張光文,成晨綜述 王世明審校

乳腺肉瘤是一種罕見的起源于間葉組織的腫瘤類型[1],在所有乳腺惡性腫瘤中占比不到1%,在所有肉瘤中占比不到5%,而且往往主要影響絕經(jīng)后婦女[2]。乳腺肉瘤是一種具有異質(zhì)性的腫瘤,與其他解剖位置的軟組織肉瘤一樣有很多類型,包括間質(zhì)肉瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤和卡波西肉瘤等[1,3-4]。乳腺肉瘤包括原發(fā)性和繼發(fā)性乳腺肉瘤,其中血管肉瘤是最常見的類型[5]。由于這種疾病罕見且病例數(shù)量很少,與這種潛在侵襲性疾病相關(guān)的知識和常見臨床實踐在很大程度上是由小樣本回顧性研究、病例報道和來自四肢軟組織肉瘤的較大前瞻性研究的推斷數(shù)據(jù)來指導(dǎo)的。文章對其近年來臨床診治研究進(jìn)展予以綜述。

1 乳腺肉瘤的病因、發(fā)病機(jī)制

由于乳腺肉瘤是一種罕見腫瘤,其病因與發(fā)病機(jī)制未經(jīng)深入研究,在大多數(shù)情況下,無法確定致病因素。然而,有研究表明原發(fā)性乳腺肉瘤與激素、妊娠、病毒感染及某些遺傳綜合征(Li-Fraumeni綜合征和遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)等因素相關(guān)[6-9];繼發(fā)性乳腺肉瘤通常見于另一種胸部惡性腫瘤放療后,被認(rèn)為與既往乳腺或胸壁腫瘤放射治療病史、慢性淋巴水腫(Stewart-Treves綜合征)以及長期暴露于化學(xué)制劑氯乙烯、砷和烷化劑等有關(guān)[10],這些因素引起DNA損傷,然后導(dǎo)致基因組(如BRCA、p53等)不穩(wěn)定發(fā)生突變,從而可能導(dǎo)致肉瘤的發(fā)生發(fā)展[11]。其中乳腺血管肉瘤的發(fā)生發(fā)展可能與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)有關(guān),它作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖而誘導(dǎo)腫瘤擴(kuò)散[12]。

2 乳腺肉瘤的臨床表現(xiàn)

乳腺肉瘤好發(fā)于中老年女性,單側(cè)多見,通常表現(xiàn)為大而無痛且質(zhì)硬的乳腺腫塊,生長迅速,腫瘤的中位直徑5～6 cm[13]。另外,血管肉瘤可累及乳腺表面皮膚,發(fā)生皮膚增厚或者皮膚變色,出現(xiàn)皮下藍(lán)色或紫紅色腫塊[14]。乳腺肉瘤較少累及淋巴結(jié),多以血行轉(zhuǎn)移為主,早期易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,常見部位為肺、肝、對側(cè)乳腺、皮膚及皮下組織、骨、腦及卵巢等[15]。

3 乳腺肉瘤的診斷與鑒別診斷

3.1 乳腺肉瘤的診斷

3.1.1 影像學(xué)檢查:患者出現(xiàn)乳腺腫塊后首先使用影像學(xué)檢查對病灶進(jìn)行評估,包括乳房X線攝影、超聲、磁共振(MR)等檢查,根據(jù)患者的年齡和臨床病史,選取合適的影像學(xué)檢查。在乳房X線攝影片上,乳腺肉瘤可以表現(xiàn)為邊界清晰、形狀規(guī)則的橢圓形腫塊,也可以表現(xiàn)為邊界不清、形狀不規(guī)則、結(jié)構(gòu)扭曲的腫塊影;超聲檢查一般表現(xiàn)為邊緣模糊或有毛刺的不規(guī)則低回聲腫塊;MR同樣顯示邊緣不規(guī)則或毛刺的病變,以及各種不同的內(nèi)部強(qiáng)化[16]。最新的回顧性研究報道顯示[17],在乳腺肉瘤相關(guān)的乳房X線攝影檢查中,58.1%的病例被診斷為BI-RADS 4或5類,41.9%的病例被記錄為BI-RADS 3類,這意味著乳腺肉瘤通常在乳房X線攝影中檢出率很高。

3.1.2 病理學(xué)檢查:活組織病理檢查是診斷乳腺肉瘤的金標(biāo)準(zhǔn)[17]。常用的活檢方法有空芯針穿刺活檢(CNB)、真空輔助旋切活檢系統(tǒng)(VAB)和細(xì)針針吸細(xì)胞學(xué)(FNAC),前兩者病理診斷準(zhǔn)確率高,可達(dá)90%～97%[18]。對于疑似肉瘤不應(yīng)進(jìn)行FNAC,因為細(xì)針針吸標(biāo)本不能準(zhǔn)確確定組織學(xué)亞型和分級。CNB是首選方法,對于上述方法不能明確診斷,可將腫塊連同周圍乳腺組織一并切除,作術(shù)中冰凍活檢或病理檢查。肉眼觀察,乳腺肉瘤通常是呈魚肉狀,質(zhì)硬,伴有一定量的出血和壞死[19]。組織的免疫組織化學(xué)檢查也是必不可少的,不僅是為了區(qū)分肉瘤和癌癥,也是為了進(jìn)一步將肉瘤分類為不同的亞型。肉瘤缺乏癌等上皮性腫瘤中常見的細(xì)胞角蛋白和肌上皮標(biāo)志物[1]。腫瘤大小和腫瘤組織學(xué)分級是主要的病理預(yù)后因素,腫瘤分化、核分裂指數(shù)和邊界浸潤性也被發(fā)現(xiàn)是預(yù)后因素[20]。因此,準(zhǔn)確的組織學(xué)診斷至關(guān)重要。

3.1.3 分期:乳腺肉瘤的分期是基于美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)對軟組織肉瘤的分期,乳腺肉瘤的AJCC分期考慮了原發(fā)腫瘤的特征、腫瘤分化、核分裂指數(shù)、組織學(xué)分級和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,并對預(yù)后起著重要作用[21]。由于乳腺癌主要通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,而乳腺肉瘤容易通過血行轉(zhuǎn)移,一旦發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則被定義為Ⅳ期;因此,前哨淋巴結(jié)活檢不是常規(guī)的檢查。影像學(xué)檢查則可用于評估肺、骨和肝臟,這是通過血行轉(zhuǎn)移最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位[18]。因此,所有乳腺肉瘤患者都應(yīng)該接受胸部CT、腹部和骨盆CT和骨掃描等影像學(xué)檢查。

3.2 乳腺肉瘤的鑒別診斷

3.2.1 乳腺葉狀腫瘤:乳腺葉狀腫瘤是一種少見的纖維上皮性腫瘤,占所有腫瘤的0.3%～1.0%[22]。其病因尚不明確。創(chuàng)傷、懷孕、雌激素活性升高和哺乳有可能是刺激腫瘤生長的因素,另外有研究表明內(nèi)皮素-1(endothelin-1)可能在葉狀腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[23]。乳腺葉狀腫瘤通常較大,生長迅速,主要發(fā)生在中年婦女(40～50歲)。病理學(xué)檢查是確診的關(guān)鍵,因為乳腺葉狀腫瘤、乳腺肉瘤和乳腺纖維腺瘤在臨床上僅通過影像學(xué)檢查很難區(qū)分。根據(jù)組織學(xué)特征,世界衛(wèi)生組織(WHO)將葉狀腫瘤分為良性、交界性和惡性三類[24]。乳腺葉狀腫瘤的主要治療方法是手術(shù),包括保乳手術(shù)和乳房切除術(shù)。同時乳腺葉狀腫瘤的治療需要多學(xué)科參與協(xié)作,包括外科醫(yī)生、病理醫(yī)生和放射科醫(yī)生以及護(hù)理人員,以實現(xiàn)最佳的臨床診療。

3.2.2 乳腺硬纖維瘤:乳腺硬纖維瘤占所有硬纖維瘤的4%,占所有乳腺腫瘤的0.2%[25]。乳腺硬纖維瘤可能與懷孕和口服避孕藥有關(guān),其他相關(guān)危險因素包括乳腺既往創(chuàng)傷史和乳腺相關(guān)手術(shù)史[5, 25]。硬纖維瘤是典型的局部侵襲性生長腫瘤,一般不發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,而肉瘤早期容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[22]。病理學(xué)檢查仍是確診的關(guān)鍵。治療方式包括手術(shù)治療、局部放射治療和藥物治療。治療方式和藥物的選擇以及治療順序的選擇主要取決于個體患者的特征、腫瘤特征(如大小、位置、侵襲程度和生長速度),以及每種治療模式引起反應(yīng)的程度等[26]。

4 乳腺肉瘤的治療

4.1 手術(shù)治療 手術(shù)是治療局限性乳腺肉瘤的主要手段。乳腺肉瘤的手術(shù)治療包括全乳切除術(shù)和保乳手術(shù)。多年來,全乳切除術(shù)一直被認(rèn)為是治療乳腺肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療。1961年,Berg等[27]證明,與腫瘤廣泛切除相比,全乳切除術(shù)與更高的局部控制率有關(guān)。然而,隨著保乳手術(shù)越來越受歡迎,這種方法受到了挑戰(zhàn)。很多研究表明[20, 28-29],保乳手術(shù)和全乳切除術(shù)的存活率和局部控制率沒有差異。Toesca等[30]證實,手術(shù)范圍和重建類型對乳腺肉瘤患者的局部控制和生存沒有顯著影響。保乳手術(shù)的手術(shù)切緣陽性對總體生存率有不利影響,并增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險,與較寬的切緣相比,切緣較近也與局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高有關(guān)[31-32]。一般建議所有切除的乳腺肉瘤至少具有1 cm的陰性切緣[18]。手術(shù)切緣陰性和腫瘤大小是決定手術(shù)切除的乳腺肉瘤患者病死率的2個最重要的因素,小于5 cm的腫瘤與較好的總體存活率相關(guān)[20]。因此,每個患者的手術(shù)治療都應(yīng)該量身定做,對于小到中等大小的乳腺肉瘤,如果能達(dá)到手術(shù)切緣陰性且美容效果可接受,可以選擇保乳手術(shù)治療。

乳腺肉瘤和其他軟組織肉瘤一樣,主要轉(zhuǎn)移途徑是血源性轉(zhuǎn)移,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移很少見。一項研究表明,大約40%的乳腺肉瘤患者接受了不同程度的腋窩淋巴結(jié)清掃,僅有6/246例陽性病例[33]。因此前哨淋巴結(jié)活檢、腋窩淋巴結(jié)清掃被認(rèn)為是不必要的,只有在影像學(xué)檢查高度懷疑腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者存在組織學(xué)證實的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移才進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

4.2 化學(xué)治療 輔助化療在治療乳腺肉瘤中的作用尚不明確,但化療是目前晚期乳腺肉瘤的一線治療方法。Gutman等[34]的證據(jù)表明,接受輔助化療的患者的無病存活率增加,總體存活率有改善的趨勢。但在大多數(shù)研究中,乳腺肉瘤對化療,特別是新輔助化療的應(yīng)答率有限,研究人員并未提及建議[20,28,35]。Zelek等[36]提出了應(yīng)該為高級別腫瘤或腫瘤直徑超過5 cm的患者提供輔助化療的觀點。一項對美國全國范圍內(nèi)的乳腺血管肉瘤的分析顯示,接受輔助化療的大腫瘤(>5 cm)患者的生存率延長[37]。目前還沒有評估化療對乳腺肉瘤益處的前瞻性試驗。因此,乳腺肉瘤的治療建議通常來源于對所有軟組織肉瘤的試驗或回顧性研究,其中包括極少數(shù)乳腺肉瘤?；煼桨付喾N多樣,包括環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類、紫杉醇和吉西他濱。30多年來,蒽環(huán)類藥物一直是化療的主要藥物,幾乎在所有肉瘤組織類型中都有效。阿霉素單獨治療晚期軟組織肉瘤的有效率(response rates, RR)接近20%,但存在劑量—反應(yīng)關(guān)系[38]。環(huán)磷酰胺是另一種治療軟組織肉瘤的藥物,對滑膜肉瘤具有明顯作用[39]。阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤一線治療中最常用的藥物組合,推薦于腫瘤負(fù)荷較高的患者。2種藥物聯(lián)合用藥會引起更多的毒副反應(yīng),最重要的是中性粒細(xì)胞減少癥[38]。對于不適合聯(lián)合用藥方案的患者,多柔比星具有較低的毒副作用,尤其是骨髓抑制,常被作為替代藥物。吉西他濱和多西他賽是另一種聯(lián)合用藥方案。Seddon等[40]的一項大型多中心Ⅲ期隨機(jī)對照試驗,隨機(jī)將257例患者在第1天和第8天分別接受吉西他濱675 mg/m2,第8天接受多西他賽75 mg/m2治療,與一線治療的阿霉素75 mg/m2相比,療效相似,而聯(lián)合用藥與較差的治療依從性和生活質(zhì)量評分有關(guān)。

4.3 放射治療 目前沒有明確的證據(jù)表明輔助放射治療在治療乳腺肉瘤方面具有長期益處。一些研究尚未發(fā)現(xiàn)輔助放射治療對于改善乳腺肉瘤預(yù)后有作用[28,41]。但Johnstone等[42]回顧分析了10例接受乳房切除術(shù)和輔助放射治療的原發(fā)乳腺肉瘤患者,結(jié)果表明輔助放射治療可以很好地對疾病進(jìn)行局部控制,但這項研究的局限性是沒有與單獨接受手術(shù)的患者進(jìn)行比較。Gutman等[34]總結(jié)了MD 安德森癌癥中心在乳腺肉瘤方面的經(jīng)驗,表明可以通過輔助放射治療來降低局部復(fù)發(fā)率。McGowan等[43]研究表明,與接受放射劑量<48 Gy的患者相比,接受≥48 Gy放射劑量的患者的局部復(fù)發(fā)率降低。雖然這一差異并未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義,但仍建議術(shù)后對瘤床進(jìn)行至少60 Gy劑量射線的照射,尤其是腫瘤較大或者病理分級較高時。另外,由于血管肉瘤是一種具有高度侵襲性的乳腺肉瘤,Monroe等[44]建議血管肉瘤的放射部位應(yīng)該比其他肉瘤面積更大。

5 乳腺肉瘤的預(yù)后

已報道的乳腺肉瘤臨床預(yù)后數(shù)據(jù)具有很大的變異性,其中5年總生存率為55%～73%,5年無瘤生存率為29.2%～68.0%[17]。乳腺肉瘤的預(yù)后高度依賴于組織類型、組織學(xué)分級和腫瘤大小。血管肉瘤是一種乳腺肉瘤的組織學(xué)亞型,預(yù)后較差;預(yù)后不良在很大程度上是因為出現(xiàn)晚期臨床疾病的患者比例較高[45]。手術(shù)范圍和切緣狀況也是一個重要的預(yù)后因素。手術(shù)切緣陰性是局部控制和提高無病生存率的有利預(yù)后因素[28]。一項對年齡、腫瘤大小、深度和切緣狀況進(jìn)行調(diào)整的大型多變量分析研究表明,與散發(fā)性乳腺肉瘤相比,放射性乳腺肉瘤的生存率較低,既往放射治療是一個獨立的預(yù)后因素[46]。與浸潤性或原位乳腺癌患者相似,乳腺肉瘤患者也應(yīng)密切關(guān)注。然而,由于疾病的生物學(xué)以及分期和預(yù)后的不同,乳腺肉瘤患者應(yīng)該遵循美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)關(guān)于軟組織肉瘤的指南,包括規(guī)律復(fù)查以了解病史、定期行體檢以及影像學(xué)檢查等。

6 小結(jié)與展望

乳腺肉瘤是一種罕見疾病,因此目前還沒有隨機(jī)試驗來指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)化治療。一般來說,無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺肉瘤的治療需要有足夠的切除范圍。如果保乳手術(shù)可以獲得足夠的切緣和滿意的美容效果,就可以避免全乳切除術(shù)。輔助放射治療,特別是在邊緣不足的情況下,顯示出改善局部控制和可能改善總體存活率的趨勢。因為乳腺肉瘤主要轉(zhuǎn)移途徑是血行轉(zhuǎn)移,因此前哨淋巴結(jié)和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)一般不適用?；煹淖饔蒙胁磺宄?在這一領(lǐng)域還需要進(jìn)行更多的研究。目前乳腺肉瘤的治療手段有限,急需新的治療方法介入,新的治療方法的發(fā)展將依賴于組織學(xué)特異性策略的發(fā)現(xiàn),同時利用肉瘤亞型特有的生物學(xué)行為、分子途徑和藥物敏感性等特點。