熊錦月，許津莉，李 雪

(河北北方學院附屬第一醫(yī)院新生兒科，河北 張家口 075000)

新生兒出生后，從宮內(nèi)到宮外環(huán)境發(fā)生改變，血糖水平易波動，多數(shù)新生兒在出生后數(shù)小時內(nèi)血糖降低。低血糖是嬰兒和新生兒最常見的代謝性疾病之一，目前臨床多主張不論胎齡和日齡，全血血糖<2.2 mmol·L-1/血漿血糖<2.2～2.5 mmol·L-1為診斷新生兒低血糖的標準，血糖值<2.6 mmol·L-1即需臨床處理[1-3]。反復發(fā)作或持續(xù)性低血糖可使新生兒腦細胞失去基本的能量來源，腦代謝和生理活動無法正常進行，造成永久性腦損傷，導致認知障礙、視覺障礙、枕葉癲癇、運動發(fā)育障礙、行為困難和小頭畸形等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[4-5]。2019—2022年河北北方學院附屬第一醫(yī)院收治2例典型低血糖引起腦損傷的患兒，現(xiàn)報道如下。

1 病例介紹

病例1：患兒女，3 d，因“拒乳、呻吟、嗜睡1 d，抽搐半天”于2019-07-03入河北北方學院附屬第一醫(yī)院新生兒科。G5P5，胎齡40周，單胎，順產(chǎn)，無宮內(nèi)窘迫及出生時窒息史，出生體質(zhì)量3100 g，胎盤、臍帶、羊水無特殊，Apgar評分不詳。母親患有妊娠期高血壓、貧血。入院前1 d出現(xiàn)拒乳，哭鬧，伴有呻吟，偶有憋氣，逐漸加重，夜間出現(xiàn)嗜睡，偶有嘴角抽動，于某縣縣醫(yī)院住院治療，期間出現(xiàn)抽搐、持續(xù)低血氧、反復低血糖，予以鎮(zhèn)靜、擴容、抗休克、補糖、氣管插管等治療穩(wěn)定病情，轉(zhuǎn)至河北北方學院附屬第一醫(yī)院后間斷抽搐發(fā)作。查體：神志清，反應(yīng)差，刺激后哭聲少，呼吸稍促，皮膚輕度發(fā)紺、老化、輕度黃染，末梢涼，口周發(fā)紺，三凹征弱陽性，聽診兩肺呼吸音粗，心腹查體未見異常。四肢肌張力一般。吸吮反射弱，覓食反射弱、握持反射有、擁抱反射未測。檢查結(jié)果示：血紅蛋白含量237g·L-1，紅細胞比容67.8%，血漿凝血酶原時間76 s；雙肺紋理增強，雙側(cè)頂枕葉混雜密度影；其余檢查無特殊?？紤]缺血缺氧性腦病，伴出血不完全除外。給予有創(chuàng)呼吸機支持(SIMV)，咪達唑侖(1 mg·kg-1·min-1)止驚治療，予以哌拉西林、頭孢曲松鈉抗感染及對癥支持治療。入院10 d，對癥支持治療、觀察5 d后患兒生命體征平穩(wěn)，精神狀態(tài)良好，反應(yīng)靈敏，吃奶正常，二便正常，復查凝血功能、生化及感染指標好轉(zhuǎn)，準予出院。轉(zhuǎn)歸：患兒出院后門診復診，血常規(guī)生化等指標無異常，無明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)，家長訴自查頭顱核磁無異常，未見報告，后期失訪。

病例2：患兒男，3 d，因“皮膚黃染1 d，進乳差6 h，青紫2 h”于2021-12-30入河北北方學院附屬第一醫(yī)院新生兒科。G2P2，胎齡37周+，順產(chǎn)，無宮內(nèi)窘迫及出生時窒息史，出生體質(zhì)量2500 g，胎盤、羊水、臍帶無異常，Apgar評分不詳。患兒因無明顯誘因出現(xiàn)皮膚黃染、進乳差、排尿少來院就診。查體：神志清，反應(yīng)一般，呼吸較平穩(wěn)，全身皮膚黏膜中度黃染，面部皮膚青紫，有散在出血點，前囟平坦，口周無發(fā)紺，心肺腹無異常，四肢肌張力稍高，吸吮反射弱，覓食反射弱，握持反射有，擁抱反射不完全。入院后反復低血糖，補充含糖液治療，1 d后血糖逐漸穩(wěn)定。實驗室檢查：血紅蛋白含量243 g·L-1，紅細胞比容71.1%，血小板計數(shù)94×109·L-1，活化部分凝血酶原時間108.5 s，頭顱核磁示：兩側(cè)額深、半卵圓中心、放射冠、雙側(cè)枕葉、胼胝體壓部可見多發(fā)點片狀長T1、長T2信號，壓水像呈高信號；彌散加權(quán)像呈較高信號，腦干及小腦未見異常信號。診斷：新生兒高膽紅素血癥、新生兒低血糖、新生兒紅細胞增多癥、新生兒凝血功能異常、新生兒血小板減少、卵圓孔未閉、動脈導管未閉。給予10%葡萄糖5 mL靜脈推注及對癥支持治療。入院8 d，患兒生命體征平穩(wěn)，黃疸消退，血糖穩(wěn)定，吃奶正常，二便正常。復查凝血功能、生化及感染指標好轉(zhuǎn)，準予出院。轉(zhuǎn)歸：患兒出院后門診復診，血常規(guī)生化等指標無異常，無明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)。后期隨訪家長訴患兒7個月能獨坐、翻身，14個月可扶墻站立，暫不會行走。

2 討 論

新生兒低血糖引起的腦損傷可由多種因素造成，包括新生兒個體因素及母體因素兩方面，新生兒個體因素：①肝臟糖原儲備是新生兒血糖來源的重要途徑之一，早產(chǎn)兒由于各系統(tǒng)發(fā)育不成熟，體內(nèi)糖原儲備不足，出生后易引起低血糖；②低體質(zhì)量出生兒因體質(zhì)量過低，皮下脂肪層薄，體溫調(diào)節(jié)功能不完善，機體消耗葡萄糖相應(yīng)量大，易造成低血糖[6]；③巨大兒與母親血糖代謝異常有關(guān)，母親血糖升高時，胎兒胰島β細胞受到刺激，在母體內(nèi)分泌過多胰島素，如不及時補充糖分，可導致新生兒低血糖[7]；④新生兒溶血病患兒由于紅細胞被破壞，紅細胞內(nèi)谷胱甘肽游離于血漿中對抗胰島素作用，也可使胎兒胰島細胞代償性增生，導致新生兒低血糖[3]；⑤高膽紅素血癥患兒肝臟、腎臟糖異生過程受到影響，糖原快速分解，導致患兒耗糖過多引起低血糖，此外，治療高膽紅素血癥時采用光療法也會加劇葡萄糖消耗，使得此類患兒發(fā)生低血糖風險增大[8-9]；⑥有研究表明，男性新生兒更容易患上新生兒低血糖，機制尚不清楚，有觀點認為由于升高的睪酮濃度可能會產(chǎn)生胰島素抵抗，導致胰島β細胞代償增生，從而釋放更多的胰島素[2]；⑦新生兒患有紅細胞增多癥時，Hct顯著增加，血黏度增高明顯，各臟器血管阻力增加，血流速度減慢，氧運輸下降，無氧酵解增加，糖原消耗增加，導致低血糖[3]。母體因素包括圍產(chǎn)期應(yīng)激如出生時窒息或局部缺血、剖宮產(chǎn)及孕婦妊娠期糖尿病、高血壓，產(chǎn)前用藥等情況：①患有妊娠期高血壓的母親，因全身小動脈痙攣引起子宮-胎盤血流灌注不足，導致胎兒胎盤血供受限，造成宮內(nèi)缺氧，出生后新生兒易窒息，新生兒在窒息缺氧等情況下影響糖異生，只能通過無氧酵解來提供能量，導致糖原大量消耗，造成低血糖，進一步則引起腦損傷[6，8，10]；②剖宮產(chǎn)的新生兒較自然分娩更易發(fā)生低血糖，如產(chǎn)程延長使胎兒在宮內(nèi)消耗能量過多、剖宮產(chǎn)前常規(guī)禁食、產(chǎn)婦精神緊張消耗大量自身糖原而影響胎兒的血糖供應(yīng)等[5，11，12]；③新生兒常在出生后1 h達到最低血糖水平(約1.8 mmol·L-1)[13]，隨后血糖濃度上升穩(wěn)定>2.0 mmol·L-1，通常保持72 h[14]，在此期間血漿胰島素水平下降，胰高血糖素水平上升[15]，然而對于母親合并妊娠期糖尿病的嬰兒，因早期在宮內(nèi)母親血糖水平較高，自身代償性分泌胰島素降低血糖，出生后血糖供給被切斷，胰島素仍在分泌，導致新生兒合并高胰島素血癥，從而造成新生兒低血糖[7，16-19]；另外，有研究表明若母親使用格列本脲治療妊娠期糖尿病，新生兒發(fā)生低血糖的風險明顯增高[17]。

新生兒低血糖臨床表現(xiàn)多缺乏特異性，常會被其它伴隨疾病掩蓋，易漏診。該病臨床表現(xiàn)多出現(xiàn)在出生后數(shù)小時至1周內(nèi)，主要包括交感神經(jīng)興奮性增高，如出汗、臉色蒼白、激惹、饑餓、肢體抖動(震顫)、呼吸不規(guī)則、心動過速和嘔吐等及中樞神經(jīng)系統(tǒng)葡萄糖缺乏如呼吸暫停、喂養(yǎng)困難、肌張力低下、哭聲弱或高尖、驚厥、意識水平變化(如淡漠、嗜睡、昏迷)等表現(xiàn)[1]。由于其它疾病(例如與低血糖無關(guān)的腦膜炎或癲癇發(fā)作)也可能出現(xiàn)類似臨床表現(xiàn)，因此，注射足量葡萄糖使血糖升高到正常水平后體征是否消失是判斷該疾病的關(guān)鍵[14]。如果為嚴重、持續(xù)低血糖，盡管提供外源性葡萄糖維持血糖水平，臨床癥狀及體征仍然很難快速恢復，大多伴有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。臨床診斷低血糖腦病要點：①確診低血糖；②低血糖時或低血糖糾正一段時間后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙；③頭顱影像學檢查提示有腦結(jié)構(gòu)改變；④除缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)感染、顱內(nèi)出血、腦發(fā)育異常、先天遺傳代謝性疾病等所致的腦損傷，腦損傷病理改變還包括皮質(zhì)與皮質(zhì)下白質(zhì)軟化、顱內(nèi)出血、側(cè)腦室增大、局部腦組織萎縮等[20]。病例1患兒在入院后出現(xiàn)反復低血糖、低血氧，并且伴有抽搐，前囟張力增高，顱腦超聲示雙側(cè)頂枕葉混雜密度影，可考慮為新生兒低血糖腦病，而其臨床表現(xiàn)也易被誤診為缺氧缺血性腦病，患有此類疾病的新生兒常常有宮內(nèi)窘迫史，生后Apgar評分5、10min<5分，臍動脈血氣分析pH<7，且出生后24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，需要結(jié)合病史及輔助檢查鑒別。病例2患兒入院時有反復低血糖，膽紅素值偏高，頭顱核磁示：兩側(cè)額深、半卵圓中心、放射冠、雙側(cè)枕葉、胼胝體壓部可見多發(fā)點片狀長短T1、長T2信號，壓水像呈高信號；彌散加權(quán)像呈較高信號，易誤診為新生兒膽紅素腦病，而此類疾病具有雙側(cè)蒼白球等典型的MRI征象[21]；新生兒頂、枕部為大腦后動脈供血，同時枕葉為視覺皮層，含較豐富的神經(jīng)元及突觸，代謝時消耗能量較多[22-23]，所以患兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)病變的同時也可能存在視覺障礙；新生兒低血糖腦病MRI表現(xiàn)常以頂枕葉皮層及皮層下腦組織受累最多見，且多為雙側(cè)對稱性受累為主，其最明顯的影像學特征是皮層與皮層下白質(zhì)DWI信號異常增高[24-26]，但該病腦功能異常的出現(xiàn)要早于影像學異常，腦組織受損的患兒血清腦紅蛋白(NGB)含量普遍較高，因此也推薦血清NGB檢測、視頻腦電圖與MRI聯(lián)合使用[27，28]，有助于治療和預后評估。

新生兒出生后醫(yī)務(wù)人員應(yīng)立即判斷是否存在高危因素，并進行低血糖常規(guī)篩查，出生后1 h內(nèi)對新生兒常規(guī)使用床旁血糖儀進行末梢血糖監(jiān)測，同時建議采用己糖激酶法完善血漿葡萄糖檢測[1，29]。血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)作為預測腦損傷的重要標志物，可與血糖篩查聯(lián)合，降低漏診率和誤診率[30]。新生兒血糖目標是出生后48 h內(nèi)維持血漿葡萄糖>2.8 mmol·L-1及出生48 h后>3.3 mmol·L-1。出生后盡早且不少于1 h母嬰皮膚接觸、早吸吮、早開奶；出生后10 min內(nèi)新生兒與母親進行長時間皮膚接觸，可通過皮膚-神經(jīng)系統(tǒng)刺激以提高并穩(wěn)定新生兒的BGL；有效的吸吮可通過神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)刺激兒茶酚胺類激素分泌，從而升高血糖[1]。當BGL<2.2 mmol·L-1或BGL<2.6 mmol·L-1且伴有低血糖癥狀時，靜脈推注10%葡萄糖(2 mL·kg-1)后維持葡萄糖液或腸外營養(yǎng)液輸注[GIR 5～8 mg·(kg·min)-1][1，31]；另有研究表明，葡萄糖凝膠結(jié)合母乳喂養(yǎng)的治療方式對維持血糖水平有較好的效果，尤其對無癥狀低血糖患兒有效，同時也降低了新生兒低血糖的重癥監(jiān)護室住院率[15，26]。當葡萄糖輸注速度>10～12 mg·(kg·min)-1時仍不能維持正常BGL，則考慮患兒為頑固性、持續(xù)性低血糖，采用氫化可的松(1～2 mg·kg-1)，每6～8 h靜脈滴注，減少外周葡萄糖利用，增加糖異生，并降低胰島素敏感性[1]。如患兒出現(xiàn)驚厥等現(xiàn)象，應(yīng)立即給予25%葡萄糖2～4 mL·kg-1(1 m L·min-1)(早產(chǎn)兒用10%葡萄糖2 mL·kg-1)靜脈推注[5，32]。如患有高胰島素血癥的患兒，可采用胰高血糖素靜脈滴注，劑量為單次0.2 mg·kg-1，維持1～20 μg·(kg·h)-1，最大劑量1 mg·d-1；在持續(xù)輸液過程中，患兒血糖應(yīng)在輸液后1 h內(nèi)逐漸上升，同時需靜脈補充葡萄糖，避免低血糖反彈；也可采用二氮嗪口服5～20 mg·(kg·d)-1，每日3次[1，2，33]；應(yīng)用上述藥物治療可能會出現(xiàn)惡心、嘔吐、低鈉血癥、血小板減少、白細胞減少、低血壓等不良反應(yīng)，需要隨時監(jiān)測患兒病情和血糖變化，及時處理。另外，高滲葡萄糖的輸注可導致腎小球濾過率升高，尿量增加，致使胃腸道黏膜處于相對低灌注狀態(tài)，需要警惕壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的發(fā)生[34]。

新生兒低血糖腦損傷對嬰兒發(fā)育具有遠期影響，病例2患兒出現(xiàn)明顯的大運動行為落后表現(xiàn)，但由于病例數(shù)量過少，隨訪力度不夠，尚不能有效分析該病對患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷的遠期表現(xiàn)。有研究表明低血糖腦損傷的患兒由于頂枕葉皮質(zhì)受損，在幼兒時期的應(yīng)物、應(yīng)人能力及學齡前期的視覺、記憶、理解等方面相較同齡人有不足，并且可能存在社會生活能力的損害[20，35]。因此，對于新生兒低血糖腦損傷的患兒應(yīng)關(guān)注其神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育情況，可采用GESELL量表進行評估。低血糖新生兒需要大量的營養(yǎng)供應(yīng)提高機體免疫能力及組織修復能力，應(yīng)在常規(guī)護理上給予低血糖新生兒營養(yǎng)支持干預，及時補充葡萄糖，降低永久性腦損傷的發(fā)生幾率，加強患兒病情觀察，動態(tài)監(jiān)測血糖變化[36]。