號氨基酸由賴氨酸變?yōu)榻K止子(p.Lys877Ter),患兒父親在該位點(diǎn)無變異(圖1B、C)。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)指南評估該3個(gè)突變位點(diǎn)均為可疑性致病性變異,導(dǎo)致基因功能喪失,結(jié)合患兒臨床表型及基因檢測結(jié)果,患兒為NPHS1基因雜合突變所致的芬蘭型先天性腎病綜合征(congenital nephrotic syndrome of the Finnish type,CNF)。入院后予反復(fù)輸注白蛋白、丙種球蛋白及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等支持治療,定期復(fù)查尿常規(guī)、生化等相關(guān)檢查,血液白蛋白持續(xù)下降且患兒全身水腫進(jìn)行性加重,入院后10 d,家長放棄治療出院,隨訪2個(gè)月患兒死亡。

注:A.患兒及其父親在c.397+1G>T發(fā)生雜合突變,患兒母親不攜帶該突變;B.患兒及其母親在c.2633del發(fā)生雜合突變,其父親不攜帶該突變;C.患兒及其母親在c.2629A>T發(fā)生雜合突變,其父親不攜帶該突變。

討 論先天性腎病綜合征(congenital nephrotic syndrome,CNS)為新生兒罕見疾病之一,多發(fā)于西歐國家,主要是新生兒在出生3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的腎病綜合征,臨床癥狀包括大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高膽固醇血癥以及嚴(yán)重水腫[1]。根據(jù)病因,CNS分為原發(fā)性(遺傳性)和繼發(fā)性(非遺傳性)。繼發(fā)性CNS多見于宮內(nèi)感染,如巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒、風(fēng)疹、弓形蟲感染、汞中毒、嬰兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血尿毒癥綜合征以及其他先天異常(如Denys-Drash綜合征、指甲—髕骨綜合征等)[2]。而有研究表明,60%～80%的患者有遺傳基礎(chǔ),主要因編碼足突細(xì)胞腎濾過屏障的基因突變所致,NPHS1是引起CNS最常見的致病基因,由于在芬蘭發(fā)病率極高,約1/8 000,因此,又稱為芬蘭型先天性腎病綜合征(CNF)[3]。

CNF是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,1998年首次報(bào)道CNF與NPHS1基因突變有關(guān)[4]。Kestil等[5]發(fā)現(xiàn)NPHS1基因位于19號染色體長臂13.1位點(diǎn)上,編碼由1 241個(gè)氨基酸組成的腎病蛋白nephrin,該蛋白是腎小球足細(xì)胞裂孔隔膜的核心組成部分,特異性表達(dá)于腎小球足細(xì)胞裂孔隔膜上,與足細(xì)胞足突間相互連接,形成拉鏈樣的結(jié)構(gòu)選擇性屏障,只允許水分子及小的血漿分子通過,而防止免疫球蛋白等大分子濾過，對于腎小球?yàn)V過和足細(xì)胞穩(wěn)定性方面有至關(guān)重要的作用。當(dāng)NPHS1發(fā)生突變時(shí),足細(xì)胞過濾屏障功能受損,導(dǎo)致尿液中出現(xiàn)大量蛋白質(zhì)。目前發(fā)現(xiàn)的NPHS1基因突變類型已超過260種,且世界各地NPHS1突變譜仍在擴(kuò)大,我國報(bào)道的NPHS1突變類型也越來越多[3],NPSH1的突變類型主要包括錯(cuò)義突變、剪切突變、無義突變、框移突變等,但并非所有的NPHS1基因變異都有很嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)[6]。目前認(rèn)為錯(cuò)義突變?yōu)檩^輕的突變類型,而框移突變、剪切突變及零效突變被認(rèn)為是較重的突變類型。根據(jù)ACMG指南評估該患兒的3個(gè)位點(diǎn)突變均屬于嚴(yán)重的突變類型,在筆者后續(xù)的隨訪過程中,該患兒于生后2個(gè)月死亡。

CNF對于免疫抑制劑及激素治療具有耐藥性,腎移植是唯一有效的治療方式。但移植前患兒的管理往往具有挑戰(zhàn)性,要面臨低白蛋白血癥相關(guān)的液體過載、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、感染和血栓形成等并發(fā)癥,還需要提供優(yōu)質(zhì)營養(yǎng)以達(dá)到足夠的喂養(yǎng)體質(zhì)量,經(jīng)過單側(cè)或雙側(cè)腎臟切除后,才能進(jìn)行腎移植[7]。遺憾的是,本患兒由于嚴(yán)重的水腫、代謝紊亂而死亡,并未進(jìn)行腎臟移植。

因此,目前對于該疾病仍然是預(yù)防重于治療。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,基因檢測已經(jīng)成為遺傳性腎病檢查的重要手段,基因檢測可以為基因突變危險(xiǎn)的家庭提供遺傳咨詢,并為計(jì)劃下一胎提供產(chǎn)前診斷。