劉 梅,張 磊,蒲玉梅,黃曉峰,徐萬田,孫國文

顆粒細(xì)胞瘤(granular cell tumor,GCT)是一種罕見的軟組織腫瘤,曾因其組織起源存在爭議而出現(xiàn)不同命名,如顆粒細(xì)胞肌母細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞神經(jīng)鞘瘤、顆粒細(xì)胞神經(jīng)纖維瘤等[1-3]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為顆粒細(xì)胞瘤是起源于施萬細(xì)胞的神經(jīng)源性腫瘤,主要發(fā)生在皮膚、黏膜及皮下組織。口腔GCT主要以舌部良性病變?yōu)橹?占67%～81%;少數(shù)病例具有侵襲性,表現(xiàn)為惡性[4]?？谇籊CT發(fā)病率低,多數(shù)文獻(xiàn)僅局限于病例報(bào)告,同時(shí)良惡性GCT組織病理學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜且長期存在爭議,因此臨床醫(yī)師對其認(rèn)識(shí)相對有限,尤其在臨床缺乏侵襲性及轉(zhuǎn)移證據(jù)的情況下,對其診斷更為困難,易發(fā)生誤診。

本文主要回顧性分析我院2010年1月至2023年6月收治的GCT患者,根據(jù)Fanburg-Smith提出的6項(xiàng)組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)對其分類,并從臨床表現(xiàn)、組織病理特征、治療和預(yù)后進(jìn)行分析,旨在為其臨床診斷及治療方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

我們從病歷系統(tǒng)中收集南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院南京市口腔醫(yī)院2010年1月至2023年6月診斷為GCT的病例,由2位副主任醫(yī)師以上的病理科醫(yī)生對所有病例組織病理切片進(jìn)行閱片分析,并根據(jù)Fanburg-Smith組織病理學(xué)6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)對其重新分類。Fanburg-Smith的6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)如下:壞死、細(xì)胞紡錘體狀、核仁增大、有絲分裂率增加(>2/10 HPF(高倍鏡視野,high power field))、高核質(zhì)比和細(xì)胞多形性[5-6]。將不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤認(rèn)為良性,符合1或2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的為非典型性,出現(xiàn)3個(gè)或以上的歸為惡性,并規(guī)定非典型性GCT伴有浸潤時(shí)警惕為惡性,腫瘤切除術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移者定為惡性。對所有病例的臨床表現(xiàn)、組織病理特征及治療方案進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié) 果

本組共14例患者(基本信息見表1),年齡范圍10～62歲,其中40～60歲8例(57.14%),男女比例1∶1。部位:舌部12例(85.71%),頰部和舌下腺各1例。臨床表現(xiàn)為光滑無蒂的黏膜膨隆,質(zhì)地稍硬,被覆黏膜顏色正?；蚵陨n白,呈無痛性緩慢生長(圖1)。本組9例(64.29%)無明顯臨床癥狀;4例(28.57%)表現(xiàn)為疼痛、腫脹或麻木;1例患者出現(xiàn)舌體固定,造成吞咽及語音困難,體格檢查中均未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)。

圖1 GCT臨床表現(xiàn):舌部光滑無蒂的黏膜膨隆,被覆黏膜略發(fā)白,界限清晰

表1 所有患者的基本信息

典型病理表現(xiàn)為腫瘤由豐富的嗜酸性粒細(xì)胞構(gòu)成,無包膜,胞質(zhì)內(nèi)含大量均質(zhì)顆粒(圖2A),免疫組化表現(xiàn)為S-100蛋白陽性(圖2B),神經(jīng)元特異性烯醇酶陽性、CD68陽性等。病理類型:良性8例,不典型性2例,惡性4例。2例不典型GCT組織病理分別表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞核質(zhì)比增加,核仁增大和細(xì)胞多形性,腫瘤細(xì)胞紡錘狀。4例惡性GCT組織病理均表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的高核質(zhì)比和細(xì)胞多形性(圖2C),其中3例腫瘤細(xì)胞核仁增大,伴有有絲分裂增加,1例還表現(xiàn)為假上皮瘤樣增生(圖2D),均不存在壞死表現(xiàn)(表2)。

A: GCT典型病理表現(xiàn):腫瘤由豐滿的嗜酸性粒細(xì)胞構(gòu)成,胞質(zhì)內(nèi)含大量均質(zhì)顆粒( ×200);B:免疫組化表現(xiàn)為S-100呈陽性( ×100);C:惡性GCT病理可表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞呈紡錘狀,核質(zhì)比增高和細(xì)胞多形性( ×200);D:少數(shù)GCT的病理表現(xiàn)為假上皮瘤樣增生( ×40)。

表2 不典型及惡性GCT病理表現(xiàn)

關(guān)于治療方案的選擇,所有患者均行手術(shù)治療:8例良性GCT采取腫物切除術(shù)。2例不典型性GCT采取于腫物邊緣0.5～1.0 cm擴(kuò)大切除。4例惡性GCT,1例腫塊位于舌根部,體積較大且出現(xiàn)舌體固定及吞咽困難,單純手術(shù)切除后會(huì)影響吞咽及語言等口腔功能,手術(shù)方案為腫物擴(kuò)大切除術(shù)同期行左

股前外側(cè)肌皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)術(shù),隨訪2年無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,此后失訪;1例腫物位于舌下腺伴有舌體麻木癥狀,手術(shù)方案為舌下腺及腫物擴(kuò)大切除術(shù),隨訪5年,無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移;其余2例惡性GCT于腫物邊緣1.0～1.5 cm擴(kuò)大切除至切緣陰性,均未行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)及術(shù)后放化療,術(shù)后8年電話隨訪,患者功能恢復(fù)良好,無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討 論

3.1 組織起源及命名

顆粒細(xì)胞瘤(granular cell tumor,GCT),也稱Abrikossoff’s tumors,是一種罕見的軟組織腫瘤,約占軟組織腫瘤的0.5%。最初認(rèn)為其起源于肌纖維母細(xì)胞并命名為“顆粒細(xì)胞肌母細(xì)胞瘤”[7-8]。然而,隨著對GCT形態(tài)學(xué)、超微結(jié)構(gòu)及免疫組化的深入研究,其來源于肌肉組織理論很快被否定,神經(jīng)起源被認(rèn)為是GCT的真正起源。研究者發(fā)現(xiàn)S-100在神經(jīng)元和施萬細(xì)胞中呈陽性,而在肌原纖維中呈陰性,證實(shí)了GCT起源于施萬細(xì)胞而非肌纖維組織,并命名為顆粒細(xì)胞瘤[9-10]。然而,部分學(xué)者對上述結(jié)論仍存在疑問,Le等[11]在一系列GCT中發(fā)現(xiàn)了蛋白基因產(chǎn)物9.5(protein gene product 9.5,PGP 9.5)100%陽性,該結(jié)果提示GCT也有可能來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。而Ashoka等[12]則認(rèn)為顆粒細(xì)胞不是GCT特有的,在其他口腔疾病中如成釉細(xì)胞瘤、成釉細(xì)胞纖維瘤、牙源性纖維瘤和牙齦病變也可能出現(xiàn)顆粒細(xì)胞,他們認(rèn)為GCT是反映局部代謝或反應(yīng)性改變的病變,而不是真正腫瘤。雖然關(guān)于GCT的組織起源仍存在爭議,但目前多數(shù)證據(jù)支持其為起源于施萬細(xì)胞的神經(jīng)性腫瘤[13]。2020版WHO軟組織腫瘤最新分類中支持多數(shù)統(tǒng)一的觀點(diǎn):顆粒細(xì)胞瘤起源于施萬細(xì)胞,并繼續(xù)采用該命名[14]。

3.2 組織病理表現(xiàn)及分類

顆粒細(xì)胞瘤絕大多數(shù)為良性,惡性相對少見[15-16]。GCT典型組織病理表現(xiàn)為腫瘤由豐滿的嗜酸性粒細(xì)胞構(gòu)成,細(xì)胞呈圓形、橢圓形或多邊形,胞質(zhì)含大量均質(zhì)顆粒(圖2A),細(xì)胞邊界模糊,有時(shí)延伸至鄰近組織,特別是肌組織;另一個(gè)特征性表現(xiàn)是超過30%的顆粒細(xì)胞通常延伸至表面上皮,誘發(fā)明顯的假上皮瘤樣增生,偶爾被誤診為高分化鱗狀細(xì)胞癌[17]。免疫組化表現(xiàn)為S-100蛋白陽性,神經(jīng)元特異性烯醇酶陽性和CD68陽性[18]。本組所有病例均符合上述典型病理表現(xiàn)。目前關(guān)于良惡性GCT的組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一,臨床最常用的是Fanburg-Smith等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn),他們通過對73例惡性及不典型性 GCT分析后制定以下6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn):壞死、細(xì)胞紡錘體狀、核仁增大、有絲分裂率增加(>2/10 HPF)、高核質(zhì)比和細(xì)胞多形性[5,19]。將不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的歸類良性,符合1或2個(gè)為不典型性,出現(xiàn)3個(gè)或以上歸類為惡性[5]。Nasser等[20]認(rèn)為細(xì)胞多形性和核質(zhì)比易受觀察者主觀性影響,提出壞死和有絲分裂才是惡性GCT最可靠和可重復(fù)的診斷標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)采用壞死和有絲分裂的標(biāo)準(zhǔn)與Fanburg-Smith的6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)對48例GCT的病理切片進(jìn)行診斷,結(jié)果顯示兩者沒有差異性。而Machado等[21]對上述診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了質(zhì)疑,因?yàn)樗麄冊谵D(zhuǎn)移的惡性GCT病理中并未發(fā)現(xiàn)壞死和有絲分裂,他們認(rèn)為GCT的分類不應(yīng)僅基于組織病理學(xué),也要結(jié)合臨床生物學(xué)行為:如臨床癥狀、腫瘤大小和轉(zhuǎn)移情況。本組4例惡性GCT病理中均無壞死表現(xiàn),但均符合Fanburg-Smith的診斷標(biāo)準(zhǔn)可診斷為惡性。最近的研究者試圖探索其他免疫組化標(biāo)志物來證實(shí)GCT分型診斷,如抑制素、鈣黃素、PGP9.5和波形蛋白等,結(jié)果顯示上述標(biāo)志物在良惡性GCT均可表達(dá),對其分型的意義不大[22]。本文通過對本組病理分析及文獻(xiàn)回顧,認(rèn)為Fanburg-Smith的6項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床特征相結(jié)合對于GCT的分類更具有說服力,當(dāng)GCT符合包括壞死或有絲分裂率增加在內(nèi)的Fanburg-Smith的6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的3項(xiàng)及以上,并伴有侵襲性,腫瘤增長迅速、轉(zhuǎn)移等臨床表現(xiàn)時(shí)可診斷惡性GCT,當(dāng)僅出現(xiàn)壞死和有絲分裂率增加時(shí)考慮該腫瘤具有惡性潛力應(yīng)診斷為不典型性GCT,加強(qiáng)術(shù)后隨訪。鑒于GCT發(fā)病率低,且相關(guān)文獻(xiàn)不足,良惡性GCT的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需證據(jù)支持及進(jìn)一步深入研究。

3.3 臨床表現(xiàn)

顆粒細(xì)胞瘤可發(fā)生于皮膚、胸部和胃腸道等身體各個(gè)部位,但以頭頸部多見,其中70%發(fā)生在口腔,以舌部為主,占67%～81%[9,23]。本組12例發(fā)生在舌部,好發(fā)部位與文獻(xiàn)中一致?？谇籊CT通常無典型臨床表現(xiàn),主要表現(xiàn)為口腔黏膜呈無痛性緩慢生長的結(jié)節(jié)或腫塊或光滑無蒂的黏膜膨隆,被覆上皮正?；蚵陨n白,質(zhì)稍硬。極少數(shù)表現(xiàn)為潰瘍、息肉或疣狀。El-Khalawany等[24]報(bào)道了14例潰瘍性GCT,但報(bào)道中該類GCT均發(fā)生在皮膚。Berlucchi[25]報(bào)道了1例下頜下腺導(dǎo)管口的淡黃色質(zhì)硬腫物,第一診斷為頜下腺結(jié)石,術(shù)后病理診斷為顆粒細(xì)胞瘤。少數(shù)GCT表現(xiàn)為惡性,如局部浸潤,增長迅速,腫物直徑>4 cm,同時(shí)伴有疼痛、腫脹、破潰及麻木等癥狀,當(dāng)出現(xiàn)上述癥狀時(shí)可提示惡性可能。本組病例中,9例無明顯臨床癥狀,4例表現(xiàn)為疼痛、麻木等臨床癥狀,其中1例因腫物位于舌根部并且體積較大,出現(xiàn)舌體固定及吞咽困難的癥狀,1例腫物位于舌下腺伴有舌體麻木的癥狀。有研究顯示約25%的GCT表現(xiàn)為多發(fā)性,多發(fā)性GCT主要發(fā)生在胃腸道、乳房及生殖道黏膜[12,21]。關(guān)于GCT發(fā)病年齡報(bào)道不一,Nasser等[20]認(rèn)為GCT發(fā)病年齡多為30～50歲,男女比例約為1∶2。Amphlett[26]報(bào)道中GCT以40～60歲發(fā)病率較高。本組病例年齡40～60歲8例占57.14%,發(fā)病年齡與上述文獻(xiàn)一致。由于本研究中樣本數(shù)量有限,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)缺乏典型性,仍需繼續(xù)追蹤該類疾病。

3.4 治療方案

顆粒細(xì)胞瘤治療方案一般以手術(shù)切除為主[27],對于舌部GCT,若腫瘤范圍較大,腫瘤切除后影響舌部功能者,可同期進(jìn)行血管化游離皮瓣修復(fù)。良性GCT一般預(yù)后良好,復(fù)發(fā)者少見,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為偶有復(fù)發(fā)者可能與局部切除不徹底或腫瘤的多生長中心相關(guān)[7,28]。不典型性GCT,因其存在惡性潛質(zhì)及術(shù)后復(fù)發(fā)可能性,建議術(shù)中保證足夠的安全范圍,確保腫瘤切緣陰性,術(shù)后加強(qiáng)隨訪;惡性GCT應(yīng)遵循惡性腫瘤的治療規(guī)范,局部擴(kuò)大切除、切緣陰性,一般不建議行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。Rekhi等[29]報(bào)告了1例腿部的惡性GCT發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例,目前尚未有口腔惡性GCT頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)報(bào)告,但如有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者需進(jìn)行治療性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù),術(shù)后應(yīng)嚴(yán)密隨訪,防止復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。本組所有病例均進(jìn)行手術(shù)切除,2例良性GCT,因腫瘤體積較小于門診完成手術(shù)切除,1例舌根部惡性GCT,體積較大且出現(xiàn)舌體固定及吞咽困難,腫物擴(kuò)大切除同期行左股前外側(cè)肌皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)術(shù),該病例術(shù)后隨訪2年預(yù)后良好,此后失訪。1例舌下腺惡性GCT,手術(shù)方案為舌下腺及腫物擴(kuò)大切除術(shù),術(shù)后隨訪5年,無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。目前對惡性GCT術(shù)后是否配合放化療的治療方案仍存在爭議,Krishnamurthy等認(rèn)為若病理顯示增殖指數(shù)比較高時(shí)可配合術(shù)后放療,而Nagaraj等認(rèn)為放療和化療并不能明顯改善惡性GCT的臨床病程,因?yàn)檫@些腫瘤被認(rèn)為是放療不敏感的,輔助放療和化療并不是惡性GCT的常規(guī)治療方案,這種治療方案只能在特殊病例中嘗試使用,如Krishnamurthy報(bào)道1例舌部惡性GCT,因腫瘤體積大且侵犯神經(jīng)血管,術(shù)后配合放療。Katiyar等報(bào)告了1例復(fù)發(fā)性不可切除的下唇惡性GCT,該患者對帕唑帕尼藥物有一定反應(yīng),但上述病例的治療效果均不明顯[9,30-32]。值得關(guān)注的是研究發(fā)現(xiàn)在惡性GCT中存在PIK3CA基因改變,這可能為治療PIK3CA突變的惡性GCT提供了一種新的治療策略[21]。本文認(rèn)為惡性GCT樣本量較少,且缺乏長期隨訪研究,因此對于惡性GCT的最佳治療方案尚無法得出明確的結(jié)論,但是術(shù)后長期追蹤隨訪對惡性GCT的預(yù)后至關(guān)重要。

綜上所述,口腔顆粒細(xì)胞瘤以舌部良性腫瘤為主,主要表現(xiàn)為無痛性緩慢生長的結(jié)節(jié)或腫塊或光滑無蒂的黏膜膨隆,少數(shù)為惡性腫瘤。GCT根據(jù)臨床表現(xiàn)和Fanburg-Smith的6項(xiàng)組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)可分為良性、不典型性和惡性。手術(shù)切除仍是GCT主要治療方法,根據(jù)病理分型不同其治療要點(diǎn)有所不同。因GCT組織病理的復(fù)雜性及診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭議,且相關(guān)病例及治療經(jīng)驗(yàn)相對較少,仍需進(jìn)一步追蹤與研究。