鄒曉,趙力博,高瑩卉,丁啟迪,陳開(kāi)兵,高燕,林俊嶺,劉霖

(1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科,國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100853;2北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院睡眠中心,北京 102206;3北京大學(xué)人民醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心,北京 100044;4甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院睡眠中心,蘭州 730000;5解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科,濟(jì)南 250031;6首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京 100124;7中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100853)

冠心病(coronary heart disease,CHD)是臨床常見(jiàn)病,在我國(guó)患病率和病死率逐年增加,且呈年輕化趨勢(shì),其發(fā)生、發(fā)展與多種因素有關(guān)。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)在CHD老年人群中是一種常見(jiàn)的合并癥,國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道CHD合并OSAHS發(fā)病率為43.6%～72.73%[1,2]。有研究顯示,OSAHS與CHD、中風(fēng)、高血壓等心血管疾病密切相關(guān),并且OSAHS的嚴(yán)重程度與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[2]。目前國(guó)內(nèi)外研究主要涉及CHD合并OSAHS的發(fā)病率和危險(xiǎn)因素,對(duì)于CHD合并OSAHS患者預(yù)后的研究相對(duì)較少,針對(duì)老年人群的研究則更少。因此,本研究對(duì)老年CHD合并OSAHS患者不良預(yù)后的發(fā)生率進(jìn)行探討,并分析其影響因素,研究結(jié)果將有助于為這類患者的臨床管理及預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究采用多中心前瞻性對(duì)列設(shè)計(jì),研究對(duì)象來(lái)源于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心、北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院、北京朝陽(yáng)醫(yī)院、解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院及甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院。順序納入上述中心2015年1月至2017年10月經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography,PSG)診斷為OSAHS的288例老年(年齡≥60歲)CHD患者。OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn):有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡等癥狀,查體有上氣道任何部位狹窄及阻塞,AHI≥5次/h[3-5]。按照AHI將OSAHS分為輕-中度(5～30次/h)和重度(≥30次/h)。CHD診斷主要依據(jù)癥狀和體征、心電圖、心肌酶學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)檢查(心臟超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描、核磁共振)、冠狀動(dòng)脈造影,依據(jù)既往文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[6-8]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近1個(gè)月內(nèi)病情不穩(wěn)定;(2)其他疾病導(dǎo)致靜息狀態(tài)下血氧飽和度<90%;(3)惡性腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾病;(4)嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、精神疾病及急性發(fā)病;(5)無(wú)法配合調(diào)查,隨訪信息或基線資料不完整。最終265例患者納入研究。本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(S2020-397-02),患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

(1)收集患者基線資料,包括一般資料(性別、年齡、血壓、合并癥、吸煙史、飲酒史等)及血液指標(biāo)(血脂、肝腎功能、血常規(guī)等)。入選后患者每6個(gè)月隨訪1次,隨訪結(jié)局由3名調(diào)查員通過(guò)電話隨訪、微信隨訪和住院部/門診病歷系統(tǒng)查詢,隨訪日期截至2020年12月31日。(2)應(yīng)用PSG設(shè)備對(duì)患者腦電、眼電、口鼻氣流、胸腹式呼吸、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2)和體位進(jìn)行連續(xù)整夜監(jiān)測(cè)。PSG測(cè)得睡眠參數(shù)包括呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)、總睡眠時(shí)間(total sleep time,TST)、氧減指數(shù)(oxygen desaturation index,ODI)和平均脈搏血氧飽和度(mean pulse saturation of blood oxygen,MSpO2)。(4)隨訪終點(diǎn)為主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE),主要包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、血管內(nèi)支架再狹窄及不穩(wěn)定型心絞痛[9]。根據(jù)患者是否發(fā)生MACE將患者分為MACE組(55例)和非MACE組(210例)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 老年CHD合并OSAHS患者M(jìn)ACE發(fā)生情況

中位隨訪時(shí)間為43(5～72)個(gè)月,累計(jì)20.8%(55/265)發(fā)生MACE,其中男性及女性MACE發(fā)生率分別為20.9%(39/187)和20.5%(16/78);普通老年組(60≤年齡<75歲)及高齡老年組(≥75歲)MACE發(fā)生率分別為21.1%(42/199)和19.7%(13/66);體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)<28kg/m2者及BMI≥28kg/m2者M(jìn)ACE發(fā)生率分別為23.9%(33/138)和17.3%(22/127);輕-中度OSAHS和重度OSAHS者M(jìn)ACE發(fā)生率分別為24.1%(33/137)和17.2%(22/128),各亞組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 MACE組和非MACE組患者基線資料比較

與非MACE組比較,MACE組吸煙、心房顫動(dòng)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)及血小板體積分布寬度(platelet distribution width,PDW)顯著升高;血紅蛋白水平則顯著降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05;表1)。

表1 MACE組和非MACE組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between MACE group and non-MACE group

2.3 老年CHD合并OSAHS患者M(jìn)ACE發(fā)生與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

將老年CHD合并OSAHS患者是否發(fā)生MACE作為因變量,一般人口學(xué)特征、睡眠參數(shù)、血液指標(biāo)及既往病史作為自變量進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析,結(jié)果顯示:老年CHD合并OSAHS患者M(jìn)ACE與年齡、吸煙史、飲酒史、PDW、TST及心房顫動(dòng)呈正相關(guān)(r=0.075,0.125,0.128,0.145,0.129,0.140;P<0.05);與血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.141;P<0.05)。

2.4 老年CHD合并OSAHS患者M(jìn)ACE發(fā)生的影響因素

首先采用Spearman相關(guān)性分析對(duì)自變量進(jìn)行共線性診斷,各自變量間不存在共線性關(guān)系,然后對(duì)與MACE有相關(guān)性的因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析,校正因素為腰圍、BMI、ODI、MSpO2、低密度脂蛋白膽固醇、肌酐、糖尿病、高血壓、頸動(dòng)脈粥樣硬化和COPD。結(jié)果顯示:PDW(OR=1.304,95%CI1.046～1.627;P=0.018)和TST(OR=1.274,95%CI1.037～1.566;P=0.021)是老年CHD合并OSAHS患者M(jìn)ACE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;血紅蛋白水平(OR=0.975,95%CI0.954～0.996;P=0.022)是老年CHD合并OSAHS患者M(jìn)ACE發(fā)生的保護(hù)因素(表2)。

表2 多因素logistic回歸分析患者M(jìn)ACE發(fā)生的影響因素Table 2 Multivariate logistic regression analysis of influencing factors of MACE

3 討 論

OSAHS是心血管疾病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素,更是不良預(yù)后及全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10,11]]。最新薈萃分析研究顯示,CHD尤其是急性冠脈綜合征的患者,合并OSAHS會(huì)使MACE風(fēng)險(xiǎn)增加2.2倍[12]。本研究結(jié)果顯示,PDW、TST及血紅蛋白水平是老年CHD合并OSAHS患者M(jìn)ACE發(fā)生的獨(dú)立影響因素。提示在臨床中需關(guān)注老年CHD合并OSAHS人群的PDW、睡眠時(shí)長(zhǎng)及血紅蛋白水平,或可作為改善其遠(yuǎn)期預(yù)后的手段。

本研究中,老年CHD合并OSAHS的患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為20.8%,與最新研究結(jié)果相似[13,14]。有研究表明,隨著年齡增加,CHD合并OSAHS的檢出率反而下降[15],這可能與增齡性呼吸肌脆弱度減小和呼吸道結(jié)構(gòu)的改變有關(guān),OSAHS的表現(xiàn)和嚴(yán)重程度可能會(huì)相應(yīng)減輕,因此老年人中的OSAHS患者可能會(huì)出現(xiàn)輕度的阻塞性癥狀,而不會(huì)出現(xiàn)明顯的低通氣綜合征,這使得老年OSAHS患者的診斷和治療更加困難。OSAHS可通過(guò)激活氧化應(yīng)激、炎癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)和代謝異常導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和惡化,最終可加速CHD的發(fā)生與發(fā)展,增加MACE發(fā)生率[16,17]。因此在臨床中對(duì)老年CHD患者更應(yīng)重視OSAHS的評(píng)估,及時(shí)加以干預(yù)。

PDW為血小板體積的變化程度,代表血小板體積在血液中的分散程度,是反映血小板激活和功能的參數(shù),這些因素在動(dòng)脈粥樣硬化和血栓事件的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用,PDW的升高可作為判斷血小板活化的指標(biāo)之一[18]。在一項(xiàng)涉及31751名無(wú)CHD和卒中的中國(guó)人群隊(duì)列研究中,經(jīng)過(guò)5.9年的隨訪,結(jié)果顯示PDW水平越低,CHD的風(fēng)險(xiǎn)越低[19]。另一項(xiàng)研究也證實(shí),入院時(shí)較高的PDW值(PDW>16.7%)可預(yù)測(cè)90d死亡率和縮短生存期[20]。PDW已被認(rèn)為是1年隨訪時(shí)MACE及冠狀動(dòng)脈分叉病變介入治療后靶病變血運(yùn)重建率的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)[21]。但目前有關(guān)PDW在老年CHD合并OSAHS人群中的研究尚無(wú)涉及。本研究結(jié)果顯示,PDW是老年CHD合并OSAHS患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這可能與潛在炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的血小板激活和聚集增加有關(guān)[22]。

睡眠時(shí)間是心血管健康的重要決定因素,研究表明,睡眠時(shí)間長(zhǎng)短與肥胖、非傳染性疾病、心血管疾病死亡率和全因死亡率之間存在雙向關(guān)系[23]。睡眠時(shí)長(zhǎng)及睡眠障礙可能是心臟及心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一,在一般人群中,短時(shí)和長(zhǎng)時(shí)睡眠都與不良心血管結(jié)局有關(guān)[24]。然而目前在老年CHD合并OSAHS患者中,睡眠時(shí)長(zhǎng)與心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚未得到良好的證實(shí)。本研究通過(guò)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),在老年CHD合并OSAHS的患者中,TST是MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此我們推測(cè),優(yōu)化睡眠時(shí)間可能是改善這些患者心血管結(jié)局的策略之一。

此外,本研究結(jié)果顯示,血紅蛋白水平是老年CHD合并OSAHS患者M(jìn)ACE的保護(hù)因素。血紅蛋白是血液中重要的攜氧蛋白,在冠狀動(dòng)脈血流受限的情況下,血紅蛋白水平降低導(dǎo)致攜帶氧能力受損,從而加重缺血和相關(guān)癥狀。研究表明,血紅蛋白水平降低是急性心肌梗死患者發(fā)病率和死亡率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[25,26],貧血與缺血性心臟病引起的心力衰竭患者癥狀惡化、發(fā)病率和死亡率增加均獨(dú)立相關(guān)[27,28]。以上研究均表明,低血紅蛋白水平與心血管疾病和死亡率有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,老年CHD合并OSAHS患者血紅蛋白水平是MACE的保護(hù)因素可能歸因于氧輸送對(duì)心臟組織的有益影響和對(duì)缺血損傷的減輕,通過(guò)補(bǔ)充鐵和優(yōu)化氧合可能對(duì)這類患者的心血管預(yù)后有所幫助,在后續(xù)研究中需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述,老年CHD合并OSAHS患者M(jìn)ACE發(fā)生率較高,PDW和TST是其發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,血紅蛋白則是MACE的保護(hù)因素。臨床工作中應(yīng)及時(shí)對(duì)老年CHD患者進(jìn)行OSAHS的評(píng)估,對(duì)于明確診斷的患者,未來(lái)可采取針對(duì)性干預(yù)措施防治OSAHS相關(guān)CHD患者不良預(yù)后的發(fā)生。本研究對(duì)部分研究對(duì)象準(zhǔn)確的冠心病病史時(shí)間、OSAHS病程時(shí)間缺乏詳細(xì)資料,因此本結(jié)果僅能用于發(fā)現(xiàn)影響老年CHD合并OSAHS發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素,不能進(jìn)行明確因果關(guān)系判斷;其次,本研究為一項(xiàng)多中心研究,雖將盡可能多的相關(guān)因素納入分析,但由于樣本量限制,且研究對(duì)象均為醫(yī)院患者,不能代表一般老年人群,可能會(huì)存在一些選擇偏倚;最后,本系列研究納入對(duì)象均為診斷OSAHS的老年CHD人群,后續(xù)研究將繼續(xù)納入無(wú)OSAHS的老年CHD患者進(jìn)行對(duì)比研究,并對(duì)更多的合并OSAHS的老年CHD患者進(jìn)行干預(yù)措施,進(jìn)一步明確OSAHS對(duì)老年CHD患者預(yù)后的影響。