尹 娜 王櫻蕙* 張洪杰，2*

（1中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所， 稀土資源利用國家重點實驗室， 長春 130022）

（2清華大學(xué)化學(xué)學(xué)院， 北京 100084）

腦腫瘤的發(fā)病率和死亡率約占所有腫瘤的1.6%和2.5%［1］，腦腫瘤患者的中位生存期僅為20 個月左右。其中，膠質(zhì)瘤（Glioblastoma， GBM）是最常見的侵襲性腦腫瘤，具有復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差等特點［2］，占所有腦腫瘤的30%［3-4］。與外周腫瘤相比，腦腫瘤的治療面臨諸多挑戰(zhàn)，一方面，生理屏障（如血腦屏障（BBB）、血腦腫瘤屏障（BBTB））和過度表達的外排泵阻止藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）并到達腫瘤部位［5-7］。另一方面，腦腫瘤的固有特性［8］，如腫瘤微環(huán)境（TME）和腫瘤干細胞（CSC）引起的浸潤［9］、侵襲、高異質(zhì)性、耐藥性和免疫逃逸［10］，進一步限制了治療效果，導(dǎo)致高失敗率和復(fù)發(fā)率［11-12］。此外，大腦是脆弱的，輕微的疾病和創(chuàng)傷可能導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙。因此，開發(fā)為腦腫瘤量身定制的高效、安全、快速的視覺診斷和治療技術(shù)是至關(guān)重要的。特別是，成像和治療一體化技術(shù)可以極大地優(yōu)化腦腫瘤的治療過程，減少對腦組織的損傷［13］。目前的腦腫瘤成像技術(shù)主要包括磁共振成像（MRI）、熒光成像和計算機斷層掃描（CT），但它們在生物安全性、靈敏度、穿透深度和分辨率等方面均受到限制。此外，腦腫瘤治療通常需要開顱手術(shù)，但目前缺乏高分辨率的實時導(dǎo)航手段。因此，設(shè)計新的成像和治療藥物，以高效、溫和的方式治療腦部腫瘤非常重要。

在成像和治療劑中，稀土納米材料（Rare earth-based nanoparticles， RENPs）因其獨特的電學(xué)、光學(xué)和磁學(xué)特性，在腦腫瘤成像和治療中顯示出巨大的優(yōu)勢和應(yīng)用前景［14-17］。摻雜了Gd3+、Ho3+和Dy3+離子的材料具有高磁矩、高X射線吸收系數(shù)和相對較長的電子弛豫時間［18-20］，可實現(xiàn)高空間分辨率的T1加權(quán)、T2加權(quán)MRI和CT 腦腫瘤成像。此外，通過近紅外光（NIR）激發(fā)，可以將RENPs 的發(fā)射光譜從紫外（UV）區(qū)調(diào)制到近紅外區(qū)，可用于下轉(zhuǎn)換（Downconversion， DC）和上轉(zhuǎn)換熒光（Upconversion luminescence， UCL）成像［21］。關(guān)鍵是，近紅外光可以防止對正常組織的損傷，避免生物組織的背景熒光，從而實現(xiàn)顱骨下的腦腫瘤成像。不同性質(zhì)的Ln3+離子可以一同摻雜到單一納米粒子中，從而實現(xiàn)多模態(tài)成像，為腦腫瘤的高質(zhì)量成像提供了強有力的工具［22］。此外，RENPs還可用于腦腫瘤的成像引導(dǎo)協(xié)同治療?；赗ENPs的各種治療策略，如放射治療、光動力療法（Photodynamic therapy， PDT）和光熱療法（Photothermal therapy，PTT）等已得到廣泛研究和報道［23-24］。重要的是，RENPs易功能化特點可進一步提高其穩(wěn)定性、生物相容性、靶向能力和穿越BBB的能力。因此，RENPs為腦腫瘤的成像、治療帶來新機遇。

本文主要總結(jié)了近年來RENPs 診斷及治療材料的制備和應(yīng)用研究。重點介紹了RENPs 在腦腫瘤成像和治療方面的應(yīng)用并詳細討論了RENPs的功能特性和結(jié)構(gòu)設(shè)計，還介紹了RENPs在腦腫瘤臨床應(yīng)用中的前景和潛在挑戰(zhàn)。

1 稀土納米材料的特性

稀土元素通常是指周期表中從鑭（La）到镥（Lu）的15 種鑭系元素以及鈧（Sc）和釔（Y），鑭系元素具有相似的電子構(gòu)型，根據(jù)能量最低原理，原子的電子組態(tài)為［Xe］4f n5dm6s2（n=0～14；m=0 或1）。非鑭系的鈧（Sc）和釔（Y）元素，雖然沒有4f電子，但其最外層電子組態(tài)為（n-1）d1ns2，并且由于鑭系收縮，使得鏑（Dy）和鈥（Ho）的三價的離子半徑與Y 相近，因而Sc 和Y 與鑭系元素有相似的化學(xué)性質(zhì)。在RENPs中，稀土元素通常處于最穩(wěn)定的氧化態(tài)Ln3+，基態(tài)電子組態(tài)為［Xe］4f0～14。除了光學(xué)惰性的La3+（［Xe］4f0）和Lu3+（［Xe］4f14）外，其它Ln3+的4f電子均未占滿4f軌道［25］。未充滿的4f軌道受到外層5s25p6電子的屏蔽作用，這使得4f電子能級躍遷產(chǎn)生的線性發(fā)射峰較為尖銳并且4f-4f躍遷受晶體場和周圍環(huán)境的影響較小。

1.1 稀土離子的光學(xué)特性

稀土元素的4f電子在不同能級之間的躍遷（f-f躍遷和f-d躍遷）發(fā)射出接近30000 條可觀測到的譜線，其熒光發(fā)射范圍覆蓋紫外光-可見光（UV-Vis）到近紅外光區(qū)域［26］，圖1列舉了常用Ln3+的簡化能級圖以及典型的吸收和發(fā)射波長。此外，稀土離子電子能級具有許多亞穩(wěn)態(tài)，但這種自發(fā)躍遷是禁阻躍遷，所以它們躍遷的幾率很小，因此激發(fā)態(tài)的壽命就很長。綜上所述，稀土發(fā)光材料具有一系列獨特特性，如熒光壽命長、抗光漂白、斯托克斯/反斯托克斯位移大、發(fā)射光譜帶窄及光化學(xué)穩(wěn)定性高。其中，長熒光壽命使時間分辨技術(shù)成為可能，將RENPs 用于時間分辨成像可以減少背景發(fā)光的影響，大幅提高信噪比（Signal-to-noise ratio， SNR）?？构馄仔允贵w外和體內(nèi)發(fā)光長期穩(wěn)定，從而獲得可靠、準(zhǔn)確的結(jié)果。大斯托克斯位移消除了吸收光譜和發(fā)射光譜之間的重疊，避免了能量轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的熒光效率降低，窄帶發(fā)光使得色彩純度高。

1.2 稀土離子的磁學(xué)特性

磁性是物質(zhì)在非均勻磁場中受到靜磁力作用的一種客觀物理現(xiàn)象。稀土的磁性取決于4f軌道的性質(zhì)，這些軌道與環(huán)境的相互作用很弱，電子的磁性是由自旋和軌道成分決定的。稀土元素具有多個不成對電子［27］，如釓離子（Gd3+）具有7 個不成對電子。Gd3+是擁有最多未配對電子的金屬離子，它的自旋磁矩大，弛豫率高，是最佳的順磁性物質(zhì)［28］。順磁性物質(zhì)的分子具有1 至數(shù)個不成對電子，單獨進入相同能級的幾個軌道再進行恒定的平行自旋，對鄰近的質(zhì)子產(chǎn)生很強的波動性磁場。當(dāng)順磁性物質(zhì)進入人體組織靠近共振的氫質(zhì)子時能有效地改變氫質(zhì)子所處的磁場環(huán)境，從而造成T1和（或）T2時間明顯縮短，這就是磁共振造影劑的作用原理。目前，釓螯合物被大量用作臨床的細胞外間隙磁共振造影劑，但是在釓占據(jù)主導(dǎo)地位的同時，近期人們對利用其它鑭系離子（如Eu（Ⅱ）、Dy（Ⅲ））作為順磁造影劑的興趣日益濃厚。

1.3 稀土元素高X射線衰減系數(shù)

鑭系元素從La（Z=57）到Lu（Z=71）的高原子序數(shù)元素表現(xiàn)出很強的X 射線吸收和散射能力，當(dāng)腫瘤區(qū)域累積足夠的X射線能量時，這些異常組織比正常組織更容易受到輻射損傷，此性質(zhì)使稀土元素可作為潛在的X 射線放射增敏劑用于放射治療［29-30］。除了稀土元素的放射治療增敏作用外，稀土納米粒子通常還可應(yīng)用于CT成像，這是因為稀土元素具有較高的K邊值和良好的X射線衰減特性。在過去的20 年里，CT 成像是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的成像技術(shù)之一，這是因為它具有成本效益高、圖像操作簡便、分辨率高和穿透組織深等優(yōu)點。使用CT 造影劑可以進一步提高相關(guān)區(qū)域的成像清晰度。其中，以Ln系為基礎(chǔ)的納米粒子被認為是在臨床上很有前景的CT造影劑。

2 稀土納米材料腦腫瘤的生物成像

生物成像技術(shù)在癌癥診斷、術(shù)中指導(dǎo)和術(shù)后評估領(lǐng)域越來越重要。它利用光、超聲波、X 射線和電磁場與生物組織或器官的相互作用，將反饋信息傳送到探測器，再輸入計算機，從而獲得生物組織、器官和腫瘤的形態(tài)和結(jié)構(gòu)信息。目前，MRI、CT、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）等新型成像技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于臨床，這些成像手段與各種成像造影劑相配合，已經(jīng)廣泛用于腦腫瘤的診斷和治療監(jiān)測。但斷層掃描存在分辨率低、電離輻射的缺點，以及CT、MRI、PET和SPECT成像耗時長，限制了它們在腦腫瘤治療過程中的實時可視化應(yīng)用。與其他成像模式相比，熒光成像因其成本低、反饋快、靈敏度高和無輻射等特點而受到越來越多的關(guān)注。

2.1 腦腫瘤的磁共振成像

MRI是一種被公認的安全有效的非侵入性診斷工具，用于獲得高空間分辨率的腦部成像，從而有利于腦腫瘤顱內(nèi)占位性病變的可視化和立體定向手術(shù)。造影劑（CA）的使用有助于增強腦部腫瘤與正常組織之間的對比效果。然而，臨床認可的低相對分子量釓（Gd）螯合物造影劑（如Gd-DTPA 和Gd-DOTA）在檢測腦部腫瘤方面受到諸多限制，因為它們會被腎臟快速代謝清除，導(dǎo)致在腫瘤部位的濃度不足，從而顯示出相對較低的對比效果。除了體內(nèi)循環(huán)壽命短外，非靶點特異性和較差的BBB 通透性仍然是Gd基造影劑臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)［31］。

為了克服上述難題，Park 等［32］通過在O2氣流下回流三丙二醇中的Gd（Ⅲ）離子前體，合成了直徑約為1 nm 的超小Gd2O3納米粒子，它在水分散液中的T1弛豫率為9.9 L/（mmol·s），遠高于市面商用的釓（Ⅲ）螯合物。由于腦腫瘤區(qū)域的BBB 遭到部分破壞，使得超小Gd2O3納米粒子可以相對容易地穿過BBB。Faucher 等［33］高效制備了聚乙二醇（PEG）包被的超小Gd2O3納米粒子（平均直徑=1.3 nm），它的r1值高達14.2 L/（mmol·s），用它標(biāo)記完細胞后一起植入大腦，實現(xiàn)了標(biāo)記細胞的可視化。超小型Gd基納米粒子的高比表面使Gd3+可有效改變水質(zhì)子的縱向弛豫，從而顯著提高了成像對比度。

通過無機納米粒子造影劑的表面修飾增強材料BBB 的通透性已證明會改善腦MRI 的效果。Gu等［34］開發(fā)了一種PEG 包覆、氯毒素共軛的Gd2O3納米顆粒（CTX-PEG-Gd2O3NPs）。PEG 涂層可改善生物相容性，氯毒素共軛使該材料成為膠質(zhì)瘤特異性MRI造影劑。同時提高材料BBB 滲透性和腫瘤靶向能力具有顯著的效果［35］。Shen等［36］將乳鐵蛋白（LF）和RGD二聚體（RGD2）共價接枝到Fe3O4/Gd2O3雜化納米粒子上，實現(xiàn)BBB 穿透和腫瘤靶向。在原位腦腫瘤模型中，納米粒子得益于LF 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用輕松穿過BBB。當(dāng)此雜化納米粒子與腫瘤細胞膜上過表達的整合素αvβ3（RGD2 受體）結(jié)合后，雜化納米粒子被腦腫瘤細胞進一步內(nèi)化。該材料具有高達56.57 L/（mmol·s）的r1值，是一種用于原位膠質(zhì)母細胞瘤的高對比度的T1造影劑（圖2a）。

除了釓基納米粒子外，通過摻雜釓離子也能賦予納米材料作為MRI造影劑的能力。Shao 等［37］報道了一種摻雜Gd 的MnCO3納米粒子，其縱向弛豫度為6.81 L/（mmol·s），其具有良好的水分散性，是理想的MRI造影劑。Li等［38］制備了一種新型白細胞介素13氨基包被的釓金屬富勒烯納米顆粒，其籠狀表面帶有帶正電荷的氨基可與白細胞介素-13多肽結(jié)合，實現(xiàn)對原位腦膠質(zhì)瘤的靶向作用。該納米粒子的r1弛豫值高達101 L/（mmol·s）（1.4 T），確保了它在低濃度下對原位膠質(zhì)瘤的強大MRI 造影能力。Zhang等［39］制備了超小T1-MR 型納米探針（NaGdF4-TAT），其具有高縱向弛豫率（8.93 L/（mmol·s）），特別適用于T1加權(quán)磁共振成像。通過HIV-1 轉(zhuǎn)錄激活因子（TAT）多肽介導(dǎo)，近95%的過繼性T 淋巴細胞被超小NaGdF4-TAT 納米探針標(biāo)記，在標(biāo)記效果方面明顯優(yōu)于對照組NaGdF4-FITC。在原位GL261 膠質(zhì)瘤模型中，靜脈注射1×107個標(biāo)記T 細胞，24 h 后通過T1加權(quán)磁共振成像靈敏地追蹤標(biāo)記的過繼性T 細胞集群（圖2b）。這為未來膠質(zhì)瘤患者的圖像引導(dǎo)個性化免疫療法治療奠定基礎(chǔ)。

2.2 腦腫瘤的熒光成像

熒光成像具有采集時間快、儀器操作簡單、靈敏度高、時空分辨率高和反饋速度快等特點，在腦腫瘤的早期診斷中發(fā)揮著重要作用［40］。在過去的50 年中，傳統(tǒng)可見光區(qū)（400～700 nm）和近紅外一區(qū)（NIR-Ⅰ，700～1000 nm）的熒光成像研究得到蓬勃發(fā)展。然而，由于這2個光譜區(qū)域的組織吸收和散射較強，熒光成像在顱內(nèi)腦腫瘤高分辨率成像的應(yīng)用方面一直受到穿透深度的限制。最近的研究結(jié)果表明，與可見光和近紅外一區(qū)相比，基于NIR-Ⅱ的熒光成像具有更高的空間分辨率、更少的熱損傷、更深的穿透深度和更低的組織自發(fā)熒光［41-42］。它可以在低于10 μm 的分辨率下達到毫米級的深度并獲得高保真度圖像，無需開顱即可實時可視化大腦［43］。目前，已廣泛開發(fā)出應(yīng)用于腫瘤檢測、血管成像和腦損傷監(jiān)測的小分子、等離子體納米顆粒、半導(dǎo)體量子點和有機半導(dǎo)體聚合物等具有發(fā)展前景的NIR-Ⅱ熒光探針。但將這些熒光探針應(yīng)用于原位腦腫瘤的成像診斷仍受到了幾大挑戰(zhàn)的限制，包括缺乏可調(diào)的發(fā)射波長和高熒光量子產(chǎn)率的高性能熒光探針，以及探針生物相容性和生物安全性等問題。作為下一代體內(nèi)熒光成像的有前途的納米探針，RENPs具有窄發(fā)射帶寬、長熒光壽命、優(yōu)異的光穩(wěn)定性、高生物相容性和易于表面改性等優(yōu)點［44］。特別是，它們豐富的能級躍遷允許通過改變摻雜的離子種類來調(diào)節(jié)NIR-Ⅱ發(fā)射。

摻雜Er3+的RENPs 在1500 nm 左右有特征發(fā)射峰，是目前最常見的NIR-Ⅱ熒光探針［42］。Zhu 等［45］制備了Er 基RENPs 并通過優(yōu)化核殼結(jié)構(gòu)和外殼厚度來增強其NIR-Ⅱb（Near-infrared-Ⅱb window， 1500～1700 nm）熒光，從而在980 nm 激光以最低功率密度（40 mW/cm2）激發(fā)下進行體內(nèi)成像。用M2pep 多肽功能化此RENPs后，通過體外和體內(nèi)實驗驗證了其對M2型巨噬細胞顯著的靶向能力，并且可作為輔助診斷工具，動態(tài)評估膠質(zhì)瘤的進展和預(yù)后（圖3a）。Wang 等［46］構(gòu)建了腦腫瘤細胞膜包被的Er3+摻雜納米顆粒（CC-LnNPs）用于腦腫瘤NIR-Ⅱb 熒光成像和手術(shù)導(dǎo)航。腦腫瘤細胞膜的包被賦予了CC-LnNPs 免疫逃逸、穿越BBB 和同型靶向的能力（圖3b）。CC-LnNPs 可清晰顯示腦腫瘤邊界，在NIR-Ⅱb 熒光的引導(dǎo)下實現(xiàn)了小尺寸的膠質(zhì)瘤組織切除（大?。? mm，深度＞3 mm）。雖然RENPs 是理想的腦部腫瘤成像造影劑，但Ln3+離子的吸收截面極小，嚴(yán)重影響了其生物成像質(zhì)量。為了解決這個問題，可通過具有大吸收截面的有機染料和具有高消光系數(shù)的量子點（來增強光子吸收，提高RENPs 的發(fā)光效率［47-49］。Ren 等［50］設(shè)計了Er3+-Ce3+-A3+（A=Yb，Ho，Tm）能量級聯(lián)的體系并制備了一系列下轉(zhuǎn)換納米顆粒。然后，利用一種新型的染料刷聚合物（Dye-BP）捕獲808 nm 激發(fā)光子將光子轉(zhuǎn)移到Er3+離子的4I9/2態(tài)，使得Er-DCNPs-Dye-BP 的NIR-Ⅱ發(fā)射增強了675 倍。根據(jù)該探針的熒光輪廓測量的膠質(zhì)瘤寬度大小與T2加權(quán)磁共振成像的大小非常接近，證明了其用于熒光成像的臨床潛力。

圖3 （a） NIR-Ⅱb 的EDBM-8.4 納米探針用于體外和體內(nèi)原位GBM 的M2 型TAMs 靶向成像的示意圖以及靜脈注射EDB-8.4 納米探針和 EDBM-8.4 納米探針后，在有/無FUS 下的小鼠原位GBM 的T2加權(quán)MR 和NIR-Ⅱ熒光成像［45］； （b）腦腫瘤細胞膜包被 RENPs 的制備過程示意圖和其在腦腫瘤成像和手術(shù)導(dǎo)航中的應(yīng)用，以及小鼠體內(nèi)熒光成像和手術(shù)的結(jié)果［46］Fig. 3 （a） Schematic illustration of NIR-Ⅱb EDBM-8.4 nanoprobes for targeted imaging of M2-type TAMs both in vitro and in orthotopic GBM. And T2-weighted MRI and NIR-Ⅱ fluorescence imaging of orthotopic GBM-bearing mice post intravenous injection of EDB-8.4 NPs and EDBM-8.4 NPs， with or without FUS［45］； （b） Schematic illustration of the preparation processes of brain tumor cell membrane-coated RENPs and its application in brain tumor imaging and surgical navigation. and the results in vivo fluorescence imaging and surgery of mice［46］

雖然基于Er3+的RENPs 具有優(yōu)異的NIR-Ⅱ熒光成像性能，但典型的Yb3+敏化納米晶體需要980 nm的激光來激發(fā)。然而，生物組織中的水分子對980 nm 光有較強的吸收，是800 nm 處光的24 倍，這會降低激發(fā)效率，并對正常細胞和組織造成熱損傷［51］。相比之下，Nd3+對800 nm 左右光具有高吸收系數(shù)，可以被808 nm 激光器激發(fā)，而水對808 nm 吸收很弱。由于Nd3+基RENPs 在1064 nm（4F3/2→4I11/2）和1340 nm（4F3/2→4I13/2）展現(xiàn)出的NIR-Ⅱ發(fā)射被廣泛研究用于NIR-Ⅱ熒光成像。Liu等［52］報道了一種用近紅外染料IR-808 和生物相容性聚合物修飾的Nd 基核殼結(jié)構(gòu)的RENPs（NaNdF4@NaLuF4/IR-808@DSPEPEG5000）。NaLuF4惰性殼層的引入可以減少表面缺陷和增強熒光發(fā)射。由于Nd基納米粒子的吸收光譜和IR-808 的發(fā)射光譜存在明顯的重疊，將IR-808 吸附到納米顆粒后，激發(fā)態(tài)能量有效地從染料轉(zhuǎn)移到Nd3+。實驗結(jié)果顯示，NaNdF4@NaLuF4/IR-808 地NIR-Ⅱ熒光強度比NaNdF4納米粒子的裸核高10 倍。最終制備的RENPs 在聚集超聲技術(shù)的輔助下穿過BBB，在1340 nm 發(fā)射波長下成功檢測出原位膠質(zhì)母細胞瘤（圖4a）。Lv等［53］設(shè)計并構(gòu)建了一種新型的核殼結(jié)構(gòu)YVO4∶Nd@MnO2納米粒子，用于原位膠質(zhì)瘤的NIR-Ⅱ熒光/MRI雙模態(tài)成像。YVO4∶Nd納米顆粒具有優(yōu)異的NIR-Ⅱ熒光性質(zhì)，可作為血管和膠質(zhì)母細胞瘤成像的理想NIR-Ⅱ熒光探針。MnO2外殼在TME 中釋放游離的Mn2+，以進行T1-MRI，縱向弛豫率為9.97 L/（mmol·s）。納米顆粒表面修飾的乳鐵蛋白（LF）可以特異性結(jié)合膠質(zhì)瘤細胞過表達的乳鐵蛋白受體，這可以幫助納米顆粒穿過BBB。該YVO4∶Nd@MnO2納米顆粒通過雙模態(tài)成像獲得了更準(zhǔn)確的大腦成像信息（圖4b）。

圖4 （a） NaNdF4@NaLuF4/IR-808@DSPE-PEG5000 RENPs 的設(shè)計示意圖及其在超聲介導(dǎo)的BBB 開放條件下對正位膠質(zhì)母細胞瘤的近紅外-Ⅱ熒光成像和超聲條件下對正位膠質(zhì)母細胞瘤在1340 nm 發(fā)射波長下的活體熒光成像中的應(yīng)用［52］； （b） YHM 的構(gòu)建、多模態(tài)生物成像和治療作用機制的示意圖及其在血管和原位膠質(zhì)瘤中的NIR-Ⅱ熒光成像效果［53］Fig. 4 （a） Schematic illustration of the design of the NaNdF4@NaLuF4/IR-808@DSPE-PEG5000 RENPs and their applications in NIR-Ⅱ fluorescence imaging of orthotopic glioblastoma under ultrasound-mediated BBB opening and in vivo fluorescence imaging of orthotopic glioblastomas at 1340 nm emission under ultrasound［52］； （b） Schematic diagram of the construction of YHM and main mechanism of multimodal bioimaging and therapy， and its NIR-Ⅱimaging in vascular and orthotopic gliomas［53］

2.3 腦腫瘤的X射線計算機斷層掃描成像

CT成像是臨床診斷中應(yīng)用最廣泛的成像方法之一，因為它具有成本效益高、圖像操作簡便、分辨率高和組織穿透深等優(yōu)點［54］。傳統(tǒng)的CT生物成像對高密度組織的病理變化（例如骨骼、鈣化）具有出色的診斷準(zhǔn)確性。然而，它在軟組織尤其是腫瘤組織中的成像對比度相對較低［55］。施加造影劑以提高CT成像質(zhì)量是癌癥臨床診斷的推薦方法［56］。基本上，具有高X射線衰減的造影劑可以靶向和定位腫瘤部位，并有助于放大腫瘤與周圍組織之間CT衰減的差異，從而改善腫瘤可視化。碘基造影劑和硫酸鋇懸浮液是2 種獲準(zhǔn)用于人體的經(jīng)典CT 造影劑。然而，其固有的缺點限制了它們的應(yīng)用，如碘化合物的循環(huán)時間短、滲透壓高，而Ba2+具有固有毒性。與臨床批準(zhǔn)的小分子碘化（Z=53）CT造影劑相比，鑭系元素納米粒子具有在生理環(huán)境中高穩(wěn)定性、易表面改性、毒性低、循環(huán)半衰期長和靶向能力強等獨特性能，被認為是具有臨床應(yīng)用前景的CT造影劑［57］。Ni等［58］構(gòu)建了摻雜Ho3+的上轉(zhuǎn)換納米粒子（Lipo-UCNPs），同時實現(xiàn)T2加權(quán)磁共振成像、UCL和CT多模態(tài)成像。由于Yb3+和Ho3+比碘具有更高的X射線衰減特性（100 keV下，Yb： 3.88 cm2/g； Ho： 3.49 cm2/g； I： 1.94 cm2/g），該RENPs 適用于CT 成像。體外實驗證明了RENPs 比臨床碘比醇具有更高的對比度性能，HU 值與離子濃度的直線斜率約為37.2 HU L/g，遠高于碘比醇（15.8 HU L/g）。在活體CT 成像中，Lipo-UCNPs 為MRI 和熒光成像提供更多高分辨率的三維解剖結(jié)構(gòu)細節(jié)，起到腦部腫瘤成像中的醫(yī)學(xué)補充作用。

2.4 腦腫瘤的多模態(tài)成像

多模態(tài)成像結(jié)合了2 種或多種成像模式以彌補單模成像的局限性，是獲取復(fù)雜而準(zhǔn)確的生物學(xué)信息的強大策略［59］。單一成像方式，包括熒光成像、MRI和CT，有其自身的優(yōu)點和固有的缺點。熒光成像可提供高分辨率信息，然而低量子產(chǎn)率和低光穩(wěn)定性限制了其應(yīng)用。MRI和CT成像提供3D解剖信息，但CT 成像會引起輻射相關(guān)損傷，MRI 僅適合軟組織。高分辨率和穩(wěn)定的解剖檢測并不容易同時實現(xiàn)。幸運的是，鑭系金屬離子具有優(yōu)異的光學(xué)、磁性和高X 射線吸收系數(shù)（2.32～4.01 cm2/g），可在單一材料上同時實現(xiàn)MRI、熒光成像和CT成像［60-61］。

Jin等［62］制備了負載Gd3+-DOTA的NaYF4∶Yb/Er/Tm 上轉(zhuǎn)換納米粒子（UCNP-Gd），用于膠質(zhì)母細胞瘤的MR/UCL 雙模態(tài)成像。300 MHz 下UCNP-Gd 的r1值高達12.741 L/（mmol·s），且在深紅色區(qū)域有強烈的上轉(zhuǎn)換發(fā)光。在UCNP-Gd 上進一步修飾RGD，以特異性識別U87MG 細胞。該RENPs 可以在術(shù)前描繪出膠質(zhì)母細胞瘤的邊界，并通過MRI/UCL成像指導(dǎo)膠質(zhì)母細胞瘤的手術(shù)切除。最近Ni等［63］在摻雜Gd的NaYF4∶Yb/Tm/Gd@NaGdF4納米粒子上同時實現(xiàn)了MRI和熒光成像。Gd3+的引入提供了高對比度MRI。同時，Tm3+在980 nm 激發(fā)下顯示出很強的UCL。然后，將PEG 和angiopep-2 肽偶聯(lián)到NaYF4∶Yb/Tm/Gd@NaGdF4納米粒子上，使其分別具有良好的水分散性和BBB 通透性（圖5a）。此納米探針實現(xiàn)了膠質(zhì)母細胞瘤的術(shù)前診斷和術(shù)中定位，其效果優(yōu)于臨床核磁共振成像造影劑Gd-DTPA 和熒光染料5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）。在另一項研究工作中，該團隊制備了摻雜Ho3+離子的NaYbF4UCNPs［58］。由于Ho3+和Yb3+的橫向弛豫時間短、有效磁矩大且較高的X射線吸收系數(shù)，因此可分別用于T2加權(quán)磁共振成像和CT成像。結(jié)合該RENPs的上轉(zhuǎn)換發(fā)光，可實現(xiàn)三模態(tài)MRI/UCL/CT成像。

圖5 （a）膠質(zhì)母細胞瘤小鼠在靜脈注射ANG/PEG-UCNPs前和注射后不同時間點的體內(nèi)T1加權(quán)磁共振成像，以及膠質(zhì)母細胞瘤小鼠大腦的體外熒光圖像［63］； （b）生物功能化多層納米顆粒（LnNP@DSPE-PEG-DBCO）用于腫瘤雙模態(tài)成像的示意圖，以及膠質(zhì)母細胞瘤小鼠在不同時間點的T1加權(quán)磁共振成像和NIR-Ⅱb熒光成像評估［65］Fig. 5 （a） In vivo T1-weighted MRI in glioblastoma-bearing mice before and at various time points after the intravenous injections of ANG/PEG-UCNPs， and ex vivo fluorescent images of glioblastoma-bearing brain［63］；（b） Schematic illustration of biofunctionalization of multilayer nanoparticles （LnNP@DSPE-PEG-DBCO） for dualmodal tumor imaging， and the results of T1-weighted MRI images and NIR-Ⅱb fluorescence imaging in glioblastomabearing mice at different time points［65］

此外，由于Lu3+具有較高的X 射線吸收系數(shù)（4.01 cm2/g，100 keV），因此基于Lu 的RENPs 可顯示出最佳的CT 成像能力。Liu 等［64］制備了用于CT/UCL 雙模態(tài)成像的CsLu2F7∶Yb/Er/Tm 納米粒子。在UCNPs 主晶格中使用重金屬Cs 替代Na，以增強CT 信號。實驗結(jié)果證明，CsLu2F7∶Yb/Er/Tm 通過CT 和熒光雙模態(tài)成像實現(xiàn)了腦腫瘤的實時成像和精確診斷。Luo 等［65］構(gòu)建了一種基于NaGdF4∶Yb/Er/Ce@NaYF4∶Nd@NaGdF4納米顆粒的腫瘤高特異性靶向的生物正交納米探針用于NIR-Ⅱb 熒光成像和MRI。在鼠皮下腫瘤模型中，這種雙模態(tài)生物正交納米探針相比于非生物正交納米探針可以將NIR-Ⅱb發(fā)射增強20倍，MRI信號增強2倍?；铙w實驗結(jié)果驗證了該RENPs 在原位膠質(zhì)瘤模型中優(yōu)異的雙模態(tài)成像效果（圖5b）。

3 稀土納米材料用于腦腫瘤的治療

在原發(fā)性腦腫瘤中，惡性膠質(zhì)瘤尤其難以治療。目前，膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法包括最大限度的安全手術(shù)切除，然后結(jié)合口服烷基化療藥替莫唑胺（TMZ）和放射治療同時進行輔助治療。然而，對膠質(zhì)瘤進行廣泛而徹底的手術(shù)切除是十分困難的，因為具有高度侵襲性的膠質(zhì)瘤經(jīng)常侵入到大腦的功能區(qū)域，包括控制語言、運動功能和感官的區(qū)域。絕大多數(shù)藥物難以通過血腦屏障轉(zhuǎn)運以獲得足夠的治療效果。GBM治療對正常腦組織不可逆的損傷嚴(yán)重限制治療方案的實施。因此，迫切需要開發(fā)針對腦腫瘤的高效、低副作用的新型治療方式。稀土納米材料具有光學(xué)、磁學(xué)等獨特的理化性質(zhì)，使這類材料有望應(yīng)用于手術(shù)導(dǎo)航、放射治療、光動力治療、光熱治療或光控型治療等。近年來，已經(jīng)設(shè)計開發(fā)出多種用于腦腫瘤新型治療的稀土納米材料。

3.1 成像引導(dǎo)的腦腫瘤手術(shù)切除

幾個世紀(jì)以來，外科手術(shù)是最常用的癌癥治療方法之一［66］。在腦腫瘤手術(shù)中，術(shù)中評估腫瘤邊緣對于最終治療效果至關(guān)重要。然而，在手術(shù)過程中，外科醫(yī)生主要通過視覺和主觀觸診來決定切除。醫(yī)生通過肉眼很難區(qū)分腫瘤邊緣與周圍正常組織［67-68］。據(jù)報道，手術(shù)治療后腦腫瘤復(fù)發(fā)率高達30%～40%，隨后的腫瘤轉(zhuǎn)移會進一步增加其復(fù)雜性。最大限度地切除腫瘤和減少對正常組織的損害并縮短手術(shù)時間，這對于手術(shù)切除非常重要［69］。為此，開發(fā)了術(shù)中圖像引導(dǎo)手術(shù)（IGS）［70］，為外科醫(yī)生提供實時腫瘤可視化，以幫助他們識別癌癥邊緣［71］。

在各種光學(xué)成像技術(shù)中，熒光成像是圖像引導(dǎo)手術(shù)應(yīng)用的最新趨勢之一［72］，已應(yīng)用于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究和臨床實踐［73］。但目前仍有2 個亟待解決的問題： 一是缺少具有特異性靶向腦部腫瘤的熒光成像探針； 二是熒光成像很難獲得深層腦部腫瘤的成像信息，這2個問題嚴(yán)重限制了熒光成像在腦部腫瘤手術(shù)切除中的應(yīng)用。與廣泛用于熒光成像的可見光譜相比，廣義NIR 窗口的研究仍處于起步階段［74］。在過去的10年中，近紅外熒光成像的研究主要集中在傳統(tǒng)的近紅外窗口，最近幾年的研究努力擴展到第2個近紅外窗口［75］。NIR-Ⅱ窗口通常被稱為“第二生物透明窗口”，因為它較NIR-Ⅰ進一步減少了組織吸收、散射和組織自發(fā)熒光。在現(xiàn)有的近紅外材料中，RENPs 具有高穩(wěn)定性、易于制備、可調(diào)發(fā)射和微秒級長熒光壽命等優(yōu)點，因此在圖像引導(dǎo)手術(shù)領(lǐng)域顯示出巨大的潛力。

近期，Yin 等［76］通過將Gd2O3∶Nd3+納米點、二氧化錳（MnO2）和化療藥TMZ 封裝在聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）中，并在表面修飾狂犬病病毒糖蛋白（RVG29）來構(gòu)建一種可生物降解的納米膠囊。RVG29 通過與BBB 上以及膠質(zhì)瘤細胞表面過表達的煙堿乙酰膽堿受體（nAhR）特異性識別增強BBB 滲透性和膠質(zhì)瘤靶向能力。實驗結(jié)果表明，該納米膠囊可以通過完整的顱骨進行NIR-Ⅱ熒光成像和MRI，這使得其有望用于原位膠質(zhì)瘤熒光成像手術(shù)導(dǎo)航（圖6a）。Ren等［50］將制備的新型染料刷聚合物（Dye-BP）通過配體交換方式修飾在NaErF4∶2.5%Ce@NaYbF4（0.9 nm）@NaLuF4下轉(zhuǎn)換納米顆粒（DCNPs）表面，該DCNPs 在1525 nm 處的發(fā)光強度是單獨裸核的675 倍。Angiopep-2 靶向肽進一步共價偶聯(lián)在納米顆粒表面，與膠質(zhì)瘤細胞上過表達的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）特異性結(jié)合。采用聚焦超聲（FUS）技術(shù)暫時打開BBB 增加納米顆粒在腫瘤部位的積累［77］。該RENPs 在通過完整頭骨和頭皮對小鼠原位膠質(zhì)瘤進行NIR-Ⅱb 熒光成像時，顯示出高的腫瘤與背景比（TBR=12.5）。令人印象深刻的是，施加該RENPs 后在NIR-Ⅱb 熒光成像的指導(dǎo)下成功切除了小尺寸的原位膠質(zhì)瘤組織（2 mm），顯示出將該材料應(yīng)用于術(shù)中NIR-Ⅱb熒光成像有望幫助描繪腫瘤邊緣和成像引導(dǎo)手術(shù)（圖6b）。

3.2 腦腫瘤的放射治療

放療常用于術(shù)前縮小膠質(zhì)瘤的大小或作為輔助治療［78］。放射治療的工作原理是與環(huán)境中的水反應(yīng)生成有毒的活性氧（ROS），例如超氧陰離子、過氧化氫和羥基自由基。ROS 是不穩(wěn)定的高活性化合物［79］，會損傷細胞DNA、破壞細胞修復(fù)機制并引發(fā)細胞凋亡過程，最終導(dǎo)致細胞死亡［80］?？梢圆捎酶鞣N機制來提高放療的療效，例如在腫瘤部位富集放射增敏劑。稀土元素由于其獨特的電子結(jié)構(gòu)，在輻射下顯示出俄歇效應(yīng)，這可能為腦部腫瘤放療提供有效的放射敏化。俄歇效應(yīng)描述了電子從外殼釋放，以補充被輻射電離的內(nèi)殼，從而導(dǎo)致能量發(fā)射［81］。對于具有大量不同能量電子軌道的稀土元素來說，俄歇效應(yīng)可以多次重復(fù)發(fā)生，形成俄歇級聯(lián)，從而導(dǎo)致釋放的電子數(shù)量和隨后發(fā)射的能量在入射輻射劑量之外被放大。因此，當(dāng)RENPs 富集在腦腫瘤中時，可以大大增強傳統(tǒng)放射治療的威力。

Gd 基RENPs 的放射敏化作用在體外和體內(nèi)實驗中均得到證實。Mowat 等［82］在U87 細胞中加入制備的Gd2O3基納米顆粒，成功證明了施加材料的細胞暴露于輻射后存活率顯著降低。Le 等［23］評估了另一種Gd2O3基納米材料的放射增敏潛力，他們通過靜脈向荷有原位膠質(zhì)瘤的大鼠注射了該納米顆粒，等待5 min 或20 min 后對其進行微束放射療法（MRT）。與注射5 min 后處理的大鼠相比，注射20 min 后治療的大鼠壽命延長了約4 倍。其主要原因可能是在20 min 組中RENPs 在腫瘤中有更好的富集，因此放射增敏和存活效果更優(yōu)異。Le 等［83］和Briggs 等［84］向9L 膠質(zhì)瘤細胞系（9LGS）的荷瘤小鼠靜脈注射可生物降解的釓基超小納米顆粒（AGuIX 納米顆粒）。他們發(fā)現(xiàn)AGuIX 顆粒不會從正常血管泄漏出來，而是有效地積聚在膠質(zhì)瘤組織中增強了放射治療。Briggs 等［85］構(gòu)建一種含有高Z 元素的納米閃爍體稀土復(fù)合材料LaF3∶Ce，該材料以X 射線能量依賴性方式增強放療，在原位膠質(zhì)瘤模型中引起了顯著的放射治療效果。該研究為稀土基納米閃爍體增強輻射劑量提供了明確的證據(jù)（圖7）。但這些稀土基放療敏化劑缺乏特異性和靶向性，這可能會對健康腦組織造成附帶的損傷。Yin 等［76］制備了一種新型的基于超小Gd2O3納米點的放療敏化材料，并將其封裝在可降解聚合物中形成納米膠囊，通過在其表面修飾可特異性靶向膠質(zhì)瘤的多肽實現(xiàn)選擇性增強的放療。摻雜Nd3+的Gd2O3納米點具有熒光發(fā)光和MRI 造影可用于膠質(zhì)瘤的雙模態(tài)成像，可用于指導(dǎo)放療，實現(xiàn)“診療一體化”。在小鼠原位膠質(zhì)瘤模型中該納米顆粒展現(xiàn)出放療敏化和顯著地抑制腫瘤生長的作用。

圖7 稀土納米閃爍體 LaF3∶Ce 的制備示意圖，以及在腦腫瘤放射治療增強作用［85］Fig. 7 Schematic of the preparation of rare-earth nanoscintillator LaF3∶Ce and its role in radiation therapy enhancement of brain tumors［85］

3.3 腦腫瘤的光動力治療

光動力治療（PDT）是一種非侵入性治療方式，它通過光敏劑在照射下與氧氣反應(yīng)產(chǎn)生的ROS來消除腫瘤［86-87］。然而，大量光敏劑需要被紫外線或可見光激發(fā)，而紫外線或可見光很難穿透深層組織和大腦骨骼。目前，備受矚目的策略是利用RENPs 在近紅外光激發(fā)下發(fā)出具有反斯托克斯位移的可見光，激活光敏劑，從而提高光導(dǎo)療法的穿透深度［88］。Park等［89］通過共價偶聯(lián)和疏水作用將光敏劑Ce6 負裝到UCNPs 上，由于UCNPs 的紅色發(fā)射與Ce6 的吸收相重疊，所以在近紅外激發(fā)下誘導(dǎo)了PDT。在980 nm 激光照射下，U87MG 腫瘤的生長得到了有效抑制。Wang 等［90］報道了一種核-殼-殼結(jié)構(gòu)的RENPs（NaYF4∶Yb，Er@NaGdF4∶Yb@NaNdF4∶Yb），并通過控制殼涂層過程的動力學(xué)，獲得不同表面粗糙度的六角盤、多瓣和六瓣納米板。粗糙度最高的六瓣納米板在BBB 運輸和腫瘤靶向方面表現(xiàn)優(yōu)異。負載光敏劑玫瑰紅（RB）的六瓣納米板在808 nm 激光照射下發(fā)出 540 nm 上轉(zhuǎn)換發(fā)光，進而激發(fā)光敏劑產(chǎn)生1O2，實現(xiàn)PDT（圖8a）。Ten等［24］開發(fā)了一種由FDA批準(zhǔn)的聚（乙二醇）二丙烯酸酯（PEGDA）為核心并包覆氟化乙烯丙烯（FEP）的上轉(zhuǎn)換納米顆粒（UCNP）植入物。UCNP 的發(fā)射光譜與臨床用光敏劑5-ALA 的吸收光譜重疊。UCNP 植入物可以植入皮膚和頭皮下為PDT 提供光源（圖8b）。實驗結(jié)果已經(jīng)證實了在GBM模型中UCNP植入物可為深層組織傳輸光以實現(xiàn)PDT。

圖8 （a）六瓣納米板的結(jié)構(gòu)示意圖和能量傳遞機制。以及NIR-Ⅱ熒光成像引導(dǎo)six-petals@RB 的PDT 治療膠質(zhì)母細胞瘤小鼠［90］； （b）在小鼠 GBM 模型中植入UCNPs 用于無線近紅外光導(dǎo)PDT 治療的概念，以及UCNPs植入物的microCT成像結(jié)果和PDT的有效性［24］Fig. 8 （a） The structure scheme and energy-transfer mechanisms of the six-petals nanoplates. And NIR-Ⅱ FL bioimaging guided glioblastoma-bearing mice PDT of six-petals@RB［90］； （b） The concept of UCNPs implant for wireless NIR-PDT in a mouse GBM model， and the results of microCT scan of UCNPs implant and effectiveness of PDT treatment［24］

3.4 腦腫瘤的光熱治療

光熱治療（PTT）是一種有效的腫瘤治療方法，它利用光熱材料將激發(fā)的光能轉(zhuǎn)化為熱能，實現(xiàn)對癌細胞的熱消融［91］。近年來，光熱治療因其無創(chuàng)傷、過程簡單和對正常組織損傷小等特點而受到廣泛關(guān)注。稀土上轉(zhuǎn)換納米粒子可將對正常組織更安全的近紅外光轉(zhuǎn)換為光熱試劑吸收的紫外光或可見光，從而增加外源光對組織的穿透深度并減輕光輻照副作用。Tsai 等［92］將光熱試劑和光敏劑整合到單一UCNP 上，實現(xiàn)了針對膠質(zhì)母細胞瘤的PTT 和PDT 協(xié)同治療。細胞實驗表明，協(xié)同療法可有效消融82%的腫瘤細胞。接受協(xié)同療法的小鼠的中位生存時間明顯延長至24 d，是對照組的3倍（圖9a）。然而，現(xiàn)有的光熱材料往往缺乏腫瘤靶向性和成像引導(dǎo)性等，因此，開發(fā)具有良好腫瘤靶向性的新型光熱材料用于PTT具有重要意義。RENPs的表面易于改性和修飾，并且其具有用于多模態(tài)成像的能力，可引導(dǎo)光熱治療。Yin 等［93］設(shè)計制備了一種Gd2O3基納米片并負載上光熱前藥試劑，其通過狂犬病病毒糖蛋白（RVG29）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用穿過BBB、靶向膠質(zhì)瘤。Gd2O3基納米片的r1弛豫率為8.63 L/（mmol·s），比臨床使用的釓噴酸（Gd-DTPA）造影劑（1.8 L/（mmol·s））高約4 倍，成功實現(xiàn)高對比度的T1-MRI，為光熱治療提供了成像引導(dǎo)，該Gd2O3基納米片平臺是膠質(zhì)瘤光熱治療理想的“診療一體化”工具。此外，進一步的研究表明Gd2O3基納米片具有自噬抑制作用，能夠增強原位膠質(zhì)瘤的光熱治療效果。此工作為RENPs在腦腫瘤光熱治療中的應(yīng)用提供了新的思路。

圖9 （a） ANG-IMNPs在原位膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤模型中穿過BBB并用于PTT/PDT治療示意圖，以及評估了ANGIMNPs 的治療效果［92］； （b） 核殼NaYF4∶Yb/Tm@NaYF4∶Nd@ATD/Dye@DSPE-PEG5000 NPs在原位膠質(zhì)母細胞瘤的NIR-Ⅱ熒光成像和光控釋放二氧化硫治療中的應(yīng)用示意圖，以及NIR-Ⅱ熒光成像和氣體治療的評估［100］Fig. 9 （a） Illustration of active BBB penetration and the photothermal/photodynamic therapeutic design of ANGIMNPs in an orthotopic glioblastoma tumor model， and the assessment of ANG-IMNPs treatment effects［92］；（b） Illustration of the core-shell NaYF4∶Yb/Tm@NaYF4∶Nd@ATD/Dye@DSPE-PEG5000 NPs in the NIR-Ⅱfluorescence imaging of orthotopic glioblastoma and photo-controlled release of SO2 for therapy， and the assessment of NIR-Ⅱ fluorescence imaging and gas therapy［100］

3.5 腦腫瘤的氣體療法

氣體療法作為一種安全、高效的治療技術(shù)，正在引起納米醫(yī)學(xué)的關(guān)注。但是，治療或治療輔助氣體（NO、CO、H2S、H2、O2、SO2和CO2）及其大多數(shù)前藥缺乏可控氣體釋放的能力和成像引導(dǎo)［94-95］，導(dǎo)致癌癥治療效果有限和潛在的副作用。因此，開發(fā)成像和按需治療功能一體化的刺激響應(yīng)性納米平臺對于氣體治療非常重要。研究人員開發(fā)了利用不同類型的內(nèi)部或外部刺激作用（例如光、酸堿度、溫度和腫瘤特異性標(biāo)志物）的響應(yīng)式納米平臺以滿足按需釋放的要求［96-97］。其中光響應(yīng)納米平臺因其光的非侵入性、高靈敏度、實時性和動態(tài)性以及便攜性等優(yōu)點而引起了相當(dāng)大的興趣。

RENPs具有諸多光學(xué)優(yōu)點和低生物毒性［98-99］，特別是可以同時實現(xiàn)上轉(zhuǎn)換和下轉(zhuǎn)換發(fā)射，這使得它們在藥物的光控釋放和光學(xué)成像中非常有吸引力。Liu 等［100］制備了核殼 NaYF4∶Yb/Tm@NaYF4∶Nd 納米粒子，其在近紅外光輻照下發(fā)出上轉(zhuǎn)換發(fā)光激活A(yù)TD 前藥釋放出SO2，進行氣體治療。同時，該RENPs在近紅外光輻照下發(fā)出NIR-Ⅱ下轉(zhuǎn)換發(fā)光（1340 nm），用于熒光成像，以指導(dǎo)氣體治療。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，釋放出的二氧化硫分子不僅會對腫瘤細胞造成氧化應(yīng)激損傷，還能通過下調(diào)p62的表達和上調(diào) LC3-II/LC3-I 的比例，誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生促進死亡的自噬作用，顯著地抑制了原位膠質(zhì)瘤的生長（圖9b）。短波長高能X 射線在活組織中具有電離性質(zhì)和幾乎無限的組織穿透深度，這使它們在治療深部腫瘤方面具有前所未有的優(yōu)勢。Yun等［101］在另一項研究中開發(fā)了NaYF4∶Ce@NaLuF4∶Nd并在其表面修飾ADT前藥物。RENPs的高原子序數(shù)（Z）可將高能X射線轉(zhuǎn)化為紫外光，從而激活A(yù)TD，釋放出SO2。釋放出的SO2能破壞TMZ 耐受性U87-MG 細胞的線粒體，減少ATP 的產(chǎn)生，并下調(diào)P-gp 蛋白的表達，從而減少TMZ的外排。此外，它還能降低TMZ耐受性U87-MG細胞中MGMT的表達，從而阻止腫瘤細胞對受損DNA 的修復(fù)，增加腫瘤細胞的凋亡。體內(nèi)抗腫瘤結(jié)果顯示，NPs+X 射線+TMZ組的腫瘤生長明顯受到抑制，小鼠的存活時間比未經(jīng)處理的TMZ耐藥小鼠長。

4 結(jié)論與展望

詳細討論了RENPs的構(gòu)建策略及其在腦腫瘤成像和治療領(lǐng)域的應(yīng)用。RENPs具有優(yōu)異的磁性、獨特的光學(xué)特性和較高的X射線吸收系數(shù)，是MRI、熒光成像和CT的理想造影劑。一方面，單一RENPs可實現(xiàn)多模態(tài)成像，提供高空間分辨率和高靈敏度的腦腫瘤結(jié)構(gòu)信息。另一方面，RENPs 還可以直接或間接參與手術(shù)切除、放射治療、PDT、PTT和氣體治療用于腦腫瘤治療。

雖然RENPs在腦腫瘤診斷和治療領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的前景并取得了一些令人振奮的研究成果，但關(guān)于RENPs的研究仍處于初步發(fā)展階段，想要在腦部疾病診療中實現(xiàn)預(yù)期的臨床轉(zhuǎn)化，仍存在如下挑戰(zhàn)：1）RENPs在水溶液中的熒光量子產(chǎn)率和熒光強度仍然很低。為了提高RENPs的光學(xué)性能，需要進一步優(yōu)化合成方法和設(shè)計開發(fā)更高效的結(jié)構(gòu)調(diào)控策略。2）目前大多數(shù)的RENPs 依賴于NIR 光激活，但依舊不可避免地會消耗部分激發(fā)光。因此，需要進一步開發(fā)激發(fā)波長位于NIR-Ⅱ區(qū)的新型RENPs，以獲得更清晰、更精確的圖像。3）提高RENPs跨BBB 的高效率和無創(chuàng)遞送仍是一項艱巨的挑戰(zhàn)。通過聚焦超聲輔助技術(shù)暫時性打開BBB 的遞送方式會對大腦造成損傷。因此，進一步探索其它安全高效的穿越BBB的手段，如細胞穿透肽/細胞介導(dǎo)的腦部遞送和受體介導(dǎo)的BBB滲透是至關(guān)重要的。4）腦腫瘤的高度缺氧、高侵襲性、耐藥性和免疫抑制等腫瘤微環(huán)境特點是限制疾病治療的關(guān)鍵，因此，還有待進一步設(shè)計研發(fā)具有調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的RENPs。此外，開發(fā)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型的RENPs 是提高治療特異性，減輕副作用的有效途徑之一。5） RENPs 的長期生物毒性和體內(nèi)代謝問題還待進一步研究。目前，對于RENPs 的生物安全性評估主要通過小鼠實驗評估其短期毒性，但極少的研究涉及到材料的長期毒性。因此，在未來的工作中應(yīng)著重考慮RENPs在生物機體中吸收分布和代謝等的問題上。

總之，RENPs 在腦腫瘤成像和治療領(lǐng)域的應(yīng)用還任重而道遠。隨著研究的不斷深入和多學(xué)科的合作與探索，相信RENPs在該領(lǐng)域?qū)⑷〉酶蟮某删汀?/p>